DGN: seltene neurologische Erkrankungen im Fokus

In Deutschland leiden über vier Millionen Menschen an einer von bis zu 8.000 seltenen Erkrankungen [1]. Drei in der Neurologie angesiedelte „Seltene“ sind die Spinale Muskelatrophie (SMA), die Friedreich-Ataxie (FA) und die Superoxid-Dismutase-1 (SOD1)-assoziierte Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Für alle drei Erkrankungen sind zugelassene Therapien verfügbar, die den Betroffenen neue Lebensperspektiven aufzeigen können. Seltene neurologische Erkrankungen sind ein Feld mit weiterhin großem Handlungsbedarf. Die Deutsche Akademie für Seltene Neurologische Erkrankungen (DASNE) geht in Deutschland von 7.000 bis 8.000 jährlichen Neuerkrankungen und einer Prävalenz von mindestens 150.000 aus [2]. Umso wichtiger: Es geht voran. Biogen intensiviert sein Engagement und bietet mit dem FokusRare-Portfolio gezielte Therapieoptionen für Indikationen mit hohem medizinischem Bedarf, die den Betroffenen helfen können, länger ein selbstbestimmtes Leben zu führen. Therapie mit Tofersen bei SOD1-ALS Mit Tofersen (Qalsody™) wurde im Mai 2024 in der Europäischen Union (EU) erstmals eine spezifische Therapie für Erwachsene mit ALS zugelassen, bei denen die ALS auf Mutationen im SOD1-Gen zurückzuführen ist [3]. Das betrifft etwa einen von 50 ALS-Patientinnen und -Patienten [4]. Grundlage war die Gesamtheit der verfügbaren Evidenz, insbesondere die doppelblinde Phase-III-Studie VALOR mit 108 Betroffenen mit SOD1-assoziierter ALS, die 24 Wochen lang mit Tofersen 100 mg oder Placebo therapiert wurden [5]. Primärer Endpunkt war eine Veränderung der ALS Functional Rating ScaleRevised (ALSFRS-R) von Studienbeginn bis Woche 28 [5]. Zwar fiel die Abnahme des ALSFRS-R-Scores unter Tofersen 1,2 Punkte geringer aus als unter Placebo (primärer Endpunkt; p=0,97), allerdings wurde die Konzentration der mittleren Plasma-Neurofilament-Leichtkette (NfL) um 60 Prozent reduziert, während es in der Placebo-Gruppe zu einem Anstieg um 20 Prozent kam. NfL ist ein Marker für Axonverletzung und Neurodegeneration [5]. Auf Basis dieser Ergebnisse erfolgte eine „Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen“. Dies ist gemäß EU-Recht dann möglich, wenn die Zulassungsbehörde das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv erachtet und es gleichzeitig aufgrund der Seltenheit einer Erkrankung unwahrscheinlich scheint, dass eine statistisch aussagekräftige klinische Evidenz unter normalen Umständen gewonnen werden kann [6]. Omaveloxolon: Therapie bei FA Als Therapie für Menschen mit FA ab 16 Jahren wurde im Februar 2024 Omaveloxolon (Skyclarys™) in Europa zugelassen [7, 8]. Es aktiviert den Nrf2 (Nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2)-Signalweg. Dieser ist an der zellulären Reaktion gegenüber oxidativem Stress beteiligt. Es gibt Hinweise, dass die Nrf2-Konzentration und -Aktivität in Zellen von FA-Betroffenen unterdrückt sind [8]. Die Zulassung erfolgte auf Basis der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie MOXIe, an der 103 Betroffene mit FA teilnahmen. Hier konnte Omaveloxolon die FA-Progression deutlich verlangsamen. Dadurch konnten die Betroffenen wichtige Alltagsfähigkeiten länger aufrechterhalten [9]. Im Anschluss folgte die offene Erweiterung mit Switch der Placebo-Gruppe, die zeigte: Durch den frühen Einsatz von Omaveloxolon konnten motorische und bulbäre Funktionen besser erhalten werden als bei späterem Therapiebeginn [10]. Nusinersen-Therapie bei der SMA Schon seit dem Jahr 2017 können Betroffene mit 5q-assoziierter SMA mit dem Antisense-Oligonukleotid Nusinersen (Spinraza™) behandelt werden [11]. Im Jahr 2024 wurde die bisher größte, prospektive Real-World-Studie publiziert, an der Erwachsene mit SMA teilnahmen, die teils drei Jahre und länger mit Nusinersen behandelt wurden [12]. In der Studie konnten anhaltende und klinisch relevante Verbesserungen der motorischen Endpunkte sowohl in den oberen wie auch den unteren Extremitäten gezeigt werden. Die Verbesserungen gegenüber dem Ausgangsbefund waren nach 14 Monaten in allen drei erhobenen Scores signifikant (p<0,0001) und sie blieben signifikant bis zum 38-Monats-Follow-up (p=0,0052; p=0,0002; p=0,0013) [12]. Noch deutlicher wird der Therapienutzen, wenn vergleichend der zu erwartende Verlauf auf Basis historischer Kontrollen gegenübergestellt wird [13–15] (s. Abb.). Springer Medizin Verlag GmbH MS: subkutane Applikation von Natalizumab Natalizumab ist seit 2021 auch als s. c. Applikation erhältlich [16, 17]. Daten aus der Real-World-Studie SISTER zeigen die hohe Zufriedenheit der Betroffenen mit dieser Option [16]. In der SISTER-Studie berichteten nach zwölf Monaten 100 Prozent der Teilnehmenden, die mit s. c. Applikation des α4-Integrin-Antikörpers Natalizumab (Tysabri™) in die Therapie gestartet sind, dass sie diese Verabreichungsform wieder von Beginn an wählen würden. Bei denen, die mit i. v. Applikation in die Therapie gestartet sind, waren es nur 67 Prozent [16]. Durch die s. c. gegenüber der i. v. Applikation wurde die Verabreichungsdauer um im Mittel 1,5 Stunden reduziert. Auch das medizinische Personal kann so Zeit sparen [16, 18]. Zudem kann Natalizumab nach strenger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung auch in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist [17, 19]. Es zeigte sich unter Natalizumab-Therapie ein robustes Impfansprechen mit ausreichendem Impfschutz (selbstkontrollierte Kohortenstudie; Lebendimpfstoffe nicht untersucht) [17, 19, 20]. Der schnelle Wirkeintritt und eine langanhaltend hohe Effektivität von Natalizumab wurden bei der MS in zahlreichen Studien belegt: In einer randomisierten Doppelblindstudie konnte eine Reduktion Gadolinium-positiver Läsionen bereits nach vier Wochen nachgewiesen werden [21]. Zudem konnte in der placebokontrollierten Phase-III-Studie AFFIRM gezeigt werden: Die Schubrate war nach zwei Jahren im Vergleich zu Placebo um 68 Prozent, die Behinderungsprogression um 54 Prozent reduziert [22]. In 15-Jahres-Daten zeigte sich eine Reduktion der mittleren jährlichen Schubrate um 91 Prozent im Vergleich zum Jahr vor Beginn der Therapie mit Natalizumab [23]. Seit März 2021 wurden bereits >25.500 Betroffene weltweit mit Natalizumab s. c. behandelt (Stand: 12/2023) [24]. Biogen beim DGN-Kongress 2024 Biogen stellt seine diesjährige Teilnahme am DGN-Kongress unter das Motto „Discover Biogen“. Entdecken Sie Biogen neu! Neu bei Biogen ist insbesondere ein deutlich intensiveres Engagement im Bereich der seltenen Erkrankungen. Die entsprechenden Therapien haben wir im FokusRare-Portfolio zusammengefasst. In diesem Portfolio finden sich neben Nusinersen für SMA-Betroffene außerdem Omaveloxolon bei Friedreich-Ataxie und Tofersen bei SOD1-ALS. Die zwei letztgenannten Medikamente wurden in diesem Jahr zugelassen, und alle drei waren bzw. sind die erste zugelassene Therapieoption in ihrer jeweiligen Indikation. Im Rahmen des diesjährigen Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) können Sie sich über diese Therapien umfassend informieren. Neues gibt es auch bei einer nicht seltenen Indikation, der Multiplen Sklerose (MS). Hier untermauern aktuelle Real-World-Daten die hohe Zufriedenheit mit der subkutanen (s. c) Applikation von Natalizumab im Vergleich zur intravenösen (i. v) Natalizumab-Gabe. Das sind gute Gründe, Biogen und das FokusRare-Symposium am Freitag, den 8. November 2024, zu besuchen. Ich wünsche einen erkenntnisreichen Kongress. Alexandra Handrich, Geschäftsführerin Biogen GmbH Symposium FokusRare Im Rahmen des DGN-Kongresses 2024 findet am Freitag, 08.11.2024, 11.00–12.30 Uhr, das von Biogen unterstützte Symposium „Neue und etablierte Therapiemöglichkeiten bei Friedreich-Ataxie, SOD1-ALS und SMA“ statt. Prof. Dr. Christoph Kleinschnitz, Essen (Chair): „Seltene neurologische Erkrankungen: Ein Fall für viele Spezialisten“ Prof. Dr. Tim Hagenacker, Essen: „Seltene Erkrankung – viele Daten: Wirksamkeit und Sicherheit von Nusinersen bei Erwachsenen in der Real World“ Dr. Stella Glasmacher, Aachen: „Omaveloxolon in der Behandlung der Friedreich-Ataxie – erste klinische Erfahrung“ Prof. Dr. Thomas Meyer, Berlin: „Tofersen – ein Meilenstein bei der Behandlung einer genetischen Form der ALS“ Literatur www.namse.de/fileadmin/user_upload/downloads/Nationaler_Aktionsplan.pdf (letzter Zugriff: 28.08.2024) dasne.de (letzter Zugriff: 28.08.2024) Fachinformation Qalsody™, aktueller Stand Brown CA et al., Neuroepidemiology 2021, 55:342–353 Miller TM et al., N Engl J Med 2022, 387:1099–1110 investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-receives-european-commission-approval-qalsodyr-tofersen (letzter Zugriff: 28.08.2024) www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/skyclarys (letzter Zugriff: 28.08.2024) Fachinformation Skyclarys™, aktueller Stand Lynch DR et al., Ann Neurol 2021, 89:212–225 Lynch DR et al., Mov Disord 2023, 38:313–320 Fachinformation Spinraza™, aktueller Stand Günther R et al., Lancet Reg Health – Eur 2024, 39:100862 Montes J et al., PLOS ONE 2018, 13:e0199657 Wadman RI et al., Eur J Neurol 2018, 25:512–518 Coratti G et al., Neuromuscul Disord 2022, 32:36–42 Gold R et al., Ther Adv Neurol Disord 2024, 17:17562864241241382 Fachinformation Tysabri™ 150 mg Injektionslösung, aktueller Stand Alonso Torres AM et al., Pharmacoecon Open 2023, 7:431–441 Fachinformation Tysabri™ 300 mg Konzentrat, aktueller Stand Carvajal R et al., JAMA Netw Open 2024, 7:e246345 Miller DH et al., N Engl J Med 2003, 348:15–23 Polman CH et al., N Engl J Med 2006, 354:899–910 Trojano M et al., EAN 2023, Abstract EPO-658 Biogen, Tysabri SC Post-Market Patient Exposure, 22.02.2024 Impressum DGN: seltene neurologische Erkrankungen im Fokus Unternehmen im Fokus Literaturarbeit Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel gedruckt in Ärzte Zeitung Neurologie und Psychiatrie Nr. 5, Oktober 2024 Mit freundlicher Unterstützung der Biogen GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Fabian Weipert Springer Medizin Verlag GmbH, Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: DGN: seltene neurologische Erkrankungen im Fokus

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