Neue Follow-up-Daten zur Geneditierungstherapie Exa-cel

Exagamglogene autotemcel (Exa-cel) ist die erste und bislang einzige zugelassene Geneditierungstherapie zur Einmalbehandlung der schweren Sichelzellkrankheit (SCD) und der transfusionsabhängigen β-Thalassämie (TDT) bei Betroffenen ab zwölf Jahren. Kürzlich wurden Daten zu Exa-cel aus mehr als fünf Jahren Nachbeobachtung präsentiert. Die Studienergebnisse bestätigen den potenziell dauerhaften klinischen Nutzen von Exa-cel (Casgevy®) im bisherigen Zeitverlauf. Exa-cel ist die erste und einzige zugelassene, auf CRISPR/Cas9 basierende Geneditierungstherapie. Bei den vorgestellten Daten handelt es sich um aktualisierte, längerfristige Daten der laufenden, offenen Phase-III-Zulassungsstudien CLIMB THAL-111 und CLIMB SCD-121 [1, 2]. Exa-cel ist die erste erhältliche autologe Geneditierung zur Behandlung von transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT) bei Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 12 Jahren oder bei schwerer Sichelzellkrankheit (SCD) mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen (VOC) bei Betroffenen ab einem Alter von 12 Jahren, die für eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) geeignet sind und für die kein humaner Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung steht [3]. Phase-III-Studienprogramm CLIMB In beiden Studien werden die Patientinnen und Patienten über 24 Monate nachbeobachtet. Jedem Teilnehmenden wird angeboten, im Anschluss daran an der laufenden, offenen Langzeitstudie CLIMB-131 teilzunehmen: „Diese Studie dient der Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit der Einmalgabe von Exa-cel über die Dauer von 15 Jahren bei Patientinnen und Patienten, die die Geneditierungstherapie im Rahmen der beiden Einzelstudien CLIMB THAL-111 und CLIMB SCD-121 erhalten haben“, erläuterte Professor Dr. Franco Locatelli, Direktor der Abteilung für pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Katholische Universität Rom. In CLIMB THAL-111 erhielten an TDT Erkrankte im Alter zwischen 12 und 35 Jahren Exa-cel als Einmalgabe. Voraussetzung für den Studieneinschluss war eine Transfusionsabhängigkeit im Zeitraum von zwei Jahren vor Studieneinschluss (100 ml/kg Körpergewicht/Jahr oder ≥10 U/Jahr Erythrozytenkonzentrate). Primärer Studienendpunkt ist der Anteil an Erkrankten, die über mindestens zwölf Monate einen mittleren Hämoglobin (Hb)-Spiegel von ≥9 g/dl ohne Transfusion aufrechterhalten können (TI12) [1]. Die Studie CLIMB SCD-121 rekrutierte Erkrankte mit SCD im Alter zwischen 12 und 35 Jahren und ≥2 schweren vasookklusiven Krisen (VOC) innerhalb der zwei Jahre vor Studieneinschluss in der Anamnese. Primärer Endpunkt ist die Freiheit von VOC über ≥12 aufeinander folgende Monate (VF12) [2]. Unter den Patientinnen und Patienten mit TDT erreichten in CLIMB THAL-111 und CLIMB-131 insgesamt 98 Prozent (53/54) den primären Endpunkt TI12 (95%-Konfidenzintervall 90%–100%; Erwachsene: 35/35 = 100 Prozent; Adoleszente: 18/19 = 95 Prozent; Datenschnitt August 2024). Der eine Patient mit auswertbaren Daten, der den Endpunkt TI12 noch nicht erreicht hat, ist seit 8,2 Monaten transfusionsfrei [1]. Die mittlere Dauer der Transfusionsunabhängigkeit betrug 34,5 Monate (Bereich 15,0–64,1 Monate). Der Anstieg des Gesamt-Hb und des fetalen Hämoglobins (HbF) trat bereits in den ersten Monaten nach der Einmaltherapie mit Exa-cel auf und blieb dann anhaltend auf hohem Niveau stabil (s. Abb.), mit einem dauerhaft hohen Anteil HbF-haltiger Erythrozyten (>95 Prozent). „Der Anteil der editierten BCL11A-Allele blieb sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark konstant“, führte Locatelli aus [1]. Springer Medizin Verlag GmbH Unter den Patientinnen und Patienten mit auswertbaren Daten aus CLIMB SCD-121 und CLIMB-131 erreichten 93 Prozent (39/42) den primären Endpunkt VF12. Im Durchschnitt bestand die Freiheit von VOC über 30,9 Monate, mit einem Maximum von 59,6 Monaten. Die drei Studienteilnehmenden mit auswertbaren Daten, die VF12 nicht erreicht haben, konnten dennoch einen bedeutenden klinischen Nutzen erzielen, u. a. durch eine Verringerung der Zahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund von VOC um 91 Prozent, 71 Prozent und 100 Prozent [2]. Anstiege des Gesamt-Hb und des HbF traten auch bei Studienteilnehmenden mit SCD innerhalb der ersten Monate auf und blieben im Zeitverlauf bestehen. Der mittlere Hb-Spiegel lag im Monat 3 bei 11,9 g/dl und blieb im weiteren Verlauf auf dem normalen oder nahezu normalen Level von ≥12 g/dl. Der mittlere HbF-Anteil lag in Monat 3 bei 37,4 Prozent und verblieb ab Monat 6 bei ≥40 Prozent, mit einer panzellulären Verteilung von HbF. Auch bei Patientinnen und Patienten mit SCD blieb der Anteil der editierten BCL11A-Allele sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark stabil [2]. Anhaltender klinischer Nutzen Locatelli betonte, dass sowohl Patientinnen und Patienten mit TDT als auch mit SCD über anhaltende und klinisch bedeutsame Verbesserungen ihrer Lebensqualität berichteten, einschließlich des körperlichen, emotionalen und sozialen/familiären Wohlbefindens sowie des allgemeinen Gesundheitszustands [1, 2]. Die Follow-up-Daten konnten zeigen, dass alle Patientinnen und Patienten anhaltenden klinischen Nutzen durch die Geneditierungstherapie erfahren haben [1, 2]. Autologe Geneditierungstherapie Mit der auf CRISPR/Cas9 basierenden Geneditierungstherapie Exa-cel ist ein innovativer, kausaler Behandlungsansatz bei SCD und TDT verfügbar geworden, der das fetale Hämoglobin langfristig erhöhen kann. Exa-cel ist eine nicht-virale, ex vivo CRISPR/Cas9 geneditierte Zelltherapie. Im Rahmen der Therapie werden autologe hämatopoetische Stammzellen aus dem Blut gewonnen und mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie genetisch modifiziert: In den Stammzellen wird ein bestimmtes regulatorisches Enhancer-Segment des BCL11A-Gens durch einen präzisen Doppelstrangbruch editiert. Nach Re-Infusion der Zellen kommt es zu einer erhöhten Produktion von fetalem Hämoglobin [3, 9, 10]. BCL11A ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von γ-Globulin, einem Bestandteil des HbF, hemmt. Die Bildung von HbF endet drei bis sechs Monate nach der Geburt, und der Körper geht zur Produktion des adulten Hämoglobins (HbA) über [10]. Durch die Editierung von BCL11A wird das HbF reaktiviert und so die bei SCD und TDT mutierte Beta-Variante des Hämoglobins ersetzt. Ein erhöhter HbF-Wert korreliert mit einer geringeren Symptomlast [10, 11–13]. Die Geneditierung mit Exa-cel hat das Potenzial einer funktionellen Heilung ohne die Risiken einer Graft-versus-Host-Reaktion und Transplantatabstoßung. Springer Medizin Verlag GmbH Steckbriefe β-Thalassämie und SCD Sowohl die β-Thalassämie als auch die Sichelzellkrankheit (SCD) führen zu starken gesundheitlichen Beeinträchtigungen, einer deutlich reduzierten Lebensqualität und einer reduzierten Lebenserwartung. β-Thalassämie Die β-Thalassämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Synthesestörung der β-Ketten im Hämoglobin. Ursächlich ist eine Mutation im β-Globin-Gen (HBB) auf dem kurzen Arm von Chromosom 11. Bekannt sind eine Vielzahl von krankheitsverursachenden Mutationen, überwiegend Punktmutationen. Sie führen entweder zu einer zu geringen oder sogar zu einer vollständig fehlenden β-Globin-Produktion. Die Erkrankung erfordert häufige Bluttransfusionen und eine lebenslange Eisenchelat-Therapie (transfusionsabhängige β-Thalassämie, TDT). Aufgrund der Anämie können Patientinnen und Patienten mit TDT unter Müdigkeit und Kurzatmigkeit leiden. Komplikationen der TDT können eine vergrößerte Milz, Leber und/oder ein vergrößertes Herz, missgebildete Knochen und eine verzögerte Pubertät sein. Letztlich führt die TDT bei den Betroffenen zu einer stark reduzierten Lebenserwartung [4]. Sichelzellkrankheit Sichelzellkrankheit (sickle cell disease = SCD) ist ein Sammelbegriff für Hämoglobinopathien, bei denen es zur Bildung des pathologischen Hämoglobins S (HbS, Sichelzellhämoglobin) kommt. Für die autosomal-rezessiv vererbte SCD ist eine Punktmutation im Codon 6 des HBB-Gens ursächlich, das für die β-Untereinheit des Hämoglobins kodiert. Die Mutation führt an einer im Hämoglobinmolekül exponierten Stelle zum Austausch von hydrophiler Glutaminsäure gegen hydrophobes Valin, wodurch die Löslichkeit des Proteins stark herabgesetzt wird. Infolge des Aminosäureaustauschs wird im desoxygenierten Zustand die Polymerisation der HbS-Moleküle begünstigt, was die Löslichkeit des HbS in den Erythrozyten herabsetzt. Diese HbS-Polymerisation führt letztendlich zu der charakteristischen Sichelung der Zellen, die im Vergleich zu normalen Erythrozyten weniger verformbar und elastisch sind [5]. Das klinische Kennzeichen der SCD sind vasookklusive Krisen (VOC), die durch Blockade kleinerer Blutgefäße durch die Sichelzellen verursacht werden und zu starken und lähmenden Schmerzen führen, die überall im Körper und jederzeit auftreten können. Die Betroffenen leiden unter häufigen heftigen Schmerzen, Organschädigungen und einer stark verkürzten Lebenserwartung [5–8]. Literatur Locatelli F et al., Blood 2024, 144(Suppl 1):Abstract 512 Frangoul H et al., Blood 2024, 144(Suppl 1):Abstract 4954 Fachinformation Casgevy®, Stand: März 2024 Ladis V et al., Eur J Haematol 2011, 86:332–338 Kato GJ et al., Nat Rev Dis Primers 2018, 4:18010 Rees DC et al., Lancet 2010, 376:2018–2031 Howard J, Thein SL, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2019, 2019:505–512 Thomson AM et al., Lancet Haematol 2023, 10:e585–e599 Jinek M et al., Elife 2013, 2:e00471 Frangoul H et al., N Engl J Med 2021, 384:252–260 Canver MC, Orkin SH, Blood 2016, 127:2536–2545 Sankaran VG, Orkin SH, Cold Spring Harbor Perspect Med 2013; 3:a011643 Musallam KM et al., Blood. 2012, 119:364–367 Impressum „Neue Follow-up-Daten zur Geneditierungstherapie Exa-cel” 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), San Diego (CA)/USA, 7.–10. Dezember 2024 Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt/Main Artikel gedruckt in „Ärzte Zeitung Onkologie und Hämatologie“ 1-2 2025 Mit freundlicher Unterstützung der Vertex Pharmaceuticals Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 18 Abs. 2 MStV): Ulrike Hafner, Europaplatz 3, 69115 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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