„NOACs haben die Versorgung verändert“

Die Nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOACs) werden in Deutschland seit mehr als zehn Jahren im klinischen Alltag eingesetzt. Aus diesem Anlass spricht Dr. Claudia Zemmrich, Internistin und Kardiologin, Berlin, mit drei Experten über deren Erfahrungen mit den Antikoagulanzien in den zugelassenen Indikationen. Dr. Claudia Zemmrich, niedergelassene Fachärztin für Innere Medizin und Kardiologie, Berlin 2022 DAZB × Seit der Zulassung der ersten NOACs in der Europäischen Union sind mehr als zehn Jahre vergangen. Haben sich die Erwartungen an diese Therapieoptionen Ihrer Ansicht nach erfüllt? Professor David Duncker: In der Zeit nach der Zulassung der ersten NOACs wurden diese Präparate oft geradezu verteufelt: Sie galten als zu teuer und als nicht gut genug untersucht. Wer hätte damals gedacht, dass wir heute fast schon nach Patient*innen suchen müssen, die noch auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingestellt sind! Ich finde, dass sich die NOACs innerhalb einer sehr kurzen Zeit gut in der klinischen Praxis etabliert haben und in den verschiedenen Indikationen aus der Standardtherapie nicht mehr wegzudenken sind [1]. Daher haben NOACs die Versorgung unserer Patient*innen in einem positiven Sinn dramatisch verändert. Professor David Duncker, Medizinische Hochschule Hannover DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR KARDIOLOGIE × Können Sie eine persönliche Anekdote berichten, die verdeutlicht, wie die Zulassung der NOACs die Behandlung im Vergleich zum Einsatz von niedermolekularen Heparinen (NMH) und VKA für Patient*innen und Behandelnde verändert hat? Professor em. Stefan Hohnloser: Eine der für mich schönsten Anekdoten ist die zu „Drazen’s Dozen“. Dr. Jeffrey M. Drazen war fast 20 Jahre lang Chefredakteur des New England Journal of Medicine. Kurz vor seinem Ruhestand hat er ein Resümee gezogen [2] und die zwölf aus seiner Sicht für die medizinische Praxis bedeutendsten Veröffentlichungen aus den Jahren seiner Amtszeit benannt. Eine dieser zwölf Arbeiten ist die Veröffentlichung der Daten der ARISTOTLE-Studie [3]. Da ich an dieser für die Zulassung [4] von Apixaban (Eliquis®) in der Indikation Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SE) bei Erwachsenen mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (VHFa) relevanten Phase-III-Studie maßgeblich beteiligt war, hat mich das sehr stolz und froh gemacht. Professor em. Stefan Hohnloser, Goethe-Universität Frankfurt am Main HOHNLOSER × Professor Rupert Bauersachs: Auch für die Patient*innen mit venösen Thromboembolien (VTE) kann ich eine dramatische Veränderung der Versorgung durch die NOACs konstatieren. Wir standen ja damals vor der Frage einer ambulanten Therapie der VTE. Bei diesen Patient*innen mussten wir früher die Behandlung mit NMH beginnen, was eine Spritzschulung erfordert. Die erforderliche Überwachung der Thrombozytenzahl und der Beginn der anschließenden überlappenden Behandlung mit NMH waren ebenfalls herausfordernd. Mit NOACs, bei denen man die VTE-Therapie zum Teil auch oral starten kann, ist das viel einfacher. Ich erinnere mich an meinen ersten Patienten, der Apixaban bekam. Er hatte eine Drei-Etagen-Thrombose mit Lungenembolie, und wir hatten ihn stationär aufgenommen. Am nächsten Morgen fragte er mich: „Ich bekomme hier bloß zwei kleine Pillen – muss ich dafür denn wirklich stationär bleiben?“. Nachdem bei ihm keine Rechtsherzbelastung nachgewiesen werden konnte, haben wir ihn auch entlassen. Seinen Plan, kurz darauf zu einem Kongress nach Amerika zu fliegen, mussten wir ihm dann aber doch ausreden. Weil die orale VTE-Therapie so einfach geworden ist, hat der Patient die zugrunde liegende Erkrankung einfach unterschätzt. Also: Auch wenn die VTE-Behandlung durch die NOACs im Vergleich zu VKA einfacher und bezüglich schwerer Blutungsereignisse sicherer geworden ist [5], bleibt die Grunderkrankung nach wie vor schwer. Professor Rupert Bauersachs, Cardioangiologisches Centrum Bethanien (CCB), Frankfurt am Main R. BAUERSACHS × Noch einmal kurz zurück zur Schlaganfallprophylaxe bei VHFa: Was kann bei der Behandlungsentscheidung den niedergelassenen Ärzt*innen als Hilfestellung dienen? Hohnloser: Es ist ja an und für sich ein Luxus, dass wir vier verschiedene NOACs zur Schlaganfallprophylaxe bei VHFa haben. Das ermöglicht, differenzialtherapeutische Gesichtspunkte mit einzubeziehen. Wenn man das Ganze etwa vom Sicherheitsaspekt her sieht, scheint es in den Studien schon Unterschiede zu geben. Darauf weist unter anderem eine Metaanalyseb für die Indikation VHFa hin [6]. Apixaban ist z.B. das einzige NOAC, bei dem in der für die Zulassung relevanten Studie versus Warfarin weniger Schlaganfälle oder SE und weniger schwere Blutungenc auftraten und außerdem keine Erhöhung schwerer gastrointestinaler Blutungen registriert wurde. Den Stellenwert von Apixaban unterstützen zusätzlich Studiendaten aus dem Versorgungsalltagd [7-9]. Sowohl was die Effektivität als auch was die Verträglichkeit angeht, sind die Daten konsistent mit den Beobachtungen aus der randomisierten ARISTOTLE-Studie. Das finde ich frappierend, weil Patient*innen im Praxisalltag die Kriterien für einen Einschluss in klinische Studien oft bei Weitem nicht erfüllen würden. Interessant sind die Daten aus dem deutschen Versorgungsalltagd [7], die zeigen, dass Apixaban auch im Vergleich zu Phenprocoumon in der Praxisanwendung mit einer niedrigeren Rate an Schlaganfällen/SEe assoziiert war. Zudem ergaben sich Hinweise auf ein geringeres Risiko für schwere Blutungene. Ein erhöhtes Risiko für schwere, vor allem schwere gastrointestinale (GI) Blutungen bei der Behandlung krebsassoziierter VTE wurde anfangs als Klasseneffekt der NOACs gesehen. Ist diese These angesichts der aktuellen Daten der CARAVAGGIO-Studie [10, 11] bei Patient*innen mit krebsassoziierter VTE noch haltbar? Bauersachs: Wichtig zu wissen ist zunächst, dass es nur für die Faktor-Xa-Inhibitoren Daten zum Einsatz bei krebsassoziierten VTE gibt. In den klinischen Studien für Edoxaban [12] und Rivaroxaban [13] konnten im Vergleich mit Dalteparin in der Tat vermehrt schwere Blutungen und Signale für vermehrte GI-Blutungen beobachtet werden. Dagegen verhinderte Apixaban in CARAVAGGIO, der größten Studie zur Behandlung krebsassoziierter VTE, VTE-Rezidive mindestens ebenso wirksam wie das subkutan verabreichte NMH Dalteparin, ohne dabei das Risiko für schwere Blutungenf, inklusive GI-Blutungen, zu erhöhen. Die vor Kurzem aktualisierten CHEST-Leitlinien zur VTE-Therapie [14] tragen diesen Daten Rechnung und empfehlen Apixaban und NMH als gleichwertige Alternativen zur Behandlung krebsassoziierter VTE – auch bei Patient*innen mit GI-Tumoren. Aber man muss auf Krebspatient*innen mit GI-Tumoren und Antikoagulationsbedarf gut aufpassen. Allgemein rate ich bei einer Antikoagulation, regelmäßig den Hämoglobin-Wert zu kontrollieren, um zu prüfen, ob eine Anämie vorliegt [15]. Apixaban ist eines von zwei NOACs mit dem Vorteil, dass es von Anfang an, also ohne initiale parenterale Therapie, oral gegeben werden kann [4]. Krebskranke sind durch Anti-Tumor-Therapien ohnehin schon stark belastet, deswegen ist es ein großer Vorteil, wenn zumindest die VTE-Behandlung und Rezidivprophylaxe oral erfolgen können. Dies auch deshalb, weil die Spritzstellen bei kachektischen Patient*innen, die fast kein Unterhautfettgewebe mehr haben, sehr groß werden und sich entzünden können. In der ADAM-VTE-Studie [16] war die Rate vorzeitiger Therapieabbrüche unter Apixaban z.B. vergleichsweise niedrig: Sie lag bei vier Prozent, während es beim niedermolekularen Heparin 15 Prozent waren. Nicht nur medikamentöse, auch technische Fortschritte werden im Zusammenhang mit VHF immer wichtiger. Apps zum Patienten-Monitoring, künstliche Intelligenz zur Unterstützung der Diagnostik: Was ist hier in der Zukunft zu erwarten? Duncker: Grundsätzlich ist das VHF-Screening unabhängig von neuen Devices bereits gefordert. So sollte laut der aktuellen Leitlinie zur Diagnose und Behandlung von VHF der European Society of Cardiology [17] bei allen über 65-jährigen Patient*innen, die in die Praxis kommen, eine Pulsmessung oder eine elektrokardiografische Untersuchung vorgenommen werden. Damit kann VHF identifiziert und frühzeitig behandelt werden. Außerdem gibt es aber Wearables und digitale Anwendungen (Smartphone-Apps), mit deren Hilfe verschiedenste biophysikalische Parameter, darunter der Herzrhythmus, überwacht werden können. Zwei wichtige Methoden muss man unterscheiden: Zum einen das Photoplethysmografie-basierte Screening, bei dem die Signalanalyse mit Smartphone-Kameras oder Dioden an einer Smartwatch erfolgt. Aus der aufgezeichneten Pulskurve analysiert eine App, wie z.B. die Preventicus-App oder die FibriCheck-App, mithilfe eines Algorithmus den Herzrhythmus. Die zweite Methode sind EKG-Devices, die üblicherweise ein Einkanal-, manchmal auch Mehrkanal-EKG ableiten können. Ein 30-Sekunden-EKG mit einem Einkanal-EKG kann diagnostisch verwendet werden. Wichtig ist es, CE-zertifizierte Medizinprodukte einzusetzen. Bei korrekter Anwendung können diese Methoden ein ärztlich verordnetes EKG-Monitoring zwar nicht ersetzen: Eine gesicherte Diagnose kann letztendlich nur durch Ärzt*innen gestellt werden. Die Zukunft liegt aus meiner Sicht in einer Kombination der verfügbaren technischen Screening-Möglichkeiten mit klaren, strukturierten Handlungsanweisungen, wie mit den gewonnenen Daten umgegangen werden soll. a VHF = nichtvalvuläres Vorhofflimmern b Es liegen keine Vergleiche zwischen den NOACs im Rahmen von klinischen randomisierten Studien vor. c In der ARISTOTLE-Studie wurden schwere Blutungen entsprechend den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) definiert. d Limitationen: Beobachtungsstudien zeigen nur Assoziationen zwischen Variablen, keine Kausalität. • Die Definitionen der Endpunkte unterscheiden sich teilweise von denen der randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) und sind mittels ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10. Revision)-Codes erhoben. • Wie bei jeder Versicherungsdatenbank besteht die Möglichkeit für Kodierungsfehler und fehlende Daten. • Eine Adjustierung ist nur für die bekannten Baseline-Charakteristika möglich. • Für potenzielle nicht beobachtbare Confounder kann nicht adjustiert werden. • Die Ergebnisse treffen unter Umständen nur auf die in der jeweiligen Datenbank erfasste Population zu. • Bestimmte spezifische Patientenmerkmale wie beispielsweise Laborparameter (INR, glomeruläre Filtrationsrate etc.) sind nicht verfügbar. • Freiverkäufliche Medikamente wie Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidale Antirheumatika können nicht erfasst werden. e In der Analyse von Hohnloser et al. wurden Blutungsereignisse bzw. Schlaganfälle / systemische Embolien erfasst, welche im Krankenhaus behandelt und bei Krankenhausentlassung laut ICD-10 kodiert wurden. f EMA Definition: schwere Blutungen nach den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) oder Blutungen, die einen akuten chirurgischen Eingriff erfordern. Literatur https://www.arzneimittel-atlas.de/arzneimittel/b01-antithrombotische-mittel/verbrauch/; letzter Zugriff: 28. Februar 2022 https://cdn.nejm.org/pdf/Drazens-Dozen.pdf; letzter Zugriff: 7. Februar 2022; Granger CB et al., N Engl J Med 2011, 365: 981–992 Fachinformation Eliquis®, aktueller Stand van der Hulle T et al., J Thromb Haemost 2014, 12: 320–328 Ruff CT et al., Lancet 2014, 383: 955–962 Hohnloser SH et al., Thromb Haemost 2018, 118: 526–538 Yao X et al., J Am Heart Assoc 2016, 5: e003725 Lip GYH et al., Int J Clin Pract 2016, 70: 752–763 Agnelli G et al., N Engl J Med 2020, 382: 1599–1607 Ageno W et al., Thromb Haemost 2021, 121: 616–624 Raskob GE et al., N Engl J Med 2018, 378: 615–624 Young AM et al., J Clin Oncol 2018, 36: 2017–2023 Stevens SM et al., Chest 2021, 160: e545–e608 An Y et al., Am J Cardiol 2020; 134: 74–82 McBane R et al., Thromb Haemost 2017, 117: 1952–1961 Hindricks G et al., Eur Heart J 2021, 42: 373–498 Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III) hydroxid oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III) oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma Glutamyltransferase, erhöhte Alanin Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung. Sehr selten: Erythema multiforme. Nicht bekannt: Angioödem, kutane Vaskulitis. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 - Dublin 15, D15 T867, Irland. v14 Impressum „NOACs haben die Versorgung verändert“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt am Main Artikel gedruckt in: Ärzte Zeitung Nr. 29, 27. April 2022 Mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH, Berlin, und der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co KGaA, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Ulrike Maronde Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: „NOACs haben die Versorgung verändert“

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