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16.06.2020 | Sichelzellanämien | Seltene Erkrankungen | Ausgabe 7/2020 Open Access

Der Internist 7/2020

Sichelzellkrankheit

Zeitschrift:
Der Internist > Ausgabe 7/2020
Autoren:
Dr. L. Distelmaier, U. Dührsen, R. Dickerhoff
Wichtige Hinweise

Redaktion

Prof. Dr. J.R. Schäfer, Marburg
Der Begriff Sichelzellkrankheit umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Sichelzellhämoglobin (HbS) allein oder in Kombination mit anderen Varianten des β‑Globin-Locus verursacht werden. Hierbei besteht das Hämoglobin (Hb) zu über 50 % aus HbS. In Deutschland gibt es durch die verstärkte Migration eine zunehmende Anzahl von Patienten mit Sichelzellkrankheit, doch die Kenntnis der Erkrankung und der verschiedenen Genotypen ist noch zu gering. Ziel dieses Beitrags ist es, eine Übersicht über die wichtigsten Krankheitsbilder und deren Besonderheiten zu geben und auf neue Therapieansätze einzugehen.

Epidemiologie und Pathogenese

Die Sichelzellkrankheit ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, bei der ein abnormes Hb synthetisiert wird, verursacht durch einen Aminosäureaustausch (Glutaminsäure durch Valin) im β‑Globin-Locus auf Chromosom 11. Häufige Genotypen sind die homozygote HbSS-Sichelzellkrankheit, die HbS-β-Thalassämie und die HbSC-Krankheit. Seltener sind andere Kombinationen wie HbSD, HbSO Arab, HbS Lepore und HbSE. Bei den Kombinationen liegt auf einem Allel die HbS-Anomalie und auf dem anderen eine andere Variante des β‑Globin-Locus vor. Bei heterozygoten Trägern beträgt der HbS-Anteil <50 %, bei homozygoten oder compound-heterozygoten Betroffenen >50 %. Die Symptomatik tritt erst nach dem zweiten Lebensmonat auf, da es dann zu einem Abfall des fetalen Hb (HbF) kommt.
Die Erkrankungen treten insbesondere im Mittelmeerraum, Mittleren Osten, in Zentralafrika, Indien und Amerika auf, die Trägerschaft bietet einen relativen Schutz vor Malaria tropica [ 17]. Durch den früheren Sklavenhandel ist die Sichelzellkrankheit insbesondere in Amerika sehr verbreitet. Durch Migration gibt es mittlerweile viele Betroffene und Träger in europäischen Ländern [ 1, 14]. Schätzungen zufolge leben in Deutschland etwa 3000 betroffene Kinder und Erwachsene [ 11].
Ein Neugeborenenscreening von Risikogruppen fehlt in Deutschland
Da ein Neugeborenenscreening von Risikogruppen fehlt, wird die Erkrankung in Deutschland oft spät erkannt. Zudem besteht eine zu geringe Kenntnis der Erkrankung und der verschiedenen Genotypen mit ihren Besonderheiten. Hierdurch erhöhen sich Morbidität und Mortalität der Patienten [ 1, 12, 24].

Pathophysiologie

Im desoxygenierten Zustand präzipitiert HbS, die Erythrozyten nehmen eine Sichelzellform an und verlieren ihre Verformbarkeit. Dies hat eine Hämolyse zur Folge und es kann zur Okklusion von kleinen Gefäßen kommen. Akut treten Gewebeischämien mit Knochen- oder Organinfarkten, langfristig Organschäden und Gefäßveränderungen auf. Es resultiert ein komplexes Krankheitsbild, dessen Ausprägung und Symptomatik auch vom Genotyp abhängen.

Diagnostik

Im Blutbild zeigt sich eine normozytäre, bei Patienten mit gleichzeitiger α‑Thalassämie oder compound-heterozygoter β‑Thalassämie auch eine mikrozytäre hämolytische Anämie mit einem Hb-Wert von 6 bis 10 g/dl, bei HbSC bzw. HbS Lepore kann der Hb-Wert bis zu 12 g/dl und mehr betragen. Thrombozyten und Leukozyten sind häufig erhöht.
Zur Diagnostik sind eine Hb-Analyse mittels Hb-Elektrophorese oder „high-performance liquid chromatography“ (HPLC) sowie ein Hb-Löslichkeits-Test erforderlich. Gegebenenfalls müssen auch molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt werden, so etwa bei vorangegangener Transfusion [ 21].

Trägerschaft

Heterozygote Anlageträger haben keine Blutbildveränderungen und keine klinischen Symptome, abgesehen von folgenden Ausnahmen:
1.
Bei bis zu 4 % der HbS-Anlageträger kann es zu einer schmerzlosen Hämaturie infolge einer Papillennekrose kommen.
 
2.
Bei Aufenthalten in Höhen über 2500 m kann es zu schmerzhaften Milzinfarkten kommen.
 
3.
Bei HbS-Anlageträgern wird ein erhöhtes Risiko für medulläre Nierenkarzinome beobachtet [ 15].
 

Klinik

Akute Komplikationen

Auslöser akuter Komplikationen sind vor allem Unterkühlung, Infekte oder Exsikkose, daher sollten solche Zustände vermieden werden. Zu den häufigsten akuten Komplikationen zählen schmerzhafte vasookklusive Krisen, das akute Thoraxsyndrom, zerebrale Insulte, die Milzsequestration und eine Infektneigung durch funktionelle Asplenie [ 28]. Auf einige akute Komplikationen soll im Folgenden eingegangen werden.

Schmerzkrisen

Die bekannteste akute Komplikation bei der Sichelzellkrankheit sind schmerzhafte vasookklusive Krisen, die eine adäquate Schmerztherapie erfordern. Oft ist die Gabe von Morphinpräparaten notwendig. Eine Flüssigkeitsgabe sollte unter Vermeidung einer Überwässerung erfolgen (maximal 2 l/m 2 pro 24 h).

Akutes Thoraxsyndrom

Das akute Thoraxsyndrom ist eine der häufigsten Todesursachen bei erwachsenen Patienten mit Sichelzellkrankheit [ 4]. Es ist gekennzeichnet durch akute Thoraxschmerzen, neu nachweisbare pulmonale Infiltrate im Röntgenbild, Fieber, Tachypnoe, Dyspnoe und Husten [ 28].
Typische Auslöser des akuten Thoraxsyndroms sind [ 20]
  • Infektionen,
  • Hypoventilation und Überwässerung, beispielsweise bei nicht sachgerechter Therapie einer Schmerzkrise,
  • Fettembolien oder
  • Thromboembolien.
Durch die genannten Auslöser kommt es zu einer Sequestration von Blut in pulmonalen Gefäßen.
Zur Sekundärprophylaxe zerebraler Insulte werden dauerhaft partielle Austauschtransfusionen empfohlen
Die Therapie des akuten Thoraxsyndroms ist überwiegend supportiv. Wichtig ist die Gabe von Sauerstoff bei einer Sauerstoffsättigung <95 % und von Antibiotika mit Wirksamkeit gegen Pneumokokken, Chlamydien und Mykoplasmen. Gegebenenfalls sind Transfusionen oder Austauschtransfusionen bei einer Verschlechterung der Symptome erforderlich [ 20, 28].

Zerebrale Insulte

Sowohl zerebrale Ischämien als auch sekundäre Hämorrhagien kommen bei Patienten mit Sichelzellkrankheit gehäuft vor; etwa 11 % der Patienten mit Sichelzellkrankheit erleben bis zum Alter von 20 Jahren einen Apoplex, bis zum Alter von 45 Jahren sogar 24 % [ 25, 27]. Das Risiko ist stark abhängig vom Genotyp. Während Patienten mit HbSS das höchste Risiko haben, sind Patienten mit HbS-β-Thalassämie weniger häufig betroffen, genauso wie Patienten mit einer gleichzeitig bestehenden α‑Thalassämie [ 5, 6].
Die Art des Schlaganfalls ist dagegen abhängig vom Alter des Patienten. Bei Patienten <16 Jahren dominieren zerebrale Ischämien, während in der dritten und vierten Dekade vor allem Hämorrhagien auftreten, verursacht durch Adhäsion von Granulozyten und Erythrozyten am Endothel oder durch gehäuft vorkommende Aneurysmen [ 23]. Ein Anteil von 10 bis 30 % der Patienten hat unbemerkte Infarkte, die zu kognitiven Defiziten führen können [ 27]. Zur Sekundärprophylaxe werden dauerhaft partielle Austauschtransfusionen empfohlen; Ziel ist es, den HbS-Anteil im Blut unter 30 % zu halten [ 10]. Des Weiteren reduziert Hydroxycarbamid das Schlaganfallrisiko und auch das Rezidivrisiko [ 27]. Bei Kindern wird zudem schon lange die regelmäßige Durchführung transkranieller Doppleruntersuchungen empfohlen, denn durch diese kann das Risiko erkannt werden, bevor es zu einem Apoplex kommt [ 27].

Chronische Komplikationen

Mit steigendem Alter entwickeln Patienten mit Sichelzellkrankheit zunehmend chronische Komplikationen. Diese erfordern eine interdisziplinäre Zusammenarbeit und Kenntnis des komplexen Krankheitsbilds. Die häufigsten chronischen Komplikationen sind in Tab.  1 aufgeführt.
Tab. 1
Chronische Komplikationen der Sichelzellkrankheit. (Nach [ 28])
Organsystem
Manifestation
Nieren
Hyposthenurie, glomeruläre Hyperfiltration, Glomerulosklerose, Albuminurie, Niereninsuffizienz
Herz/Lunge
Restriktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie, restriktive Kardiomyopathie
Gehirn
Ischämien/Hämorrhagien, stumme Infarkte
Leber/Milz
Gallensteine, Milzinfarkt, Milzsequestration
Skelettsystem/Haut
Aseptische Nekrosen, Unterschenkelulzera
Augen
Proliferative Retinopathie (bei HbSC)
Hals, Nasen, Ohren
Hörverlust, Tinnitus (bei HbSC)
Urogenitalsystem
Priapismus
HbSC Hämoglobin S/C

Transfusionen

Bluttransfusionen können bei Patienten mit Sichelzellkrankheit in bestimmten Situationen lebensnotwendig sein, aber gleichzeitig sollte man sich der Risiken bewusst sein; zu diesen zählen Alloimmunisierung, Hyperviskosität und langfristig auch Eisenüberladung. Alloimmunisierungen treten bei Patienten mit Sichelzellkrankheit häufig auf, dies liegt vor allem an unterschiedlichen Erythrozytenantigenen zwischen den kaukasischen Spendern und den afrikanischen oder afroamerikanischen Empfängern.
Aufgrund der oben genannten Besonderheiten sollten Transfusionen nur nach strenger Indikation und unter Berücksichtigung folgender Aspekte erfolgen [ 3, 28]:
  • Keine Anhebung von Hb über 10 g/dl oder Hämatokrit >30 %
  • Vermeidung von Hyperviskosität bei der Entscheidung zwischen Transfusion und Austauschtransfusion
  • Erweiterte Blutgruppentestung, mindestens gematcht in Bezug auf Rhesusfaktor und Kell-System [ 3, 28]

Verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion bei der Sichelzellkrankheit

Dabei handelt es sich um eine Sonderform der Transfusionsreaktion, die vermehrt bei Patienten mit Sichelzellkrankheit auftritt. Sie beginnt etwa 5–10 Tage nach einer Transfusion. Oft, aber nicht immer können neue Alloantikörper nachgewiesen werden, gegebenenfalls ist der Coombs-Test positiv, es zeigt sich ein verkürztes Überleben der eigenen und auch der transfundierten Erythrozyten.
Oft äußert sich die Transfusionsreaktion mit
  • Symptomen einer Schmerzkrise,
  • Fieber,
  • Hb-Abfall unter den Wert vor der Transfusion mit gleichzeitigem Retikulozytenabfall,
  • Hämoglobinurie und
  • Zerstörung von sowohl Spender- als auch Empfängererythrozyten.
Weitere Transfusionen führen meist zu einem weiteren Hb-Abfall [ 3, 22]. Die Therapie richtet sich nach dem Hb-Wert. Weitere Transfusionen sollten vermieden werden, in schweren Fällen helfen Immunglobuline, Steroide, gegebenenfalls Erythropoetin, Rituximab oder Eculizumab [ 18].

Klinische Unterschiede zwischen den Genotypen

Wie bereits erwähnt, gibt es zwischen den unterschiedlichen Genotypen der Sichelzellkrankheit deutliche Unterschiede bezüglich des Krankheitsverlaufs und der Häufigkeit bestimmter Komplikationen. Einen Überblick bietet Tab.  2.
Tab. 2
Klinische Unterschiede der wichtigsten Genotypen. (Nach [ 23])
Manifestation
HbSS, HbS‑β 0-Thalassämie
HbSD
HbSO Arab
HbS‑β +-Thalassämie
HbS Lepore
HbSC
Schmerzkrisen
+++
++
+
Akutes Thoraxsyndrom
+++
++
(+)
Hirninfarkt/Blutung
+++
0
0
Milzsequestration
Bis zum 6.–8. Lebensjahr
Risiko lebenslang
Risiko lebenslang
Hörsturz, Taubheit
(+)
0
+++
Proliferative Retinopathie
+
+
+++
Höhere Blutviskosität
0
(+)
+++
Niereninsuffizienz
++
0
0
Pulmonale Hypertonie
+
0
0
Kardiale Komplikationen
++
0
0
Bei einer β 0-Thalassämie werden keine β‑Ketten gebildet, bei einer β +-Thalassämie in verringertem Ausmaß.
HbS Hämoglobin S; HbSC Hämoglobin S/C; HbSD Hämoglobin S/D; HbSO Arab Hämoglobin S/O Arab; HbSS Hämoglobin S/S
Gerade die HbSC-Krankheit weist einige wichtige Unterschiede zur klassischen Sichelzellkrankheit (HbSS) auf. Bei der HbSC-Krankheit besteht ein hohes Risiko für eine proliferative Retinopathie. Zudem liegt bei vielen Patienten ein höherer Hb-Wert (oft >12 g/dl) mit einer erhöhten Blutviskosität vor. Hierdurch kommt es zu generalisierten Schmerzen und Hals-Nasen-Ohren-ärztlichen Komplikationen (Hörsturz, Schwindel; [ 13]). Patienten mit diesen Symptomen und einem Hb-Wert >11 g/dl profitieren von Aderlässen mit dem Ziel, den Hb-Wert unter 10 g/dl zu senken [ 16].

Therapie

Hydroxycarbamid senkt das Risiko akuter und chronischer Komplikationen bei über 70 % der Patienten und sollte daher jedem Patienten mit HbSS, HbS‑β 0-Thalassämie, HbSD oder HbSO Arab angeboten werden [ 29, 30]. Hydroxycarbamid steigert die Produktion von HbF, zudem zeigen sich weitere positive Effekte des Medikaments, wobei die Wirkmechanismen nicht abschließend geklärt sind. So zeigen sich [ 30]
  • eine Reduktion der Adhäsionsmoleküle auf den Retikulozyten,
  • eine bessere Hydratation der Erythrozyten mit einem Anstieg des mittleren korpuskulären Volumens (MCV),
  • eine gesteigerte Stickstoffmonoxid(NO)-Synthese,
  • eine Herunterregulierung der Hyperkoagulation und
  • nephroprotektive Effekte.
Bei Erwachsenen sollte mit einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht begonnen werden, dabei müssen Nebenwirkungen beachtet werden, insbesondere Myelosuppression, Azoospermie und Hypomagnesiämie [ 29]. In einigen Fällen kommt es zu einem Hb-Anstieg >10 g/dl mit Anstieg der Blutviskosität und es werden gegebenenfalls Aderlässe erforderlich [ 26]. Dies betrifft vor allem Patienten mit HbSC oder HbS-β-Thalassämie.
Gentherapeutische Ansätze sind aktuell noch experimentell
Kurative Ansätze zur Therapie der Sichelzellkrankheit sind die Knochenmarktransplantation und die Gentherapie. Derzeit sind zwei gentherapeutische Ansätze in Erprobung. Zum einen wird versucht, über lentivirale Vektoren ein funktionsfähiges β‑Globin-Gen in die Stammzellen einzuschleusen, zum anderen wird durch Geneditierung mithilfe von „clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9“ (CRISPR/Cas9) versucht, die HbF-Produktion zu steigern [ 2]. Da diese Gentherapien schon allein wegen der sehr hohen Kosten nicht für jeden Patienten infrage kommen und aktuell noch experimentell sind, gibt es derzeit auch neue medikamentöse Ansätze, um die Erkrankung zu mildern. Therapieansätze sind beispielsweise Medikamente, die zu einem Anstieg von HbF führen, wie das bereits etablierte Hydroxycarbamid, und Medikamente, die die Sauerstoffbindung der Sichelzellen erhöhen und der Präzipitation entgegenwirken, hier ist Voxelotor in Erprobung [ 8].
L‑Glutamin wirkt antioxidativ auf Sichelzellen [ 7]. Das bereits zugelassene Medikament wird von Experten bisher kritisch gesehen, da umfangreiche Studien mit adäquater Laufzeit fehlen. Daher sollte es derzeit nur bei Patienten ohne Leber- und Nierenfunktionsstörungen mit Intoleranz gegenüber Hydroxycarbamid in Erwägung gezogen werden [ 19].

Diagnostik im Verlauf

Bei Erstberatung

  • Schulung, Aufklärung des Patienten über Risikofaktoren:
    • Unterkühlung
    • Dehydratation
    • Rauchen
    • Infektionen
  • Genetische Beratung, auch von Familienmitgliedern
  • Erweiterte Blutgruppentestung (insbesondere Rhesusfaktor und Kell-System)
  • Impfungen:
    • Alle von der Ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlenen Impfungen
    • Jährliche Grippeimpfung
    • Impfung gegen Pneumokokken alle 5 Jahre
    • Gegebenenfalls Impfung gegen Meningokokken
  • Penicillinprophylaxe im Kindesalter ab dem dritten Lebensmonat und gegebenenfalls bei älteren Erwachsenen

Alle 3 Monate

Bei Patienten mit einer stabilen Hydroxycarbamiddosis sollte alle 3 Monate ein Differenzialblutbild erstellt werden. Bei Therapiebeginn oder Änderungen der Hydroxycarbamiddosis sind häufigere Blutbildkontrollen erforderlich.

Alle 6 Monate

  • Anamnese und körperliche Untersuchung, Blutdruck und Sauerstoffsättigung
  • Blutbild, Retikulozyten, Leber- und Nierenwerte, Folsäure
  • Urinstatus und bei positivem Proteinnachweis quantitative Proteinuntersuchung im 24 h-Urin

Jährlich

  • Sonographie des Abdomens
  • Elektrokardiogramm und Echokardiographie
  • Augenärztliche Untersuchung zur Abklärung einer proliferativen Retinopathie
  • Vitamin-D-Konzentration im Serum
  • Bei Hüftbeschwerden Magnetresonanztomographie
  • Bei häufigen Transfusionen: Ferritin im Serum, eventuell Eisenmessung mittels Magnetresonanztomographie [ 9].

Fazit für die Praxis

  • Durch verstärkte Migration nimmt die Zahl der Patienten mit Sichelzellkrankheit in Deutschland zu.
  • Der Begriff Sichelzellkrankheit umfasst Hämoglobinopathien, die durch Sichelzellhämoglobin (HbS) allein oder in Kombination mit anderen Varianten des β‑Globin-Locus verursacht werden.
  • Das komplexe Krankheitsbild führt zu akuten und chronischen Komplikationen, die alle Organsysteme betreffen können.
  • Durch Kenntnis der Erkrankung und der Besonderheiten der Genotypen sowie eine interdisziplinäre Behandlung können Morbidität und Mortalität positiv beeinflusst werden.
  • Mit Hydroxycarbamid wird das Risiko akuter und chronischer Komplikationen gesenkt. Neue Therapieansätze einschließlich der gentherapeutischen Korrektur der HbS-Anomalie sind in Erprobung.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

L. Distelmaier, U. Dührsen und R. Dickerhoff geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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