Diagnose und Therapie der Schwannomatoseerkrankungen
- Open Access
- 16.07.2025
- Schwannom
- SOP/Algorithmus
Erschienen in:
Einleitung
Die Schwannomatoseerkrankungen umfassen unterschiedliche Entitäten, die im Zusammenhang mit der Bildung von multiplen Schwannomen stehen. Die Neurofibromatose Typ 2 (NF2) wird seit 2022 in das Spektrum der Schwannomatoseerkrankungen eingegliedert [1]. Seither wurde die Bezeichnung NF2-bedingte Schwannomatose eingeführt. Diese Anpassung reflektiert die besonderen klinischen Merkmale der Erkrankung und die zugrunde liegenden genetischen Faktoren.
NF2-bedingte Schwannomatose
Definition und Ätiologie
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Ursächlich sind pathogene Varianten im NF2-Gen, welches auf Chromosom 22 lokalisiert ist und für das Tumorsuppressorprotein Merlin kodiert. Wahrscheinlich führt der Funktionsverlust von Merlin zu einer unkontrollierten Zellproliferation und der Entstehung von Tumoren (insbesondere Schwannome, Meningeome, Ependymome, [3]).
Abb. 1
Vestibularisschwannome (VS) und Meningeome. Kontrastverstärkte 3 T-MRT (3T = 3 Tesla, Feldstärke des MRT) des Schädels einer 27-jährigen Patientin mit NF2; T1-Sequenz in koronarer (a) und transversaler (b) Schichtführung: bilaterale Vestibularisschwannome (Pfeile) sind das Kernkriterium der NF2-bedingten Schwannomatose. Aufgrund der häufigen Mosaikbildung bei der NF2 treten sie gelegentlich auch nur einseitig auf, im Vollbild der Erkrankung sind sie jedoch praktisch immer bilateral aufzufinden und führen in unterschiedlicher Ausprägung zu einer Hörminderung sowie zu Schwindelsymptomen; typischerweise zeigen Patienten mit trunkierenden Varianten im NF2-Gen einen wesentlich schwereren Verlauf (Wishart-Phänotyp), wohingegen Missensevarianten zum milderen Gardner-Phänotyp führen. Daneben finden sich bei vielen Patienten intrakraniale (Sterne) oder spinale Meningeome, nichtvestibuläre Schwannome anderer Hirnnerven, spinale Schwannome sowie Schwannome der peripheren Nerven. Spinale Ependymome treten typischerweise beim Wishart-Phänotyp auf
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Inzidenz
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Die Inzidenz der NF2-bedingten Schwannomatose wird mit etwa 1:25.000 Geburten angegeben.
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Etwa die Hälfte der Fälle sind auf de novo pathogene Varianten zurückzuführen.
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Genetische Mosaike sind häufig und erschweren die Diagnosestellung.
Klinisches Bild und Diagnose
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Charakteristisch für die NF2-bedingte Schwannomatose ist das Auftreten bilateraler Vestibularisschwannome, die bei 90–95 % der Patienten mit dem Vollbild der Erkrankung (im Unterschied zu genetischen Mosaiken) auftreten. Sie führen zu einer (initial meist einseitigen) Hörminderung bzw. Ertaubung. Dies kann von Tinnitus und Gleichgewichtsstörungen begleitet sein.
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Bei ungefähr der Hälfte der Patienten treten Meningeome auf, die meist intrakranial lokalisiert sind. Optikusscheidenmeningeome können den Verlauf der Erkrankung durch bspw. Visusminderung oder Gesichtsfeldeinschränkungen empfindlich beeinflussen.
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Häufig kommen spinale Tumoren (Schwannome, Ependymome, Meningeome) vor, die in eigenen Beobachtungen häufig wenig symptomatisch sind.
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Kutane Schwannome (s. Abb. 2) sind häufig und ein spezifisches und damit klinisch-diagnostisch wertvolles Merkmal der NF2-bedingten Schwannomatose. Café-au-Lait-Flecken und „freckling“ gehören zu den klassischen Merkmalen der Neurofibromatose Typ 1, können aber teilweise auch bei der LZTR1-bedingten Schwannomatose auftreten.
Abb. 2
Kutanes Schwannom. Kutane Schwannome sind kleine Hautläsionen (Plaques), die oft eine auffällige Felderung aufweisen. Sie kommen bei der NF2-bedingten SWN häufig vor, nicht jedoch bei der Nicht-NF2-bedingten SWN, weshalb sie von herausragender klinisch-diagnostischer Bedeutung sind. Bis auf ästhetische Beschwerden haben sie praktisch keinen Krankheitswert. Im Bild ist ein kutanes Schwannom bei einer adoleszenten Patientin mit NF2 am Rumpf zu sehen (Pfeil)
Tab. 1
Diagnostische Kriterien der NF2-bedingten Schwannomatose
Definitive NF2-bedingte Schwannomatose (mind. 1 Kriterium erfüllt) | Bilaterale Vestibularisschwannome Nachweis einer identischen pathogenen Variante im NF2-Gen in 2 unterschiedlichen NF2-bedingten Tumoren (Schwannom/Meningeom/Ependymom) Erfüllung zweier Haupt- oder eines Hauptkriteriums und zweier Nebenkriterien |
Hauptkriterien | Einseitiges Vestibularisschwannom Verwandter 1. Grades (keine Geschwister) mit gesicherter NF2-bedinger Schwannomatose Mind. 2 Meningeome Nachweis einer pathogenen NF2-Variante in nichtbetroffenem Gewebe (z. B. Blut, Leukozyten) |
Nebenkriterien | Nachweis von Schwannomen/Ependymomen (bei unilateralem Vestibularisschwannom mind. ein dermal lokalisiertes Schwannom) Juvenile subkapsuläre oder kortikale Katarakt, retinale Hamartome, epiretinale Membranen im Alter < 40 Jahren, Meningeom |
Mosaikstatus (mind. 1 Kriterium erfüllt) | Allelfrequenz der pathogenen NF2-Variante ist deutlich unter 50 % in nicht betroffenem Gewebe Kein Nachweis einer pathogenen NF2-Variante in nicht betroffenem Gewebe, jedoch Nachweis einer identischen pathogenen NF2-Variante in 2 unterschiedlichen NF2-assoziierten Tumoren |
Therapie
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Eine kausale Therapie der NF2-bedingten Schwannomatose besteht nicht. Die Behandlung erfolgt durch einen multidisziplinären Ansatz, der sowohl konservative als auch chirurgische Optionen umfasst (Abb. 3).
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Die chirurgische Entfernung von symptomatischen Tumoren ist vorrangig und erfordert je nach Tumorlokalisation unterschiedliche Disziplinen – also insbesondere Neurochirurgie, Wirbelsäulenchirurgie, plastische Chirurgie und Allgemeinchirurgie.
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Die hörerhaltende, neurochirurgische Resektion von Vestibularisschwannomen ist bei einem Tumordurchmesser von maximal 2 cm möglich. Das primäre Ziel ist der Hörerhalt und nicht die vollständige Tumorresektion.
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Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper und VEGF-Inhibitor, der bspw. zur Behandlung des Kolonkarzinoms und Bronchialkarzinoms zugelassen ist, hat sich als effektive Therapieoption für Vestibularisschwannome erwiesen („off label“, [5]). Ein Effekt auf Ependymome ist ebenfalls beschrieben [6]. Brigatinib, ein Tyrosinkinaseinhibitor, wirkt weniger auf Vestibularisschwannome und Ependymome, jedoch besser auf Meningeome und nichtvestibuläre Schwannome (ebenfalls „off label“, [7]).
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Tritt ein Hörverlust bei intaktem N. vestibulocochlearis ein, kann ein Kochleaimplantat in Erwägung gezogen werden.
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Cave: Die strahlentherapeutische Behandlung von benignen Tumoren bei Tumorprädispositionssyndromen wird kontrovers diskutiert. Strahlentherapie ist bei NF2-assoziierten Tumoren mit einem häufigeren Auftreten von sekundären Malignomen verbunden. Beispielsweise konnten vermehrte maligne Hirntumoren nach Bestrahlung von Vestibularisschwannomen bei Patienten mit NF2-bedingter Schwannomatose beobachtet werden [8].
Abb. 3
Handlungsempfehlungen zu den Schwannomatoseerkrankungen (SWN), AEP Akustisch evozierte Potentiale, cMRT cerebrale MRT Bildgebung, HNO Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Untersuchung, MRT Magnetresonanztomographie, sMRT spinale Magnetresonanztomographie
Nicht-NF2-bedingte Schwannomatose (kurz: Schwannomatose)
Definition und Ätiologie
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Die Schwannomatose ist eine Erkrankung, die durch das Auftreten multipler Schwannome gekennzeichnet ist, allerdings sind die typischen Merkmale der NF2-bedingten Schwannomatose (z. B. bilaterale Vestibularisschwannome, kutane Schwannome) nicht vorhanden. Insbesondere pathogene Varianten im LZTR1- und im SMARCB1-Gen sind ursächlich für die Schwannomatose. Bei ca. 20 % der Erkrankten liegt eine familiäre Häufung vor [2, 9].
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Inzidenz
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Die Inzidenz wird auf 1:69.000 der Neugeborenen geschätzt [10]. Die hohe Anzahl genetischer Mosaike (mit häufig milderen Verläufen) spricht jedoch für ein häufigeres Vorkommen.
Klinisches Bild und Diagnose
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Das Kardinalsymptom der Schwannomatose ist der chronisch neuropathische Schmerz. Die Anzahl und die Verteilung der Schwannome sind nicht mit der Intensität des Schmerzes assoziiert. Sensorische sowie motorische Defizite sind dagegen selten [11].
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Spinale Schwannome treten bei ca. 2/3 der Patienten auf [11].
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Die Diagnose basiert auf dem Vorhandensein multipler Schwannome und dem Fehlen der charakteristischen Stigmata der NF2-bedingten Schwannomatose.
Tab. 2
Diagnostische Kriterien der Nicht-NF2-bedingten Schwannomatose
SMARCB1- bzw. LZTR1-bedingte Schwannomatose (mind. 1 Kriterium erfüllt) | Mind. ein histologisch bestätigtes Schwannom oder ein Hybridtumor sowie der Nachweis einer pathogenen Variante im SMARCB1- bzw. LZTR1-Gen in nicht betroffenem Gewebe Oder Nachweis einer identischen pathogenen Variante im SMARCB1- oder LZTR1-Gen in 2 unterschiedlichen Schwannomen oder Hybridtumoren |
22q-bedingte Schwannomatose (alle Kriterien müssen erfüllt sein) | Kriterien für eine SMARCB1- oder LZTR1-bedingte Schwannomatose treffen nicht zu Heterozygotieverlust (LOH) derselben 22q-Marker in 2 unterschiedlichen Schwannomen oder Hybridtumoren Nachweis unterschiedlicher pathogener NF2-Varianten in anatomisch unterschiedlichen Schwannomen oder Hybridtumoren, die nicht in nicht betroffenem Gewebe nachweisbar sind |
Nicht klassifizierte Schwannomatose (NEC; alle Kriterien müssen erfüllt sein) | Genetische Testung ohne Nachweis einer pathogenen Variante in nicht betroffenem Gewebe Mind. 2 Tumoren, die in der Bildgebung als nichtintradermale Schwannome identifiziert werden Mind. ein histologisch bestätigtes Schwannom |
Nicht näher benannte Schwannomatose (NOS; alle Kriterien müssen erfüllt sein) | Eine genetische Testung ist nicht erfolgt oder nicht verfügbar Mind. 2 Tumoren, die in der Bildgebung als nichtintradermale Schwannome identifiziert werden Mind. ein histologisch bestätigtes Schwannom |
Mosaikstatus (1 Kriterium erfüllt) | Nachweis einer pathogenen Variante im SMARCB1- oder LZTR1-Gen in nicht betroffenem Gewebe mit einer Allelfrequenz deutlich unter 50 % Kein Nachweis einer pathogenen Variante in nicht betroffenem Gewebe, jedoch Nachweis einer identischen pathogenen SMARCB1- oder LZTR1-Variante in 2 anatomisch unterschiedlichen Tumoren |
Therapie
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Eine kausale Therapie der Schwannomatose existiert nicht. Die Behandlung konzentriert sich auf die symptomatische Linderung. Eine chirurgische Resektion von Schwannomen ist bei Schmerzen oder funktionellen Einschränkungen indiziert.
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Co-Analgetika wie Amitriptylin, Gabapentin und Pregabalin haben sich als wirksam in der Schmerzkontrolle erwiesen.
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Cave: Laut europäischen Leitlinien sollten bei den Schwannomatoseerkrankungen strahlentherapeutische Interventionen aufgrund der erhöhten Rate an sekundären Malignomen grundsätzlich vermieden werden [12].
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
T. I. Hartung gibt an, dass kein Interessenskonflikt besteht. S. C. Farschtschi erhielt Honorare für Vorträge oder Beratungen durch Alexion Pharma und SpringWorks Therapeutics.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
PD Dr. med. S. C. Farschtschi
Leiter Sektion Phakomatosen
