Plasmapherese bei Sepsis

Der septische Schock und das hiermit verbundene Multiorganversagen werden durch eine pathologische Reaktion des menschlichen Organismus auf die initiale Infektion ausgelöst [1]. Eine Reinigung des Blutes zur direkten Behandlung dieser pathologischen Wirtsreaktion stellt deshalb ein verlockendes therapeutisches Konzept dar, welches seit rund 40 Jahren klinisch unter Anwendung verschiedenster Methoden untersucht wird [2, 3]. Trotz der nachvollziehbaren theoretischen Rationale und der biologischen Plausibilität mangelt es bis dato an eindeutiger Evidenz für oder wider extrakorporale Blutreinigungsstrategien [4].

Mehrere in den letzten 3 Jahren veröffentlichte Berichte werfen allerdings Fragen hinsichtlich eines möglichen Risikos durch die angesprochene adjuvante extrakorporale Blutreinigung zur Behandlung des septischen Schocks auf. Garbero et al. berichten 2021 über die Ergebnisse der COMPACT-2-Studie, in der eine Adsorptionsstrategie des zuvor gefilterten Plasmas, die sog. CPFA („combined plasmafiltration and adsorption“), als hochvolumiges Verfahren (> 0,2 l/kg Körpergewicht [KG] behandeltes Plasma für mindestens 10 h pro Tag bis 3 Tage über Schockumkehr hinaus) untersucht wurde [5]. Unerwarteterweise musste diese Studie aufgrund einer potenziell schädlichen Wirkung der CPFA nach einer Zwischenauswertung vorzeitig nach Rekrutierung von 115 Patienten (315 initial geplant) beendet werden. Die Zwischenauswertung ergab eine erhöhte Sterblichkeit von 54 % in der Behandlungsgruppe, verglichen mit 29 % in der Kontrollgruppe. Insbesondere die frühe Sterblichkeit nach 3 Tagen war in der CPFA-Gruppe mehr als doppelt so hoch. Zusätzlich fanden die Autoren einen Dosis-Wirkungs-Effekt der Behandlung auf die Sterblichkeit, was den mutmaßlichen kausalen Zusammenhang mit der additiven CPFA-Behandlung sogar noch unterstreichen könnte. Dieses negative Ergebnis der COMPACT-2-Studie führte auch zur vorzeitigen Beendigung der gleichzeitig rekrutierenden ROMPA-Studie, in welcher, insbesondere durch ein vorangehendes Training der Anwender, vermehrtes Filterclotting bei CPFA (wie dies in der initialen, hierdurch nicht konklusiven COMPACT-1-Studie vermehrt aufgetreten war [6]) vermieden und somit die Applikation einer ausreichend hohen Behandlungsdosis garantiert werden sollte [7]. Die Einschlusskriterien der COMPACT-2- und der ROMPA-Studie waren vergleichbar, wenn auch die ROMPA-Studie ein genaueres Zeitfenster von 12 h von Schockdiagnose bis Randomisierung sowie ein Nichtansprechen auf Flüssigkeit definierte. Der Abbruch der Studie nach Inklusion von nur 49 von 190 tatsächlich geplanten Patienten erlaubte keine statistisch adäquate Auswertung der Studie.

Im gleichen Jahr berichteten Wendel-Garcia und Kollegen über ebenso besorgniserregende Ergebnisse in einer retrospektiven Propensity-Score-Matched-Analyse, in der eine additive Hämoadsorption mittels des CytoSorb®-Adsorbers (Cytosorbents, Princeton, NJ, USA; Behandlung für 72 h mit Wechsel des Adsorbers alle 24 h) bei 96 Patienten (gematcht 1:1) mit schwerem refraktären septischen Schock untersucht wurde [8]. Das sog. Propensity Score Matching ist ein statistisches Modell, mit dessen Hilfe es gelingt, für jeden einzelnen Patienten in Bezug auf chronische und akute Krankheitsattribute eine Art Zwilling in einer größeren historischen Kohorte zu identifizieren. Dieses Verfahren kommt einer randomisierten Studie relativ nahe. Auch in dieser Untersuchung war die Sterblichkeit bei den mit Zytokinadsorption behandelten Patienten mit 67 % signifikant höher als in der gematchten Kontrollgruppe (42 %). In sekundären Endpunkten, wie der Rate an Kreislaufstabilisierung oder der Reduktion von zirkulierendem IL(Interleukin)-6, gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

Zusätzlich wurde in einer kleinen randomisierten Studie an insgesamt 34 Patienten mit schwerem COVID-19(„coronavirus disease 2019“)-assoziierten akuten Lungenversagen („acute respiratory distress syndrome“, ARDS), die mit einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) behandelt wurden, eine zusätzliche Zytokinadsorption untersucht (randomisiert 1:1 Zytokinadsorption vs. Standardbehandlung). Auch in dieser Kohorte zeigte die reine Adsorption von Zytokinen (Behandlung für 72 h mit Wechsel des Adsorbers alle 24 h) eine um 58 % erhöhte Sterblichkeit [9]. Auch wenn dies nur ein sekundärer Endpunkt einer hierfür nicht adäquat gepowerten Studie war, unterstreicht dieses Ergebnis doch eine gewisse Skepsis, welche in der letzten Zeit gegenüber dem unkritischen Einsatz einer unselektiven Zytokinadsorption bei septischen Patienten entstanden ist.

Eine aktuelle Metaanalyse, die ausschließlich hochwertige Studiendesigns (RCT [„randomized controlled trials“] und Propensity Score Matching) ausgewertet hat, konnte weder ein positives noch ein negatives Signal für eine Zytokinadsorption bei der Sepsis detektieren [10]. Aktuell läuft eine sehr gut konzipierte multizentrische RCT aus dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) zur Verwendung des CytoSorb®-Adsorbers beim refraktären septischen Schock, die möglicherweise Schwächen in Bezug auf die Power und die Einschlussstratifizierung der bisherigen Studien bewältigt und uns letztendlich eine definitive Aussage zur Sicherheit und Wirksamkeit der Zytokinadsorption erlauben wird (ACYSS trial, NCT04013269).

Zusammengefasst haben nun also in den letzten 3 Jahren mehrere qualitativ hochwertige Untersuchungen, die sich auf eine vergleichbare Intervention beziehen, darauf hingewiesen, dass die unselektive Entfernung von zirkulierenden Mediatoren bei kritisch kranken Sepsispatienten unerwartet schädlich sein könnte. Die möglichen Ursachen für diese Beobachtung müssen in Zukunft sorgfältig geprüft werden und sollten im Kontext mit den ebenfalls vorhandenen zahlreichen positiven Observationsstudien und Fallserien interpretiert werden.

Worin unterscheidet sich jetzt die aber die Strategie mit dem sog. therapeutischen Plasmaaustausch („therapeutic plasma exchange“, TPE)? Der TPE ist zwar auch eine extrakorporale Behandlung, verfolgt aber einen grundlegend anderen biologischen Ansatz. Hierbei wird das gesamte Plasmavolumen entfernt und zeitgleich mit gesundem Spenderplasma ersetzt. TPE wird in der Intensivmedizin bereits seit vielen Jahren für ein breites Indikationsfeld eingesetzt. Therapeutisch kann entweder etwas aus dem Plasma entfernt werden, wie z. B. ein Autoantikörper bei diffuser alveolärer Hämorrhagie durch ANCA(antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-Vaskulitis, oder es wird ein fehlender Stoff, der im gesunden Plasma vorhanden ist, wie z. B. die vWF(Von-Willebrand-Faktor)-spaltende Protease ADAMTS13 („a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“), bei einer akuten thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) ersetzt. Für diese Indikationen wird das Verfahren bereits routinemäßig in der Intensivmedizin verwendet [11] und zeichnet sich durch eine relativ hohe prozedurale Sicherheit aus [12].

Die Hypothese hinter einem günstigen Effekt des TPE auf die Pathophysiologie der Sepsis basiert auf der Idee, die Beseitigung übermäßiger schädigender Mediatoren mit der Substitution schützender, aber in der Sepsis verbrauchter Faktoren zu kombinieren ([4, 13]; Abb. 1). So werden durch die TPE nicht nur Zytokine, sondern jegliche Art von schädlichen Mediatoren wie beispielsweise PAMP („pathogen-associated molecular patterns“) und DAMP („damage-associated molecular patterns“), endothel- und glykokalixdestabilisierende Faktoren (z. B. Angiopoietin‑2, Heparanase‑1, suPAR [„soluble urokinase plasminogen activator receptor“]; [14‐16]) sowie Gerinnungsfaktoren, die an der septischen Koagulopathie beteiligt sind (z. B. vWF-Antigen, D‑Dimere usw.), sehr effektiv entfernt [17]. Gleichzeitig führt der Austausch des septischen Plasmas mit dem von gesunden Spendern zu einer Substitution von schützenden Faktoren, die an entzündungshemmenden Prozessen (z. B. Immunglobuline; [18]), an der Endothelstabilisierung (z. B. Angiopoietin‑1, Heparanase‑2; [14, 15]) und im Weitesten auch an der Antikoagulation (z. B. Antithrombin-III, Protein C, ADAMTS13; [16, 17]) beteiligt sind.

Positive Erfahrungen mit TPE bei Sepsis waren zunächst nur auf unkontrollierte retrospektive Serien oder prospektive Fallberichte beschränkt. In einer Metaanalyse aus dem Jahr 2014 wurden jedoch 4 RCT mit gemischten Kohorten von Kindern und Erwachsenen identifiziert, und es zeigte sich, dass die TPE bei Erwachsenen tatsächlich mit einer geringeren Sterblichkeit verbunden war (Risk Ratio [RR]: 0,63, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,42–0,96; [19]). Keine der Studien war allerdings auf das Überleben als primären Endpunkt gepowert, und die untersuchten Patientenkohorten waren insbesondere in Bezug auf den klinischen Schweregrad der Sepsis und den Beginn der begleitenden TPE-Therapie sehr heterogen. So war bei einigen Patienten kein septischer Schock eingetreten, bei anderen bestand dieser schon mehrere Tage vor Therapiebeginn.

Unsere eigene Forschungsgruppe untersuchte den Effekt einer TPE deshalb in einem homogeneren Kollektiv von Patienten mit therapierefraktärem septischen Schock (definiert durch eine sehr hohe Noradrenalindosis [> 0,4 ug/kg/min]) und in der frühen Phase (Schockdauer nicht länger als 24 h). Sowohl in einer prospektiven Pilotstudie (EXCHANGE-PILOT; [14]) als auch in einer RCT (EXCHANGE-Studie; [16, 20]) war eine additive TPE mit einer raschen hämodynamischen Verbesserung bei diesen schwerst erkrankten Patienten assoziiert. Während sich die Vasopressordosis in der Kontrollgruppe 6 h nach Randomisierung nicht signifikant veränderte, konnte sie in der TPE-Gruppe um etwa die Hälfte (−47 %) reduziert werden. Bemerkenswert ist zudem, dass die TPE bei Patienten mit höheren Laktatkonzentrationen zu Beginn der Behandlung am wirksamsten zur hämodynamischen Stabilisierung beitrug, was auf einen Zusammenhang mit einer mikrozirkulatorischen Dysfunktion als potenziellem Vorhersagemarker für den Erfolg einer TPE in dieser kritisch kranken Patientenkohorte hindeutet [16].

Mehrere rezente Metanalysen [21, 22], welche die Ergebnisse des EXCHANGE-Studienprogramms und von retrospektiven Propensity-Score-Analysen [23] der letzten Jahre einbeziehen, finden entsprechend übereinstimmend ein signifikant verbessertes Überleben bei zusätzlich mit TPE behandelten Patienten im septischen Schock. Der Beweis in einer großen hierfür ausreichend gepowerten RCT, dass TPE tatsächlich das Überleben von Patienten mit septischem Schock verbessern kann, steht allerdings noch aus.

Eine von unserer Arbeitsgruppe initiierte, DFG(Deutsche Forschungsgemeinschaft)-geförderte, multizentrische RCT (EXCHANGE-2), die in 25 Studienzentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz untersuchen soll, ob eine additive TPE das Überleben von Patienten mit septischem Schock verbessert, steht kurz vor dem Beginn der Rekrutierung (NCT05726825; [24]). In dieser Studie werden insgesamt 274 Patienten mit frühem und zugleich schwerem septischem Schock, 1:1 in eine Standardtherapiegruppe und eine additive TPE-Behandlungs-Gruppe randomisiert. Die Patienten in der Behandlungsgruppe erhalten eine einmalige TPE (mit Option auf eine 2. TPE) innerhalb von 6 h nach Randomisierung. Neben dem primären Endpunkt der 28-Tages-Mortalität soll der Grad der Organdysfunktion longitudinal untersucht werden. Zahlreiche prädefinierte explorative Subprojekte werden gleichzeitig innovative Schwerpunkte in der grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Sepsisforschung setzen [24].

Dass dieses Konzept des Ersatzes von defizitären protektiven Faktoren bei gleichzeitiger Entfernung schädlicher Substanzen kritisch kranke Patienten effektiv stabilisieren und sogar das Überleben verbessern kann, zeigt das Bespiel des akuten Leberversagens. Hier gehört die wiederholte hochvolumige Plasmaaustauschbehandlung längst zum etablierten (und evidenzbasierten) intensivmedizinischen Management, da TPE die erste Behandlung darstellt, die eine Verbesserung des transplantationsfreien Überlebens bei diesen Patienten zeigen konnte [25].

Angesichts des weiterhin ungedeckten medizinischen Bedarfs zur Verbesserung unserer therapeutischen Strategien gegen die pathologische Wirtsreaktion beim septischen Schock sind wir der Meinung, dass das attraktive Konzept der Blutreinigung im Sinne des hippokratischen Prinzips „Primum non nocere“ („Zuerst nicht schaden“) v. a. in klinischen Studien weiter untersucht werden sollte. Bei der Konzipierung zukünftiger klinischer Studien schlagen wir jedoch vor, vorrangig Optionen in Betracht zu ziehen, die darauf abzielen, nicht nur unselektiv Mediatoren zu entfernen, sondern gleichzeitig auch defiziente protektive Faktoren zu ersetzen. In diesem Sinne liegt der vielversprechendste Weg zu einer effektiven extrakorporalen Therapie der Sepsis womöglich weniger in der Frage nach Entfernung oder Ersatz, sondern in einer balancierten Kombination beider Prinzipien.