Gene-Silencing mit RNA-Interferenz-Therapeutikum lindert Neuropathie

Die hereditäre ATTR-Amyloidose ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch verschiedene Mutationen im Transthyretin (TTR)-Gen hervorgerufen wird [1]. Das gebildete TTR-Tetramer kann durch Mutationen destabilisiert werden und dadurch leichter in Monomere zerfallen. Die Amyloidfibrillen lagern sich in verschiedenen Organen wie peripheren Nerven oder im Herzen extrazellulär ab [1]. Mit dem spezifischen RNAi-Therapeutikum Patisiran kann das TTR-Gen „stillgelegt“ und die Produktion von TTR blockiert werden [2]. Die Reduktion des TTR-Serumspiegels stabilisiert den Patienten deutlich und lindert die neuropathischen Symptome [3]. Früher wurde die hereditäre ATTR-Amyloidose auch als familiäre Amyloidneuropathie (FAP) bezeichnet. Doch diesen Terminus hat man inzwischen verlassen, weil die Erkrankung sich nicht nur in den Nerven abspielt, sondern verschiedene Organsysteme betrifft, erklärte Univ.-Prof. Dr. Hartmut Schmidt, Universitätsklinikum Münster. Neuropathische Symptome im Vordergrund In Endemiegebieten wie Portugal oder Schweden beginnt die ATTR fast immer vor dem 40. Lebensjahr [4]. In Regionen mit sporadischem Auftreten dagegen entwickeln sich die Symptome meist erst kurz vor dem Rentenalter, so Schmidt. Im Vordergrund steht eine sensomotorische periphere Neuropathie der unteren, aber auch der oberen Extremitäten mit Sensibilitätsstörungen und motorischer Schwäche [5]. Die periphere Neuropathie bei der hereditären ATTR-Amyloidose schreitet meist sprunghaft voran, so Schmidt. Auch eine autonome Neuropathie gehört schon frühzeitig zum Erkrankungsbild. Sie äußert sich insbesondere in orthostatischer Hypotension und Synkopen bis hin zum plötzlichen Herztod. Gastrointestinale Symptome wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Diarrhö oder Obstipation erinnern an die Symptome eines Reizdarmsyndroms [5]. Häufig verlieren die Patienten Gewicht, erklärte Schmidt. Auch das Herz ist betroffen Diffuse Amyloidablagerungen im Herzen können zu Hypertrophie, Herzinsuffizienz und reduzierter Belastbarkeit führen [6]. Als echokardiografisches Zeichen findet man oft schon frühzeitig ein verdicktes interventrikuläres Septum, auch wenn noch keine linksventrikuläre Hypertrophie besteht, so Schmidt. Die diffusen Ablagerungen beeinträchtigen auch die kardiale Reizleitung [6]. Das EKG wird frühzeitig auffällig, z. B. mit einem veränderten Lagetyp oder anderen Anomalien. Ventrikuläre Tachykardien tragen ebenfalls zum Herztodrisiko bei [6]. Viele Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose erkranken auch an einem Karpaltunnelsyndrom durch Amyloidablagerungen im Ligamentum carpi transversum. Auch die Augen können beteiligt sein, z. B. durch Amyloid-ablagerungen im Glaskörper [5]. Die meisten Patienten weisen mehrere verschiedene Symptome gleichzeitig auf, z. B. eine erektile Dysfunktion und eine periphere Polyneuropathie oder ein Karpaltunnelsyndrom, echokardiografische Veränderungen und gastrointestinale Symptome, erläuterte Schmidt. Frühe Diagnose ist wichtig „Nur wer die ATTR-Amyloidose kennt, wird diese Erkrankung auch finden“, betonte Schmidt. Eine Früherkennung ist heute besonders wichtig geworden, weil effektive neue Therapien zur Verfügung stehen. Lange gab es nur die Möglichkeit, durch eine Lebertransplantation die Quelle der fehlerhaften TTR-Bildung auszuschalten. Denn TTR wird über-wiegend in der Leber synthetisiert [7]. „Da die Lebern von Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose höchstens minimale Amyloidablagerungen aufweisen, wurden sie sogar als Spenderorgane eingesetzt“, ergänzte Schmidt. Heute gibt es pharmakologische Optionen, in die Amyloidbildung einzugreifen, erklärte Prof. Dr. Helmar Lehmann, Universitätsklinik Köln. Dazu gehört das oral applizierbare Tafamidis, welches TTR-Tetramere stabilisiert. Mit diesem Medikament lässt sich die Progression der Neuropathie bremsen, bei vielen Patienten kommt es aber später dennoch zur Krankheitsprogression [8]. Genetischer Knockdown Neuerdings kann die TTR-Synthese auch durch Gene-Silencing unterdrückt werden. Dies bewirkt z. B. das RNA-Interferenz (RNAi)-Molekül Patisiran (Onpattro®). Es bindet sich an die mRNA von Wildtyp- und mutiertem Transthyretin. Dadurch wird der RNA-induced Silencing Complex gebildet, der dazu führt, dass die mRNA degradiert wird (Abb. 1) [2, 9]. Abb. 1 Transthyretin-Synthese: a) physiologisch, b) unter Patisiran (nach [13]) Springer Medizin Verlag GmbH × Ähnliche Effekte wie Patisiran weist der Antisense-Oligonukleotidinhibitor Inotersen auf, der subkutan verabreicht wird [10]. Beim Einsatz von Inotersen ist ein Monitoring der Thrombozyten und der Nierenfunktion erforderlich, sagte Lehmann. Die Wirksamkeit von Patisiran wurde in der APOLLO-Studie gezeigt [3]. Eingeschlossen waren 225 Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie. Sie wurden 2:1 randomisiert auf 0,3mg/kg Patisiran i.v. alle drei Wochen oder Placebo. Tatsächlich erreichte man in der Patisiran-Gruppe innerhalb von 18 Monaten eine mediane Serum-TTR-Reduktion um 81% (Abb. 2). „Der genetische Knockdown funktioniert wie gewünscht“, betonte Lehmann. Was bewirkt der Knockdown? Abb. 2 APOLLO-Studie: Veränderung des Serum-Transthyretins unter Patisiran (nach [3]) Springer Medizin Verlag GmbH × Neuropathie-Progression gestoppt Als primärer Wirksamkeitsendpunkt diente die Veränderung des umfassenden Neuropathie-Score mNIS+7 innerhalb von 18 Monaten. Dieser Score mit maximal 304 Punkten enthält nicht nur klinische, sondern auch elektrophysiologische Variablen. Er verschlechterte sich in der Placebo-Gruppe kontinuierlich, d.h. er nahm zu, während er in der Patisiran-Gruppe sogar eine geringe Besserung erkennen ließ. Nach 18 Monaten war der Unterschied zwischen Patisiran und Placebo mit –34,0 Punkten signifikant (p<0,001) (Abb. 3). Eine Besserung trat bei 56% der mit Patisiran behandelten Patienten und bei 4% der mit Placebo behandelten Patienten ein. Abb. 3 APOLLO-Studie: Verbesserung des Scores mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score plus 7) und der Lebensqualität (Norfolk QOL-DN Score) in der Patisiran-Gruppe (nach [3]) Springer Medizin Verlag GmbH × Auch in der Lebensqualität, die mit dem Norfolk-QOL-DN (Quality of Life – Diabetic Neuropathy)-Score bewertet wurde, zeichnete sich ein klarer Vorteil für Patisiran ab. Der Scorewert verringerte sich in der Placebo-Gruppe fortlaufend, während er in der Patisiran-Gruppe anstieg. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war nach 18 Monaten mit 21,1 Punkten signifikant (p<0,001)(Abb. 3). Von den Patisiran-Patienten erreichten 51% eine Besserung, von den Placebo-Patienten 10%. Periphere Ödeme und infusions-bedingte Reaktionen erwiesen sich als die Nebenwirkungen, die in der Patisiran-Gruppe häufiger vorkamen als in der Placebo-Gruppe. Diese unerwünschten Wirkungen konnten gut behandelt werden, sodass die Therapie aus diesem Grund bei keinem Patient abgebrochen wurde. Viele Nebenwirkungen, unter denen mehr Placebo-Patienten zu leiden hatten, spiegeln den ungebremsten Verlauf der Erkrankung wider: Übelkeit, Harnwegsinfekte, Muskelschwäche, Synkopen und Stürze. Insgesamt 13 Patienten verstarben, sechs davon in der Placebo-Gruppe. Ein Zusammenhang mit der Studienmedikation bestand in keinem der Todesfälle in der Patisiran-Gruppe. Effekt auch auf kardiale Manifestation In einer präspezifizierten Subgruppenanalyse der APOLLO-Studie an Patienten, die eine kardiale Beteiligung aufwiesen, wurde auch der Effekt von Patisiran auf die kardiale Struktur und Funktion untersucht [11]. Einschlusskriterium war eine linksventrikuläre Wanddicke von ≥13mm, ohne dass eine Hypertonie oder Aortenklappenerkrankung vorlag. Die kardiale Subgruppe machte 56% des Gesamtkollektivs aus. Im Vergleich zu Placebo führte Patisiran zu einer Abnahme der linksventrikulären Wanddicke sowie der Dicke des interventrikulären Septums und der posterioren Wand. Das enddiastolische Volumen, die longitudinale Wandspannung und die kardiale Auswurfleistung nahmen zu. Der NT-proBNP-Spiegel fiel ab. Diese Ergebnisse sprechen nach Ansicht der Autoren dafür, dass Patisiran auch die Progression der kardialen Amyloidose-Manifestation aufhalten kann. Fazit An eine hereditäre ATTR-Amyloidosemuss bei entsprechender klinischer Symptomatik frühzeitig gedacht werden. Eine diagnostische Herausforderung sind Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn. Denn der Gedanke an eine Erbkrankheit liegt hier zunächst nicht nahe und für Polyneuropathien und kardiale Probleme gibt es gerade bei älteren Menschen zahlreiche andere Erklärungen. Doch den Beginn einer ursächlichen Therapie, z.B. mit Patisiran, darf man nicht hinauszögern, bis ein fortgeschrittenes Stadium der Amyloidose eingetreten ist. Zugelassen ist Patisiran bisher für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie [12]. Der Weg, auch Patienten z. B. mit kardialer Manifestation diese Therapie zugute kommen zu lassen, führt über das Erkennen der neurologischen Manifestation, die fast immer vorhanden ist, betonte PD Dr. Kathrin Hahn, Charité Berlin. Kasuistik 1: Patient mit Erektionsstörung und Dysästhesien von Dr. Maike Dohrn, Klinik für Neurologie, Universitätsklinik Aachen Anamnese: Ein heute 37-jähriger Mann portugiesischer Abstammung leidet seit fünf Jahren an einer Erektionsstörung und seit zwei bis drei Jahren an Dysästhesien an Füßen und Unterschenkeln. An beiden Füßen waren Osteomyelitiden schlecht abgeheilt, sodass Zehen amputiert werden mussten. Die neurologische Untersuchung ergab, dass der Achillessehnenreflex (ASR) beidseits erloschen war, das Vibrationsempfinden jedoch sogar an den Großzehen noch intakt. Elektrophysiologisch lag eine sensomotorische Polyneuropathie mit vorwiegend axonaler Beteiligung vor. Befund: Die erektile Dysfunktion war Ausdruck einer autonomen Neuropathie. In der Suralisbiopsie fanden sich Kongorot-positive Ablagerungen. Die Familienanamnese war unergiebig. Ein Gentest offenbarte eine hereditäre ATTR-Amyloidose mit heterozygoter Val30Met-Mutation. Therapie: Zunächst erhielt der Patient den TTR-Stabilisator Tafamidis. Nach etwa zwei Jahren schritt die Krankheit erneut voran, sodass in Kürze eine Therapieumstellung mit dem Ziel eines mRNA-Knockdowns eingeleitet werden wird. Kasuistik 2: Patientin mit kardialer Dekompensation und Krallenzehen von Dr. Maike Dohrn, Klinik für Neurologie, Universitätsklinik Aachen Anamnese: Eine deutschstämmige 66-jährige Frau kam in die Notaufnahme wegen einer kardialen Dekompensation. Die Patientin klagt seit zwei Jahren über „Herzstolpern“. Bekannt sind eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine deutliche Pumpfunktionsstörung. In einer Myokardbiopsie war schon einmal Amyloid nachgewiesen worden. Es bestanden Glaskörpertrübungen mit mehrfach operiertem Sekundärglaukom, sodass die Frau zu erblinden drohte. Sie gab ein leichtes Taubheitsgefühl in den Zehen an und Gangunsicherheit, die bisher auf die Sehstörung zurückgeführt wurde. Befund: Bei der neurologischen Untersuchung fielen Krallenzehen und Knöchelödeme auf. Elektrophysiologisch bestand eine beginnende vorwiegend axonale sensomotorische Polyneuropathie. Die quantitative sensorische Testung wies auf eine deutliche Schädigung der C- und Aδ-Fasern hin. Der Gentest entdeckte eine heterozygote Ala19Asp-Mutation im TTR-Gen, die mit einem führend kardialen Phänotyp assoziiert ist. Therapie: Seit neun Monaten wird die Patientin mit Tafamidis behandelt. Bisher blieb die Neuropathie darunter stabil. Sollte dies nicht mehr der Fall sein, besteht die Option einer Therapieeskalation, z. B. mit Patisiran. Vom Verdacht zur Diagnose Amyloidablagerungen lassen sich in abdominellem Fettgewebe, Muskel-, Nerven- und Hautstanzbiopsien mittels Kongorot-Färbung nachweisen [13]. Doch viele von ihnen sind nicht pathologisch. „Man kennt heute etwa 35 physiologische Proteine, die Amyloid produzieren können“, betonte Prof. Dr. Christoph Röcken, Institut für Pathologie, Universität Kiel. Deshalb ist bei entsprechendem klinischem Verdacht eine immunhistochemische Untersuchung notwendig, um die Art des Amyloids zu klassifizieren. Handelt es sich um TTR (Transthyretin)-Amyloid, muss eine molekulargenetische Untersuchung die hereditäre Form bestätigen und die Mutation charakterisieren [13]. Wie sieht Ihr Therapie-Algorithmus bei genetisch gesicherter hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie aus? „Die herkömmlichen Therapien entfernen das Übel abgesehen von der Lebertransplantation nicht mit der Wurzel. Ich würde deshalb ein Gene-Silencing-Verfahren gegenüber einem biochemischen Stabilisator bevorzugen, wenn Patienten progrediente Symptome zeigen. Denn letztlich bietet nur eine kausale Therapie die Möglichkeit, das Fortschreiten der Neuropathie wirklich zu stoppen. Welches Gene-Silencing-Verfahren gewählt wird, hängt zum Teil von den Wünschen des Patienten ab: Will er eine subkutane oder eine intravenöse Therapie, ist er mit einem Monitoring einverstanden?“ Statement von Prof. Dr. Helmar Lehmann, Klinik für Neurologie, Universitätsklinik Köln Literatur Hawkins PN et al., Ann Med 2015, 47:625–638 Coelho T et al., N Engl J Med 2013, 369:819–829 Adams D et al., N Engl J Med 2018, 379:11–21 Sekijima Y et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015, 86:1036–1043 Conceição I et al., J Peripher Nerv Syst 2016, 21:5–9 Ruberg FL et al., Circulation 2012, 126:1286–1300 Ericzon BG et al., Transplantation 2015, 99:1847–1854 Coelho T et al., J Neurol 2013, 260:2802–2814 Buxbaum JN, N Engl J Med 2018, 379:82–85 Benson MD et al., N Engl J Med 2018, 379:22–31 Solomon SD et al., 10.1161/CIRCULATION-AHA.118.035831 Fachinformation Onpattro®, Stand: 2018 Ando Y et al., Orphanet J Rare Dis 2013, 8:31 Impressum „Revolutionäre Therapieansätze zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose“ Satellitensymposium anlässlich der Neurowoche 2018 Berlin, 31.10.2018 Berichterstattung: Dr. Angelika Bischoff, Planegg Artikel gedruckt als Beilage in Der Nervenarzt, Band 90, Heft 1, Januar 2019 Mit freundlicher Unterstützung der Alnylam Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Hereditäre ATTR-Amyloidose - Gene-Silencing mit RNA-Interferenz-Therapeutikum lindert Neuropathie

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