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04.10.2019 | Sonderbericht | Onlineartikel | Bayer Vital GmbH

2. Kardiorenaler Forschungsdialog 2019

Bessere Patientenbetreuung durch interdisziplinäre Ansätze in Forschung und Klinik

Inhalt

  • Inflammation und Fibrose: ­Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen
  • Von der Grundlagen- zur klinischen Forschung: neue pharmakologische Ansätze bei kardiorenalen Erkrankungen
  • Bildgebung und Biomarker: Fortschritte in der Diagnostik durch neue bildgebende Verfahren und prädiktive Marker
  • Interview mit Prof. Dr. ­Haller und Prof. Dr. Laufs: „Kardiologie und Nephrologie enger verzahnen“

Zum Thema

Anfang Mai 2019 fand in Berlin der 2. Kardiorenale Forschungsdialog statt. Die Tagung bot Wissenschaftlern und Klinikern mit kardiologischem und nephrologischem Schwerpunkt erneut die Möglichkeit zu einem intensiven interdisziplinären Austausch. In Postern und Referaten wurden aktuelle Ergebnisse aus der Grundlagenforschung und Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Nieren- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorgestellt.

Durch vertiefte Einblicke in die molekulare Pathogenese kardiorenaler Erkrankungen, neu etablierte Biomarker und die zunehmende Digitalisierung in der Medizin können Patienten künftig stärker individualisiert behandelt werden. Die neuen Erkenntnisse aus der Forschung bieten auch erforderliche wissenschaftliche Grundlagen für die Entwicklung innovativer pharmakologischer Ansätze für die Behandlung kardiorenaler Erkrankungen.


Inflammation und Fibrose

Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen

Bei der Pathogenese der Nieren- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen rücken neben Blutdruck und Blutzucker auch die Fibrose und Inflammation als relevante pathophysiologische Prozesse in den Blickpunkt.

Die CKD (chronic kidney disease) ist ein globales, zunehmendes Problem mit unzureichenden Therapiemöglichkeiten. Mitte 2016 wurde daher auf einem von der International Society of Nephrology initiierten Gipfel eine Roadmap erstellt, um Defizite in Forschung und Versorgung aufzuarbeiten [1]. Die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien soll dazu beitragen, die Progression der CKD zu verlangsamen und Komplikationen zu verhindern. Interventionsstudien, besonders in frühen Krankheitsstadien, erscheinen erfolgversprechend, „doch wegen des langen Krankheitsverlaufs kann es Jahrzehnte dauern, bis klinische Endpunkte erreicht sind“, gab Prof. Dr. Kai-Uwe Eckardt, Berlin, zu bedenken.

Um neue Therapiestrategien entwickeln zu können, müssen daher Surrogatparameter etabliert werden, die mit realen klinischen Endpunkten korrelieren. Als biologisch plausible Surrogatparameter für die terminale Niereninsuffizienz und Mortalität nannte Eckardt die Albumin­urie und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). 2018 fand ein gemeinsamer Workshop der National Kidney Foundation, der Food and Drug Admin­istration und der European Medicines Agency statt, auf dem die prädiktive Rolle von Veränderungen beider Parameter analysiert wurde. Anhand von Beobachtungs- und Therapiestudien wurde eine anhaltende GFR-Abnahme um >40% bzw. eine jährliche Reduktion der GFR um >0,5–1,0 ml/min als valider und eine Reduktion der Albumin-Kreatinin-Ratio (ACR) um >30% als sinnvoller Surrogatendpunkt identifiziert [2]. „Damit ist die ­Voraussetzung für die einfachere Studiendurchführung gegeben, da Patientenzahl und Studiendauer relevant reduziert werden können“, resümierte Eckardt.

Fibroseprozesse umkehren

Als wichtigste Mediatoren der renalen Fibrose stellte Prof. Dr. Michael Zeisberg, Göttingen, Matrix-produzierende Fibroblasten vor, deren Proliferation durch Wachstumsfaktoren wie TGFβ (tumor growth factor β) und metabolische Abbauprodukte stimuliert wird [3]. Die Fibrose ist prinzipiell reversibel und kann gehemmt werden, indem der TGFβ-Signalweg z.B. mit rekombinantem BMP-7 (bone morphogenetic protein 7) sowohl in der Niere als auch im Herzen unterbrochen wird [4]. Da das komplexe BMP-7 schwer rekombinant gewonnen werden kann, wurde ein niedermolekulares BMP-7-Mimetikum entwickelt, das bereits klinisch untersucht wurde [5].

Zeisberg stellte einen alternativen, epigenetischen Ansatz vor: Antifibrotisch aktive Gene werden durch das Fusionsprotein Tet3Cas9 demyelinisiert [6]. Nach lentiviralem Transfer von Tet3Cas9 in Interstitial- und epitheliale Tubuluszellen wurden im Tiermodell eine spezifische Genreaktivierung und eine abgeschwächte Fibrose beobachtet [6]. „Die epigenetische DNA-Modulation ist ein wichtiger Mechanismus bei der Fibrosierung und lässt sich ersten Daten zufolge spezifisch ansteuern“, so Zeisberg.

Inflammasom-Aktivierung

Als „Proof of Concept“ für den Anteil der Inflammation an der Atherosklerose wertete Prof. Dr. Ulrich Laufs, Leipzig, die CANTOS-Studie, in der die antientzündliche Therapie mit dem gegen Interleukin 1β (IL-1β) gerichteten Canakinumab schwere kardiovaskuläre Ereignisse und die Mortalität reduzierte [7]. Die Forschung konzen­triert sich zurzeit auf das NLRP3 (NOD-like receptor protein 3)-Inflammasom, das IL-1β aktiviert, wodurch vermehrt IL-6 freigesetzt wird. Dadurch werden mehr Akute-Phase-Proteine produziert, was letztlich die Atherosklerose fördert.

Die Freisetzung von IL-1β aus Monozyten wird Laufs zufolge durch VLDL (very-low-density lipoprotein) und Apolipoprotein C-III (ApoC3) stimuliert [8]. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder CKD sind erhöhte ApoC3-Spiegel und eine gesteigerte Inflammasom-Aktivität in Monozyten zu beobachten [8]. Für die kausale Rolle von ApoC3 bei der Atherosklerose sprechen genetische Modelle, wonach Loss-of-Function-Mutationen im ApoC3-Gen mit niedrigeren Triglyzeridspiegeln und einem reduzierten Herz-Kreislauf-Risiko einhergehen [9]. Auch korreliert die Höhe des ApoC3-Spiegels den Daten der Framingham Heart Study zufolge mit dem Risiko für KHK-bedingte kardiovaskuläre Ereignisse [9]. Speer, Laufs und Mitarbeiter identifizierten in der ­LURIC-Studie einen häufigen SNP (single nucleotide polymorphism) im NLRP3-Inflammasom-Locus. Bei Trägern dieser Variante, die eine gesteigerte systemische Inflammation bedingt, sind die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität erhöht [8]. NLRP3-aktivierende Genvarianten könnten daher künftig zur Risikoermittlung und Therapiestratifizierung bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen genutzt werden, so Laufs.

Immunaktivierung nach Infarkt

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz fällt eine durch Kollagen getriggerte Aktivierung von Komponenten des angeborenen Immunsystems wie IL-1β, IL-6 und Tumornekrosefaktor auf [10]. Daher sind Rezeptoren wie der TLR 4 (toll-like receptor 4) vermehrt ausgebildet [11]. Laut Prof. Dr. Stefan Frantz, Würzburg, werden nach einem Infarkt Immunsystem und inflammatorische Prozesse schrittweise aktiviert: In der pro­inflammatorischen Frühphase und in der Abheilungsphase wandern Neutrophile und Makrophagen in das Myokard ein, dann folgt ein Remodeling [12]. Für die Gewebeheilung nach einem Infarkt ist es nötig, dass das angeborene Immunsystem aktiviert wird und Monozyten einwandern. Ist dies nach Monozytendepletion nicht möglich, steigt die Mortalität, wie Frantz im Mausmodell nachweisen konnte [13]. Für die Kontrolle der angeborenen Immunität sind regulatorische T-Zellen des adaptiven Immunsystems zuständig [14]: Sie optimieren Heilungsprozesse im Myokard, indem sie proinflammatorische Makrophagen zurückdrängen und für die Heilung benötigte Zellen aktivieren. Frantz betonte, dass Immun- und Entzündungsprozesse bei der Herzinsuffizienz komplex sind, sodass es bei der Konzipierung von Interventionsstudien darauf ankomme, beim richtigen Patienten zum richtigen Zeitpunkt gezielt am jeweiligen therapeutischen Target anzugreifen.


Von der Grundlagen- zur klinischen Forschung

Neue pharmakologische Ansätze bei kardiorenalen Erkrankungen

Molekular gezielt ansetzende Therapiestrategien werden bei kardiorenalen Erkrankungen immer wichtiger und werden daher intensiv untersucht, ebenso die involvierten Entzündungsprozesse.

Aldosteron aktiviert den Mineralokortikoidrezeptor (MR) und ist damit in Herz, Niere und Gefäßsystem an den fibrotischen Umbauprozessen in den Organen beteiligt. Dem kann schon jetzt mit steroidalen MR-Antagonisten (sMRA) wie Spironolacton oder Eplerenon entgegengewirkt werden, deren Einsatz jedoch durch die häufige Hyperkaliämie limitiert wird.

Der neue selektive, nicht­steroidale MRA (nsMRA) Finerenon blockiert ebenfalls die schädigenden Auswirkungen des überaktivierten Aldosteron-Systems. Dr. Peter Kolkhof, Bayer AG, Wuppertal, betonte, dass Finerenon keine Affinität zu anderen Steroidrezeptoren hat und nicht mit den 65 relevantesten kardiovaskulären Rezeptoren und Ionenkanälen interagiert (Abb.) [15]. Im Gegensatz zu den sMRA Spironolacton und Eplerenon verteilt sich Finerenon gleichermaßen in Myokard- und Nierengewebe. Finerenon sei ein sogenannter„bulky“-Antagonist, der zwar in der gleichen Ligandendomäne des MR, dort aber an ein anderes Aminosäure-Netzwerk bindet als die älteren Substanzen. Im Mausmodell der kardialen Hypertrophie führte Finerenon zu einem anderen Expressionsmuster kardialer Gene als sMRA [16]. Auch reduzierte es im Tierexperiment bei vergleichbarer Dosis die kardiale Fibrose und Inflammation stärker als Eplerenon [17]. 

Größtes Studienprogramm bei diabetischer Nephropathie

In der Phase-IIa-Studie ARTS mit >450 Patienten mit CHF (congestive heart failure) und CKD senkte Finerenon die UACR (Albumin-Kreatinin-Ratio im Urin) und das NT-proBNP vergleichbar stark wie Spironolacton bei deutlich geringeren Raten an Verschlechterung der Nierenfunktion und Hyperkaliämie [18]. In der Phase-IIb-Studie ARTS-DN mit >800 Typ-2-Diabetikern senkte Finerenon die UACR um bis zu 38% und wurde gut vertragen [19]. Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen inklusive einer ≥30%igen GFR-Abnahme war in den Finerenon-Armen vergleichbar mit Placebo; Abbrüche wegen Hyperkaliämie waren sehr selten. In den Phase-III-Studien FIDELIO und ­FIGARO wird bei >13.000 Typ-2-Diabetikern mit CKD geprüft, ob Finerenon die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität senken bzw. eine Progression der Nierenerkrankung verhindern kann. Der Abschluss der Studien wird für Mai 2020 (FIDELIO) und Juli 2021 (FIGARO) erwartet.  

sGC-Stimulator wird für Herz­insuffizienz-Therapie geprüft

Der über NO, lösliche Guanylatzyklase (sGC) und cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat) verlaufende Signalweg wirkt regulierend auf die Gewebefunktionen. So blockiert cGMP als „­second messenger“ viele kardiovaskuläre Pathomechanismen und führt damit zu ­Vasodilatation und Gewebeprotektion. Mit Vericiguat wird derzeit ein nur einmal täglich einzunehmender sGC-Stimulator klinisch entwickelt, der die cGMP-Produktion NO-unabhängig stimuliert und die Wirkung von NO verstärkt, erläuterte PD Dr. Peter Sandner, Bayer AG, Wuppertal. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie ­VICTORIA mit rund 5.000 Patienten mit chronischer HFrEF (Herzinsuffzienz mit reduzierter Ejektionsfraktion) wird geprüft, ob Vericiguat in Dosen von bis zu 10mg zusätzlich zur Standardtherapie kardiovaskuläre Todesfälle und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisationen reduzieren kann [20]. Die Durchführung der Studie wird vo­raussichtlich im dritten Quartal 2019 beendet werden. Die Indikation Herzinsuffizienz wurde gewählt, da der NO/sGC/cGMP-Signalweg dabei pathogenetisch besonders relevant ist. Außerdem mildern sGC-Stimulatoren wie Vericiguat die Hypertrophie von Kardiomyozyten, reduzieren die linksventrikuläre und die vaskuläre Fibrose und wirken kardial und renal protektiv, erläuterte ­Sandner. Auf Basis präklinischer Studien sei auch ein günstiger Effekt von Vericiguat auf die renale Funktion zu erwarten [21].

Schlaganfallrisiko bei Niereninsuffizienz erhöht

Prof. Dr. Karl Georg Häusler, Würzburg wies darauf hin, dass gemäß einer Metaanalyse prospektiver Studien das Schlaganfallrisiko bei Niereninsuffizienz um etwa 40% höher ist als bei nierengesunden Menschen [22]. Zudem ist einer US-amerikanischen Kohorten-Studie zufolge das Schlaganfallrisiko von Dialyse-Patienten im Vergleich zu nie­rengesunden Menschen 6-fach erhöht [23]. Darüber hinaus ist bei Niereninsuffizienz auch das Risiko für ein Schlaganfallrezidiv höher als bei nierengesunden Schlaganfall-Patienten. Im Fukuoka Stroke Registry zeigte sich beispielsweise eine um 73% höhere Rate für einen erneuten nicht kardio-embolischen Schlaganfall bei einer GFR <60ml/min [24]. Den Daten des Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PROFESS) zufolge ist hingegen ein um 16% höheres Risiko für einen erneuten Schlaganfall anzunehmen, wenn die GFR <60ml/min beträgt [25]. Häusler wies zudem darauf hin, dass laut einer Übersichtsarbeit davon auszugehen ist, dass 20–35% aller Patienten mit zerebraler Ischämie eine Niereninsuffizienz aufweisen [26].

Rivaroxaban: niedrigeres Risiko für CKD-Progredienz

Eine manifeste Niereninsuffizienz stellt laut Fachinformation eine Gegenanzeige für den Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten dar. Aus großen Interventionsstudien liegen valide Daten zum Einsatz von nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) bei niereninsuffizienten Patienten vor [27]. In der Phase-III-Studie ROCKET-AF erhielten 2.950 niereninsuffiziente Patienten (mit einer Kreatinin-Clearance, CrCl <50ml/min) Rivaroxaban in reduzierter Dosis von 15mg pro Tag [28]. In dieser Subgruppe erwies sich Rivaroxaban bzgl. des primären Endpunkts Schlaganfall und systemische Embolie im Vergleich zu Warfarin als ebenbürtig (kumulativ 2,3% pro Jahr unter Rivaroxaban vs. 2,8% pro Jahr unter Warfarin; HR 0,84; 95%-KI 0,63–1,17). Sowohl schwere und klinisch relevante Blutungen als auch intrakranielle Blutungen traten bei Patienten mit einer CrCl von 30–49ml/min unter Rivaroxaban in vergleichbarer Häufigkeit wie unter Warfarin auf. Tödliche Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) wurden jedoch unter Rivaroxaban deutlich seltener beobachtet als unter Warfarin (0,28% vs. 0,74% pro Jahr).

Eine retrospektive US-Datenbankanalyse legt zudem einen besseren Erhalt der Nierenfunktion unter Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin nahe. So traten während der Beobachtungszeit von zwei Jahren eine Abnahme der GFR um ≥30%, eine Verdopplung des Serumkreatinins und ein akutes Nierenversagen unter Rivaroxaban deutlich seltener auf als unter Warfarin [29]. Eine post hoc durchgeführte Subanalyse der Studie ROCKET-AF ergab Hinweise darauf, dass Patienten, deren Nierenfunktion sich im Verlauf verschlechterte, unter Einnahme von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin eine geringere Wahrscheinlichkeit für den primären kombinierten Endpunkt der Studie aus Schlaganfall und systemischer Embolie [30].

SGLT2-Inhibition: kardio- und nephroprotektiv

Die SGLT2 (Natrium-Glucose Co-Transporter 2)-Hemmer wurden 2012 und 2014 als Antidiabetika zugelassen. In den behördlich geforderten kardiovaskulären Outcome-Studien (CVOT) zeigten sich positive Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse, erinnerte Prof. Dr. Christoph Wanner, Würzburg. In der ­EMPAREG-Outcome-Studie mit Empagliflozin bei >7.000 kardiovaskulär vorerkrankten Typ-2-Diabetikern wurde der primäre Endpunkt signifikant reduziert (HR 0,86; p=0,04 versus Placebo) [31]; auch die kardiovaskuläre Mortalität wurde deutlich gesenkt. Einen ebenfalls positiven Effekt auf kardiovaskuläre Morbidität ergaben die CVOT mit Canagliflozin und Dapagliflozin [32, 33]. In allen drei Studien trat seltener der sekundäre Endpunkt „Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisationen“ ein, was laut Wanner für einen Klasseneffekt der SGLT2-Inhibitoren spricht.   

Zudem ergab eine Post-hoc-Analyse der EMPAREG-OUTCOME-Daten günstige renale Effekte; die Progression der CKD wurde aufgehalten und das Risiko für Nierenersatztherapie und CKD-bedingten Tod gesenkt [34]. Mit CREDENCE wurde kürzlich die erste Phase-III-Studie mit einem SGLT2-Inhibitor bei Typ-2-Diabetiker mit CKD (n=4.400) mit einem renalen Endpunkt publiziert [35]: Innerhalb von 2,5 Jahren reduzierte Canagliflozin das Risiko für Nierenersatztherapie, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod bei Niereninsuffizienz (primärer kombinierter Endpunkt) signifikant um rund ein Drittel (HR 0,66; p<0,001). 

Ansätze auf DNA-Ebene

Als mögliche therapeutische Ansatzpunkte bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellte Prof. Dr. Johannes Backs, Heidelberg, Chromatin-modifizierende Enzyme wie die Histon-Deacetylasen (HDAC) vor. Sie beeinflussen die Genexpression und regulieren so das kardiale Wachstum [36]. Wird im transgenen Mausmodell spezifisch nur die Interaktion zwischen HDAC4 und der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) und damit die HDAC4-Phosphorylierung unterbunden, schützt dies vor einem Remodeling nach Infarkt und einer kardialen Hypertrophie [37]. Eine komplette Inhibition der CaMKII könnte jedoch zu Infertilität, Gewichtsabnahme, Anämie und Immundefekten führen. Backs’ Arbeitsgruppe versucht, spezifische Inhibitoren der HDAC4/CaMKII-Interaktion zu entwickeln, um gezielt gegen myokardiale Hypertrophie und Herzinsuffizienz vorgehen zu können.

CKD-Patienten haben eine dramatisch höhere Mortalitätsrate als die Allgemeinbevölkerung [38]. Wodurch dies verursacht wird, sei bislang unklar, so Prof. Dr. Joachim Jankowski, Aachen. Vermutlich spielen Komorbiditäten eine wichtige Rolle; zudem induzieren CKD pathologische Mechanismen wie Hyperaktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und endotheliale Dysfunktion, die weitere Organfunktionen selbst bei Korrektur kardiovaskulärer Risikofaktoren negativ beeinflussen. In einem Projekt des Sonderforschungsbereichs/Transregio (SFB/TRR 219) wird dies derzeit näher untersucht.

Bei der CKD akkumulieren Metabolite, Peptide und Proteine, die dann pathologische Prozesse wie Fibrose, oxidativen Stress oder Entzündung auslösen. Als pathogenetisch relevant wurden posttranslationale Modifikationen (PTM) durch urämische Toxine erkannt, wodurch sich die Aktivität der Proteine und Peptide verändert. Zu den PTM gehört die Carbamylierung, die über Wechselwirkungen mit Thiocyanat dazu führt, dass freie reaktive Gruppen gebildet und die Aminosäuren geschädigt werden [39]. „Durch diesen Prozess können atherosklerotische Veränderungen induziert werden“, erklärte ­Jankowski. Als vielversprechenden Ansatz stellte er die Behandlung mit freien Aminosäuren vor, welche die Carbamylierung minimieren oder ganz verhindern könnten. Dabei werden die Guanidyl- oder Methylseitengruppen der Proteine auf die zugeführten Aminosäuren übertragen, die dann – anders als die großen Proteine – mittels Dialyse abgetrennt werden können.

Micro-RNA und Podozyten

Der 2015 etablierte SFB 1192 „Immunvermittelte glomeruläre Erkrankungen“ hat das Ziel, Signalnetzwerke und Funktionsweisen von Nierenerkrankungen aufzuklären, um auf dieser Basis neue Strategien für die Prävention, die Identifizierung individueller Risikoprofile und die Behandlung von Nierenerkrankungen abzuleiten, berichtete Prof. Dr. Tobias Huber, Hamburg-Eppendorf. So werden derzeit u. a. Micro-RNA-Profile von Urin- und Serumproben erstellt, da diese kurzen, nicht kodierenden RNA-Stränge funktionell von Bedeutung sind: Sie regulieren sowohl physiologische als auch pathologische Prozesse, indem sie die Genexpression durch den Abbau von mRNA oder die Blockade der Proteintranslation inhibieren. Außerdem analysieren Huber und Mitarbeiter den Metabolismus, das Adhäsom und das Zytoskelett von Podozyten, um eine umfassende „Enzyklopädie“ der Niere aufzubauen.

Entzündungsprozesse auch bei der HFpEF relevant

Bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), der eine Dehnungsstörung zugrunde liegt, fehlen effektive Therapieansätze. Bei HFrEF erfolgreiche Therapeutika wie RAAS-Inhibitoren oder Betablocker versagten hier. „Denn anders als die HFrEF ist die HFpEF nicht durch eine neurohumorale Aktivierung bedingt“, erläuterte Prof. Dr. Carsten Tschöpe, Berlin. Vielmehr geht die HFpEF häufig mit Diabetes mellitus, Adipositas oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung einher, die systemische proinflammatorische Reaktio­nen auslösen [40]. Sie sind Mitverursacher von Entzündungsreaktionen und oxidativem Stress im myokardialen Gewebe, sodass Makrophagen und T-Lymphozyten einwandern, inflam­matorische Zytokine freigesetzt werden und es zur endothelialen Dysfunktion kommt [41]. Entscheidend ist laut Tschöpe auch die Aktivierung von Myofibroblasten mit vermehrter Produktion von Kollagen und Chemokinen, wodurch die myokardiale Steifigkeit und die Entzündung verstärkt werden [42].

Derzeit werden bei der HFpEF mehrere therapeutische Strategien in Studien verfolgt (z. B. Sacubitril/Valsartan, ­SGLT2-Inhibitoren, sGC) [43].

Junge Wissenschaftler im Dialog

Beim 2. Kardiorenalen Forschungsdialog stellten junge Wissenschaftler in einer Posterdiskussion ihre Ergebnisse aus Grundlagen- und klinischer Forschung vor. Am zweiten Symposiumstag erfolgte die Posterpreisverleihung an die Autoren der jeweils drei besten Arbeiten aus den Bereichen Präklinik und Klinik durch die Tagungspräsidenten Haller und Laufs.


Bildgebung und Biomarker

Fortschritte in der Diagnostik durch neue bildgebende Verfahren und prädiktive Marker

Nicht nur auf therapeutischem Gebiet, sondern auch bei der Diagnostik wurden erhebliche Fortschritte erzielt.

Ein klassischer Marker in der Bildgebung bei der Herzinsuffizienz ist die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF). Dr. Daniel Lavall, Leipzig, wies jedoch darauf hin, dass die LVEF erst in Spätstadien eingeschränkt ist, sodass präklinische und frühe Stadien nicht erfasst werden. Aussagekräftiger sei die bereits in einem subklinischen Stadium verminderte longitudinale Deformation (GLS; global longitudinal strain), die echokardiografisch erfasst werden kann. Die GLS ist auch prognostisch relevant und korreliert anders als die LVEF bei HFrEF und HFpEF mit der Gesamtmortalität [44]. Zudem lassen sich mittels GLS Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer manifesten Herzinsuffizienz identifizieren [45]. Ersten Daten zufolge kann anhand der GLS auch das kardiovaskuläre Risiko nach Nierentransplantation abgeschätzt werden [46]. Die Messung sollte daher bei Herzinsuffizienz-Patienten Bestandteil der standardmäßigen echokardiografischen Untersuchung sein, meinte Lavall.

fMRT: Darstellung von Fibrose und Ödem in der Niere

Die funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT) liefert mit ihren verschiedenen Messmethoden wie ASL (Arterial Spin Labeling) oder DWI (Diffusion Weighted Imaging) gleichzeitig Informationen zu mehreren, den CKD-Verlauf beeinflussenden Parametern wie Perfusion, Inflammation, Fibrose, Ödembildung und Mikrostruktur, berichtete Prof. Dr. Faikah Güler, Hannover.

In einer klinischen Studie bei nierentransplantierten Patienten mit initialer bzw. verzögerter Transplantatfunktion konnte Gülers Arbeitsgruppe zeigen, dass eine bereits früh messbare renale Minderperfusion in der MRT prädiktiv für das Ergebnis der Transplantation nach einem Jahr und für eine anhaltende Funktionseinschränkung des transplantierten Organs ist [47]. Indiziert ist die fMRT laut Güler bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion, die kein Kontrastmittel erhalten dürfen, und wenn eine renale Biopsie nicht ohne Risiko möglich oder kontraindiziert ist.

Troponin: hilfreich nicht nur in der Infarktdiagnostik

Erhöhte Werte des kardialen Troponins (cTn) weisen auf ein geschädigtes Myokard hin; eine cTn-Kinetik spricht für einen akuten Myokardschaden. „Dieser Marker kann breit über die Infarktdiagnostik hinaus eingesetzt werden“, so Prof. Dr. Evangelos Giannitsis, Heidelberg. Bei Patienten mit paroxysmalem, persistierendem und permanentem Vorhofflimmern (VHF) wurde eine Korrelation zwischen der Erhöhung des high-sensitivity Troponin T (hsTnT) und der Mortalität nachgewiesen [48]. Laut Giannitsis könnte das hsTnT bei VHF-Patienten mit unklarer Indikation für eine Antikoagulation hilfreich bei der Therapieentscheidung sein, da sich damit ein erhöhtes Schlaganfallrisiko identifizieren lasse [49]. Auch Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall haben oft ein deutlich erhöhtes hsTnT, dessen Wert mit dem Komplikationsrisiko korreliert [50]. Bei Typ-2-Diabetikern mit KHK korrelieren erhöhte hsTnT-Werte mit kardiovaskulären Komplikationen und der Gesamtmortalität [51].

Biomarker für die Beurteilung renaler Schädigungen

Seit langem werden GFR und Proteinurie in der Nephrologie als Biomarker eingesetzt. Letztere sei ein Marker für die glomeruläre Integrität und korreliere bei Diabetikern und Hypertonikern, aber auch in der Allgemeinbevölkerung mit kardiovaskulärer und Gesamtmortalität, erklärte Prof. Dr. Hermann Haller, Hannover [52]. Weitere Biomarker werden gesucht: So liefert uPAR (urokinase-type plasminogen activator receptor) zusätzliche Informationen zum Glomerulum und zu strukturellen und entzündlichen Veränderungen von Podozyten. Zahlreiche Biomarker für Schädigungen im tubulären System wurden identifiziert, deren Kinetik unterschiedliche Stadien eines akuten Nierenversagens anzeigt. Dazu gehört der Zellzyklus-Inhibitor TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase), der in Tubuluszellen als Reaktion auf Schädigungen exprimiert wird [53]. Ein weiterer tubulärer Marker ist Dickkopf-3, dessen Spiegel bei CKD-Patienten erhöht ist und der prädiktiv für eine akute GFR-Abnahme ist [54]. Damit sich die neuen Biomarker in der Routine durchsetzen, müssten jedoch validierte, reproduzier- und bezahlbare Testsysteme entwickelt werden, schloss Haller. 

Frühwarnsystem für Schlaganfälle

Auch Diabetiker haben ein erhöhtes Schlaganfallrisiko, berichtete Prof. Dr. Max-Josef Hilz, Erlangen. Die Früherkennung Schlaganfall-gefährdeter Diabetiker könnte mithilfe der zere­bralen Autoregulation (CA) möglich werden. Die CA sorgt dafür, dass Blutdruckschwankungen im Gehirn autoregulativ abgepuffert werden. Relativ einfach zu erfassen sind Störungen der CA mithilfe eines tiefen Atemmanövers. Dabei wird die Qualität der Autoregulation als Phasenverschiebung zwischen respiratorisch induzierten Oszillationen von Blutdruck und zerebraler Blutflussgeschwindigkeit erfasst. In einer kleinen Studie war bei den Diabetikern ein signifikant kleinerer Phasenwinkel als bei gesunden Kontrollen auffällig (p<0,05) [55]. Dies weist laut Hilz auf eine veränderte CA bei Diabetikern hin und könnte zum erhöhten Schlaganfallrisiko beitragen. Mit der Phasenwinkel-Berechnung könnten künftig präklinische Störungen der CA erfasst werden.

Digitalisierung – auch in der Medizin unverzichtbar

Digitalisierung und künstliche Intelligenz werden die Gesundheitssysteme verändern. Dr. Ger Janssen, Philips Research, Eindhoven, Niederlande, erhofft sich davon eine optimierte Patientenversorgung, verbesserte Therapieergebnisse, aber auch Kosteneinsparungen. So können Labordaten, Bildgebung, Genomprofil und Familienanamnese, aber auch epidemiologische Daten im Modell des „digitalen Zwillings“ gesammelt und analysiert werden. Damit wird eine individualisierte Behandlung des einzelnen Patienten möglich.



Interview mit den Tagungspräsidenten Prof. Dr. Hermann Haller, Hannover, und Prof. Dr. Ulrich Laufs, Leipzig

Kardiologie und Nephrologie enger verzahnen 

Was sind die Herausforderungen bei chronischen Nieren- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen?

Haller: In der Diagnostik renaler Erkrankungen besteht noch erheblicher Nachholbedarf, da wir bislang nur Nierenfunktionsparameter messen. Sowohl in der Bildgebung als auch bei spezifischen CKD-Markern müssen Fortschritte gemacht werden, um Erkrankungen besser differenzieren und eine individualisierte Therapie durchführen zu können. Wir benötigen auch dringend neue Medikamente, denn bislang haben wir nur die RAAS-Inhibitoren. Wir erhoffen uns wesentliche Impulse von Entwicklungen wie den SGLT2-Inhibitoren und den MRA der neuen Generation.

Laufs: Ich sehe bei den kardiovaskulären Erkrankungen zwei zentrale Herausforderungen: Zum einen werden unsere Patienten dank der verfügbaren Therapien immer älter. Ihre Gefäß- und Organsysteme sind also bereits gealtert, sodass sie spezifische Behandlungen benötigen. Zweitens sind ältere Patienten oft komorbid, was besonders bei der HFpEF immer wichtiger wird. Besonders stark in den Fokus rückt die Niereninsuffizienz. Die Zusammenarbeit von Nephrologen und Kardiologen wird deshalb immer relevanter.

Welchen Stellenwert haben Fibrose und Inflammation für die Diagnostik und Therapie von CKD und kardiovaskulären Erkrankungen?

Laufs: Systemische Mechanismen bilden eine Schnittstelle zwischen verschiedenen Organmanifestationen. So sind inflammatorische, zu einer vaskulären Pathologie führende Prozesse sowohl für renale als auch für Herz-Kreislauf-Erkran­kungen relevant. Ein parallel an Niere und Herzmuskel ablaufender Prozess ist der fibrotische Umbau des Bindegewebes, von dem gerade ältere Menschen betroffen sind.

Haller: Die Inflammation und komplexe immunologische Mechanismen sind an chronischen Erkrankungen von Herz und Niere zentral beteiligt. Diese Erkenntnis ist relativ neu, früher haben wir diese Erkrankungen vor allem als fibrotisch bedingt angesehen. Daher kommt es darauf an, die immunologischen Erkenntnisse in den Herz-Kreislauf-Bereich zu übertragen. Wir müssen uns auf eine immer komplexere Pathogenese mit Subpopulationen verschiedenster Entzündungszellen einstellen. Bereits heute erkennen wir differenzierte Effekte von Arzneimitteln wie den MRA, z. B. auf Monozyten. Das erlaubt uns, pathologische Prozesse sehr viel spezifischer zu beeinflussen.

Welche Bedeutung haben digitale Ansätze im kardiorenalen Bereich? Welche davon sind umsetzbar?

Haller: Wir betreiben bereits eine differenziertere molekulare Diagnostik, die uns große Datenmengen liefert. Für deren Verarbeitung benötigen wir unbedingt digitale Ansätze. Ganzheitliche Behandlungsansätze, die dem einzelnen Patienten gerecht werden, lassen sich ebenfalls nur unter Einbeziehung digitaler Methoden umsetzen.

Laufs: Darüber hinaus bieten die neuen digitalen Möglichkeiten uns Ärzten große Chancen, sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie. So können bereits mit einer Smart-Uhr Herz-Kreislauf-Funktionen überwacht und z. B. kardiale Dekompensation oder VHF früher und präziser entdeckt werden. Außerdem können wir ­telemedizinische Ansätze nutzen, um die Patienten, speziell bestimmte Risikogruppen, besser zu betreuen. Ich halte es aber für zwingend notwendig, Effektivität, Nutzen und Risiken in gut geplanten, prospektiven klinischen Untersuchungen sauber zu evaluieren.

 Literatur

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Impressum

„2. Kardiorenaler Forschungsdialog“, Berlin, 10./11. Mai 2019

Berichterstattung: Dr. Katharina Arnheim, Freiburg i. Br.

Beilage gedruckt in: „Der Internist“, Band 60, Heft 10, Oktober 2019

Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen

Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV):
Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg

Redaktion: Sabine Jost

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PDF: 2. Kardiorenaler Forschungsdialog 2019 - Bessere Patientenbetreuung durch interdisziplinäre Ansätze in Forschung und Klinik