SAPHO-Syndrom

Die Ursache für das SAPHO-Syndrom ist nach wie vor unbekannt. Zudem dürfte bei der nosologischen Spannweite der konstituierenden Krankheiten mit keiner einheitlichen Krankheitsursache zu rechnen sein. Bis auf Ausnahmen sind auch genetische Zusammenhänge noch unklar. Für die chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) als sterile Osteomyelitis sind mehrfach das Propionibacterium acnes und koagulasenegative Staphylokokken als mögliche potenzielle antigene Trigger beschrieben [7]. Diskutiert wird, dass die Erreger im Knochenmark eine blande Inflammation auslösen mit immunologischer Prägung und lymphoplasmazellulären Infiltraten, die später mit konsekutiv reaktiv sklerosierenden und hyperostotischen Veränderungen („sklerosierende Osteomyelitis“) einhergehen [8, 9]. Ein familiäres Vorkommen der CRMO ist beschrieben, auch bei Zwillingen [10]. Das SAPHO-Syndrom ist weltweit verbreitet mit einer geschätzten jährlichen Prävalenz von < 1:10.000 in der weißen Bevölkerung und 0,00144 auf 100.000 Japanern [11]. Weltweit sind bisher über 1000 Fälle berichtet worden [12, 13].

Osteitis und Hyperostose stellen die zentralen Manifestationen des SAPHO-Syndroms dar, die typischerweise mehrere Bereiche betreffen können mit der Folge von irreversiblen Knochen- und Gelenkschäden. Fasst man die Daten der internationalen Literatur zusammen (aktuelle Übersicht in [5]), so ergibt sich folgendes Bild: Am häufigsten betroffen ist die vordere Brustwund (Anterior-chest-wall[ACW]-Syndrom), gefolgt von einem Befall des Achsenskeletts (Wirbelsäule und Iliosakralgelenke), der langen Extremitätenknochen und peripheren Gelenke. Die ACW-Beteiligung findet sich in 65–90 % der Fälle [14‐17], typisch dabei betroffene Strukturen sind die Sternokostal- und Sternoklavikulargelenke und das Ligamentum costoclaviculare [15, 16]. Eine axiale Manifestation weisen etwa 32–52 % der Patienten auf [15, 16], einen Befall peripherer Knochen und Gelenke 65–83 % [13, 18]. Eine kutane Beteiligung beim SAPHO Syndrom ist häufig, meist in Form einer palmaren-plantaren Pustulose (ppP) und schweren Akne [19]. In einer monozentrischen chinesischen Kohortenstudie [13] von 354 SAPHO-Betroffenen aus dem Jahr 2019 konnte bei 94 % eine Hautbeteiligung (davon in 92 % eine ppP, die restlichen in Form einer schweren Akne, einer Psoriasis vulgaris und in wenigen Fällen einer psoriatischen Nagelbeteiligung) nachgewiesen werden. In > 70 % entwickelten sich kutane und osteoartikuläre Manifestationen innerhalb von 2 Jahren [13, 20]. An extraartikulären Manifestationen sind entzündliche Darmerkrankungen [21, 22], Lungenbeteiligung [23], Gefäßstenosierung (meist der A. subclavia bei Osteitis subclavia [24]), neurologische Komplikationen (Plexusneuritis bei Spondylitis der unteren zervikale Wirbelsäule, Interkostalneuralgie), Pleuritis und Perikarditis (bei oberer Thoraxosteitis – ACW-Syndrom) [4, 5, 24] sowie Uveitis [25] beschrieben.

Eine umfassende Bewertung ist wichtig für die Diagnose und Behandlung des SAPHO-Syndroms. Je nach vorliegender Krankheitsentität zeigen sich einzigartige klinische Befallsmuster. Das bisher einzig publizierte deutsche SAPHO-Kollektiv [4] stellt sich wie folgt dar:

Der ersten diagnostischen Kriterien wurden 1988 von Benhamou et al. [38] unter Berücksichtigung klinischer Manifestationen und radiologischer Untersuchungen vorgeschlagen. Weitere international häufig verwendete Diagnosekriterien wurden von Khan und Khan 1994 vorgeschlagen [39] und 2003 überarbeitet [40], hauptsächlich basierend auf klinischen Symptomen (Tab. 1).

Im deutschen Sprachraum finden sich erste Arbeiten zum SAPHO-Syndrom durch Schilling et al. [1, 4]. Die nosologische Analyse nutze dabei v. a. klinische, radiologische und größtenteils histopathologische Befunde. Insgesamt wurden 5 Krankheitsgruppen herausgearbeitet, von denen 2 (I. und III.) umschriebene Entitäten darstellen und die 3 anderen (II, IV, V) Abortivformen der 2 Erstgenannten mit symptomatisch variablem Syndromcharakter sind (Tab. 2). Diese Kriterien wurden jedoch deutschsprachig publiziert, weshalb sie international wenig Beachtung fanden.

Gemeinsam ist den SAPHO-Syndromen der klinisch meist rezidivierende oder chronische Verlauf ohne Tendenz zur malignen Entartung oder Septikämie [2‐5, 41]. Der Verdacht besteht, wenn eine pustulöse Hautveränderung mit Beschwerden am Bewegungssystem vorliegt. Wenn die weitere Diagnostik als Ursache der Schmerzen eine sterile Knochen- oder Gelenkentzündung ergibt, erhärtet sich die Wahrscheinlichkeit der Diagnose, wobei pustulöse Hautveränderungen nicht obligat sind. Wenn man die nosologische Unterschiedlichkeit des SAPHO-Syndroms bedenkt, ist es einleuchtend, dass es nicht „eine“ sichere SAPHO-Diagnose gibt. Man ist also zu weiterer differenzialdiagnostischer Abklärung verpflichtet, und diese beinhaltet neben einer rheumatologischen und dermatologischen Anamnese und Untersuchung bildgebende Diagnostik (Röntgen, Skelettszintigraphie, Magnetresonanztomographie, Computertomographie) und fakultativ die histologische Analyse einer Knochenbiopsie [4, 5]. Bei vorliegender palmarer-plantarer Pustulose (auch anamnestisch oder familiär bei Psoriasis vulgaris) besteht der dringende Verdacht auf eine CRMO, wenn parallel Schmerzen am Brustbein oder dem Becken mit Arthritis der Hüft- und/oder Knie- und/oder Sprunggelenke vorliegen mit Einschränkung der Funktionalität und Belastungsschmerzen der Wirbelsäule. Bei fehlender Hautmanifestation wird dennoch die Wahrscheinlichkeit einer CRMO erhärtet, wenn die Szintigraphie positiv ist und eine septische Manifestation ausgeschlossen wurde [4, 5, 42]. Die sichere Diagnose der CRMO basiert auf dem Nachweis einer sterilen Knochenmarkentzündung, welche zuerst mittels MRT an den Prädilektionsstellen wie Sternum, Klavikula, Metaphysen von Röhrenknochen, Becken, Wirbelkörper, Fersenbein und Unterkiefer detektiert werden kann [28] und letztendlich durch den histopathologisch-sterilen Nachweis (Infiltration mit nichtputriden Entzündungszellen: Lymphozyten, Plasmazellen) bewiesen wird [1‐5]. Neben multifokalen sind auch solitäre Knochenläsionen beschrieben [8, 43]. Interessant ist eine neuere Untersuchung, wonach das ¹⁸F‑FDG-PET-CT charakteristische und vergleichbare Skelettläsionen aufweist wie die Knochenszintigraphie [44]. Eine Gegenüberstellung der bildgebenden Verfahren ist Tab. 3 zu entnehmen.

Bei der CRMO kommen differenzialdiagnostisch eine akute (bakterielle) Osteomyelitis, Histiozytose, benigne und maligne Knochentumoren (z. B. Ewing-Sarkom), eine rheumatoide Arthritis und eine ankylosierende Spondylitis in Betracht.

Bei Vorliegen einer SHPP sind differenzialdiagnostisch eine (axiale) Psoriasisarthritis, ankylosierende Spondylitis bzw. axiale Spondylarthritis (axSpA) und primär chronische Osteomyelitiden in Erwägung zu ziehen.

Die SHPP, die nur bei Erwachsenen vorkommt, weist meist einen konstant chronischen Verlauf auf, aktive Krankheitsphasen können bis zu Jahrzehnten andauern. Bei der CRMO liegt in der Regel ein immer wiederkehrender Verlauf (rekurrierend/rezidivierend) vor, wobei allerdings auch subakute Verläufe beschrieben sind mit Ausheilung nach dem 1. Schub [4, 5]. Bei den rekurrierenden Verläufen sind beschwerdefreie Intervalle zwischen einigen Monaten bis Jahren bekannt. Interessant sind die Beobachtungen am Mainzer SAPHO-Kollektiv, hier wurden (i) chronische Verläufe mit „undulierendem Verlauf“ beschrieben, (ii) die längste Krankheitsdauer wiesen Patienten mit CRMO-Manifestation in der späten Kindheit auf mit Transition in die adoleszente Phase [1] mit Verläufen zwischen 2,5 bis 20 Jahren [45]. Komplikativ sind schwere funktionelle Beeinträchtigungen beim Beckentyp durch eine Koxitis und epiphysäre Entwicklungsstörungen mit Störungen des Längenwachstums beschrieben [46]. Liegt eine spondylitische Manifestation vor, sollte eine Gefährdung des Rückenmarks bedacht werden [8].

Bis heute existiert keine spezifische Medikation für das SAPHO-Syndrom. Antibiotika haben therapeutisch auch über einen längeren Zeitraum keine durchgreifende Wirkung erbracht. Die symptomatische Medikation beinhaltet unter rheumatologischen Gesichtspunkten eine Antiphlogese mittels nichtsteroidaler Antirheumatika bzw. Coxibe. Prednisolon sollte nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden („stoßweise“). Einzelfallbeschreibungen liegen für krankheitsmodifizierende Medikamente wie Azathioprin, Methotrexat und TNF-α-Blocker vor [24, 47‐50]. Neuere Daten zeigen eine erste Wirksamkeit für Tofacitinib zur Behandlung einer Nagel- (und Hautbeteiligung) sowie vorläufige Wirknachweise zur Behandlung der ossären-arthritischen Manifestation [51, 52]. Azithromycin wird probatorisch bei Erwachsenen mit SAPHO-Syndrom wegen seiner antiinflammatorischen Wirkung eingesetzt und bei Kindern mit CRMO, wobei eine zusätzliche Gabe von Calcitonin empfohlen wird [24]. Zunehmend findet sich auch der erfolgreiche Einsatz von Bisphosphonaten bei Erwachsenen und Kindern [24, 53, 54].

Aufgrund des Fehlens von kontrollierten Studien kann keine Aussage zur Effektivität einer medikamentösen Therapie getroffen werden.

Empfehlenswert ist bei allen SAPHO-Fällen eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Rheumatologen, Dermatologen und Orthopäden. Ein weiterer Therapiebaustein ist die physikalische Therapie, die individuell differenzialindikativ erfolgen sollte.

Da die Diagnosekriterien von Khan et al. aus dem Jahr 1994 und 2003 auf der Basis von klinischen Symptomen beruhen, orientierten wir uns bei der nachfolgenden Analyse unseres Krankengutes an der größten deutschen Studie [4], die sowohl klinische, radiologische und histopathologische Gesichtspunkte bei der Differenzierung (Mainzer SAPHO-Kollektiv) beinhaltete. Insgesamt wurden 35 SAPHO-Fälle aus den Jahren 2000 bis 2020 eingeschlossen, welche sich bei Erstmanifestation vorstellten (Tab. 4).