Brustkrebs, Chemo, Anämie: Wie die Blutarmut behandeln?

Der Einsatz Erythropoese-stimulierender Agenzien (ESA) zur Korrektur einer Anämie und zur Reduktion des Transfusionsbedarfs unter Chemotherapie wird seit einiger Zeit kritisch diskutiert. Eine neue Phase-III-Studie bestätigt die Sicherheitsbedenken: Die zusätzliche Gabe von Epoetin führte bei Brustkrebspatientinnen zu einem Anstieg des Progressionsrisikos um 9 % und des Sterberisikos um 6 %. Sicherheitsbedenken zum Einsatz von ESA wurden erstmals 2002 auf Basis von Untersuchungen laut, in denen ein hoher Hämoglobin(Hb)-Zielwert angestrebt wurde. Bald darauf wurde in einer „unglücklicherweise“ als BEST (Breast Erythropoetin Survival Trial) bezeichneten Studie eine erhöhte Rate an Todesfällen und thrombotischen Ereignissen im Erythropoetin-Arm festgestellt; die Zeit bis zur Progression war mit und ohne ESA vergleichbar, erinnerte Prof. Dr. Brian Leyland-Jones, Avera Cancer Institute, Sioux Falls/USA [1]. Im Mai 2004 forderte die Federal Drug Administration eine konfirmatorische Studie, sodass daraufhin die auf Non-Inferiorität angelegte Studie EPO-ANE-3010 initiiert wurde. Größte Studie beim metastasierten Brustkrebs Studienhypothese war die Nicht-Unterlegenheit von Epoetin alfa zusätzlich zu einer Supportiv- und Chemotherapie im Vergleich zur Standardtherapie beim progressionsfreien Überleben. Die Studie schloss 2098 metastasierte Brustkrebspatientinnen mit einem Hb-Wert von maximal 11 g/dl ein, die im Verhältnis 1:1 randomisiert Epoetin alfa (40.000 IU/Woche) zusätzlich zur Standardtherapie oder nur eine Supportiv- und Chemotherapie erhielten. „Damit handelt es sich um die größte Brustkrebsstudie in der metastasierten Situation“, betonte Leyland-Jones auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2014 [2]. Die Teilnehmerinnen waren im Mittel 52 Jahre alt; 80 % waren in der metastasierten Situation nicht vorbehandelt. Der Hb-Wert lag im Schnitt bei rund 10,5 mg/dl. Patientinnen im experimentellen Arm erhielten median acht Epoetin-Dosen; die wöchentliche Dosis lag bei median 32.316 U. Mehr progrediente Patientinnen mit Epoetin Das lokal ermittelte progressionsfreie Überleben als primärer Endpunkt war in beiden Studienarmen mit 7,4 Monaten identisch; die Hazard Ratio betrug 1,089. „Die Kriterien für eine Nicht-Unterlegenheit von Epoetin im Vergleich zur Standardtherapie mit einer protokollarisch geforderten Hazard Ratio von 1,15 für das progressionsfreie Überleben wurden nicht erreicht“, kommentierte Leyland-Jones. Ab dem zwölften Studienmonat liefen die Ereigniskurven beider Arme auseinander; die Kurve im Standardarm blieb anhaltend oberhalb der im experimentellen Arm. Auch bei der Zeit bis zur Progression fiel ab dem zwölften Monat ein deutlicher Vorteil zugunsten des Standardarms auf. „Dieses Ergebnis war völlig unerwartet und steht im Gegensatz zu dem vor zehn Jahren in der BEST-Studie erreichten Resultat“, erinnerte Leyland-Jones. In der zentralen Beurteilung schnitten zusätzlich mit Epoetin behandelte Patientinnen in puncto progressionsfreies Überleben ebenfalls schlechter ab als Teilnehmerinnen im Standardarm. Der Unterschied zwischen beiden Armen beruht auf den 30 % Patientinnen im Standardarm, die nach einem Jahr noch nicht progredient waren. „Auch die Subgruppenanalysen ergaben einen konsistenten Vorteil für den Standardarm“, betonte Leyland-Jones. Die Daten zum Gesamtüberleben sind derzeit noch nicht reif. Doch bei diesem Parameter zeigt sich ebenfalls bereits ein Nachteil zu Ungunsten von Epoetin: Ab Studienmonat 18 sinkt die Ereigniskurve des experimentellen Arms unter die des Standardarms (17,2 vs. 17,4 Monate; HR 1,057). Die endgültige Überlebensanalyse erwartet Leyland-Jones für 2016. Der Hb-Wert stieg erwartungsgemäß im Epoetin-Arm steiler an als im Standardarm, lag aber im gesamten Studienverlauf unter 12 g/dl. Der Unterschied zwischen beiden Armen war zu keinem Zeitpunkt größer als 1 g/dl, betonte Leyland-Jones. Die Transfusionsrate war im Epoetin-Arm – nicht unerwartet – nur etwa halb so hoch wie bei den Kontrollen (5,8 vs. 11,4 %; p<0,001). Die Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad 3/4) unterschied sich in beiden Armen nicht signifikant. Die Rate bestätigter thrombotischer Ereignisse war mit 2,8% unter Epoetin doppelt so hoch wie im Standardarm, in beiden Armen aber laut Leyland-Jones als insgesamt niedrig zu werten. Resümee: Transfusionen zur Anämiekorrektur bevorzugen Die Überlebensunterschiede zwischen beiden Studiengruppen sind nach seinen Worten schwer zu erklären: Die Dauer der ESA-Therapie war mit <3 Monaten kurz, der Anstieg im Hb-Wert mit <1 g/dl ebenso wie die Gesamtrate an Thrombosen gering. Auf Basis der neuen Studiendaten empfahl Leyland-Jones für das Anämiemanagement in der Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms Transfusionen als bevorzugte Option. Auch in weiter fortgeschrittenen Tumorstadien sollten ESA nur sehr vorsichtig, unter Abwägung von Nutzen und Risiko und unter Einbeziehung der Patientin in die Therapieentscheidung, eingesetzt werden. Für eine endgültige Bewertung von ESA ist jetzt eine noch laufende Studie bei NSCLC-Patienten nach platinbasierter Chemotherapie abzuwarten, in der Darbepoetin mit einer alleinigen Supportivtherapie verglichen wird. Literatur [1] Leyland Jones B et al.; J Clin Oncol 2005;23:5960-5972 [2] Leyland-Jones B et al; SABCS 2014; Abstr. S5-07

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