Diagnostische gBRCA-Testung ist die Basis der Therapieentscheidung

Für Patient*innen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Mammakarzinom und nachgewiesener Keimbahnmutation in den BRCA (Breast Cancer Susceptibility)-Genen 1 und 2 (gBRCA1/2) ist die PARP (Poly-ADP-Ribose)-Inhibition eine Therapieoption. Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO Mamma) empfiehlt für alle Patient*innen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Mammakarzinom unabhängig vom Hormonrezeptor (HR)-Status eine diagnostische gBRCA1/2-Testung [1]. BRCA1/2-Keimbahnmutationen gehen mit einem etwa 6-fach höheren Brustkrebsrisiko einher [2]. Betroffene erkranken nicht nur deutlich häufiger, sondern auch etwa 20 Jahre früher an einem Mammakarzinom als jene ohne diese Genveränderung [3]. Etwa 15% der Patient*innen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) und 2,7–4,3% derer mit einem HR+/HER2− Mammakarzinom weisen eine gBRCA1/2-Mutation auf [4–6]. Empfehlung für Talazoparib Der zielgerichtete Ansatz der PARP-Inhibition ist beim gBRCA1/2-assoziierten lokal fortgeschrittenen HER2-negativen Mammakarzinom wirksam. In dieser Indikation wurde der PARP-Inhibitor Talazopariba (Talzenna®) [7] in der aktuellen Therapieempfehlung der AGO Mamma mit dem höchsten Empfehlungsgrad (++) bewertet [1]. Sowohl Patient*innen mit Rezeptorstatus HR+/HER2− als auch jene mit TNBC können bei Nachweis einer gBRCA1/2-Mutation im fortgeschrittenen Stadium mit Talazoparib behandelt werden [7]. gBRCA-Testung veranlassen Da eine gBRCA1/2-Mutation für den Einsatz von PARP-Inhibitoren nachgewiesen sein muss, ist die gBRCA-Testung eine wichtige therapierelevante diagnostische Untersuchung. Sie eröffnet jeder 10. Person mit fortgeschrittenem TNBC und jeder 20. Person mit HR+/HER2− fortgeschrittenem Mammakarzinom die Möglichkeit einer Therapie mit einem PARP-Inhibitor [8]. Die diagnostische gBRCA1/2-Testung beim metastasierten Mammakarzinom wird in der aktuellen Leitlinie der AGO Mamma mit der höchstmöglichen Bewertung (++) empfohlen – unabhängig von Alter und Familienanamnese [1]. Jede Ärztin bzw. jeder Arzt kann eine diagnostische gBRCA-Testung veranlassen und das hierfür notwendige Aufklärungsgespräch führen. Die Abrechnung erfolgt über eine eigene EBM-Ziffer. Bei einem gBRCA1/2-Mutationsnachweis muss anschließend laut Gendiagnostikgesetz ein genetisches Beratungsgespräch mit Fachärzt*innen für Humangenetik angeboten werden [11] (Abb. 1). Abb. 1 Algorithmus zur diagnostischen gBRCA-Testung (modifiziert nach [11]) Springer Medizin Verlag GmbH × Wirksamkeit im Vergleich Die Wirksamkeit der PARP-Inhibition wurde in klinischen Studien belegt. Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie EMBRACA hat für Patient*innen mit HER2-negativem mBC und BRCA1/2-Keimbahnmutation für Talazoparib eine höhere Wirksamkeit gezeigt als die Standardchemotherapie (nach Wahl der Prüfärzt*innen Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbin) [9]. Auch die patientenberichteten Ergebnisse (PRO) begünstigten Talazoparib mit einer signifikanten Gesamtverbesserung des allgemeinen Gesundheitszustands [9, 10]. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), primärer Studienendpunkt, war im Talazoparib-Arm mit 8,6 Monaten (95%-Konfidenzintervall [95%-KI]: 7,2–9,3] drei Monate länger als im Chemotherapie-Arm mit 5,6 Monaten (95%-KI: 4,2–6,7). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 46% (Hazard Ratio [HR] 0,54; 95%-KI: 0,41–0,71; p<0,001) [9]. Die objektive Ansprechrate (ORR) war unter Talazoparib mit 62,6% (95%-KI: 55,8–69,0), inkl. 5,5% komplette Remissionen (CR), mehr als doppelt so hoch wie im Kontrollarm mit 27,2% (95%-KI: 19,3–36,3; p<0,001). Unter Chemotherapie wurde keine CR erzielt. Zuzüglich der Krankheitsstabilisierungen über 24 Wochen profitierten zwei Drittel (68,6%; 95%-KI: 62,9–74,0) des Talazoparib-Arms von der Behandlung und 36,1% unter Chemotherapie (95%-KI: 28,3–44,5) [9]. Vorteile bei Lebensqualität Die Lebensqualität wurde mittels validierter Fragebögen wie dem EORTC-QLQ-C30 (Quality of Life) beurteilt, ergänzt um das Brustkrebsmodul EORTC-QLQ-BR23. Talazoparib war der Chemotherapie bei keiner Auswertung unterlegen und bewirkte zum Teil deutlich stärkere Verbesserungen bei den physischen, emotionalen, kognitiven und sozialen Funktionen. Die tumor- und/oder therapiebedingte Symptomatik wie Fatigue, Schmerzen und Appetitverlust besserte sich unter Talazoparib nicht nur absolut, sondern mehrheitlich auch stärker als unter der Chemotherapie. Die Behandlung mit Talazoparib verzögerte gegenüber der Chemotherapie die Zeit bis zur klinisch bedeutsamen Verschlechterung signifikant [10]. Dies konnte insbesondere bei Schmerzen (HR 0,337; 95%-KI: 0,225–0,504), Fatigue (Hazard Ratio, HR 0,396; 95%-KI: 0,279–0,562) und Übelkeit/Erbrechen (HR 0,415; 95%-KI: 0,267–0,644) beobachtet werden (jeweils p<0,0001) [10]. Die allgemeine Lebensqualität verbesserte sich bei den mit Talazoparib Behandelten deutlich um 3,0 Punkte [10]. Es dauerte im Median 18 Monate länger als unter Chemotherapie, bis sich diese wieder verschlechterte [9]. Talazoparib muss nur einmal täglich – unabhängig von den Mahlzeiten – als Kapsel eingenommen werden [7]. Der Wirkstoff ist bei einem HR+/HER2− oder triple-negativen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom und gBRCA1/2-Mutation in der Erstlinie zugelassen [4]. Talazoparib in der Praxis Für die Therapieplanung ist eine diagnostische gBRCA1/2-Testung daher bereits vor der Erstlinientherapie notwendig. Beim fortgeschrittenen HR+/HER2− Mammakarzinom ist nach den Empfehlungen der AGO Mamma die endokrinbasierte Therapie Standard in der Erstlinie und die PARP-Inhibition bei gBRCA1/2-Mutationsnachweis eine Option ab der zweiten Therapielinie (Abb. 2) [1]. Die gBRCA1/2-Testung sollte spätestens bei Progression auf die endokrinbasierte Therapie veranlasst werden. Abb. 2 Mögliche Therapiesequenz beim HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinom mit gBRCA1/2-Mutationsnachweis in Abhängigkeit vom Hormonrezeptor (HR)-Status (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Real-World-Daten zufolge liegen die gBRCA1/2-Testraten in Deutschland zu niedrig [12]. Das zeigt sich insbesondere beim HR+/HER2− Mammakarzinom: Im fortgeschrittenen Stadium werden nur 43% der Patient*innen getestet im Vergleich zu 59% mit fortgeschrittenem TNBC (p=0,07). Besonders niedrig sind die Testraten mit 34% bzw. 43% bei älteren Patient*innen (≥65 Jahre) [12]. Gerade diese könnten profitieren, wenn die Chemotherapie bei gBRCA1/2-Nachweis hinausgezögert werden kann. Fazit für den klinischen Alltag Patient*innen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Mammakarzinom sollte unabhängig von Alter, Familienanamnese und HR-Status eine diagnostische gBRCA1/2-Testung angeboten werden [1]. Bei Mutationsnachweis steht mit der PARP-Inhibition eine wirksame, zusätzliche Therapieoption zur Verfügung, mit der die Chemotherapie hinausgezögert werden kann [1]. Die Patient*innen könnten dadurch von einem längeren Erhalt der Lebensqualität profitieren. In der EMBRACA-Studie [9, 10] gingen die Wirksamkeitsvorteile von Talazoparib gegenüber der Chemotherapie mit einer deutlich besseren Lebensqualität einher. Die Zeit, bis krankheitsbedingte Beschwerden wie Schmerzen oder Fatigue zunahmen und sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität verschlechterte, war unter Talazoparib deutlich länger [10]. a Talzenna® wird als Monotherapie bei erwachsenen Pat. mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn angewendet, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom aufweisen. Die Pat. sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und/oder einem Taxan im (neo)adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting behandelt worden sein, es sei denn, sie waren für diese Behandlungen nicht geeignet. Pat. mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs sollten außerdem bereits eine endokrinbasierte Therapie erhalten haben oder für diese als nicht geeignet eingestuft sein [7]. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Talzenna® 0,25mg/1mg Hartkapseln Wirkstoff: Talazoparib Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Hartkps. enth. Talazoparibtosilat, entsprechend 0,25mg/1mg Talazoparib. Sonst. Bestandteile: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet. Kapselhülle: Hypromellose, Eisen(III)-hydroxidoxid x H2O (E172), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172, nur in 1mg). Drucktinte: Schellack (E904), Propylenglycol (E1520), Ammoniakwasser (E527), Eisen(II,III)-oxid (E172), Kaliumhydroxid (E525). Anwendungsgebiete: Monotherapie für die Behandl. v. erw. Pat. m. BRCA1/2-Mutationen i. d. Keimbahn, d. e. HER2-neg., lokal fortgeschr. od. metastas. Mammakarzinom aufweisen. D. Pat. sollten zuvor m. e. Anthrazyklin u./od. e. Taxan im (neo)adjuv., lokal fortgeschr. od. metastas. Setting behandelt worden sein, es sei denn, sie waren für diese Behandl. nicht geeignet. Pat. mit Hormonrezeptor (HR)-pos. Brustkrebs sollten außerdem bereits e. endokrin-basierte Ther. erhalten haben od. für diese als nicht geeignet eingestuft sein. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Stillen. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl vermindert), Anämie (Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt), Neutropenie (Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (Leukozytenzahl erniedrigt); Appetit vermind.; Schwindel, Kopfschmerz; Erbrechen, Diarrhö, Übelk., Abdominalschmerz (Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch); Alopezie; Fatigue (Asthenie). Häufig: Lymphopenie (Lymphozytenzahl erniedrigt); Dysgeusie; Stomatitis, Dyspepsie. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Juni 2019. b-9v1tal-hk-0 Literatur AGO-Empfehlungen der Kommission Mamma, Version 2022; www.ago-online.de/leitlinien-empfehlungen/leitlinien-empfehlungen/kommission-mamma (letzter Abruf: 08.05.2022) National Cancer Institute, BRCA1 and BRCA2 cancer risk and genetic testing; www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet (letzter Abruf: 08.05.2022) Kim R et al., Cancer Res 2017, 77 (4_Suppl):P5-08-28 Armstrong N et al., Clin Epidemiol 2019, 11:543–561 Meynard G et al., Oncol Rep 2017, 37:1573–1578 Fasching PA et al., San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract PD1-02 Fachinformation Talzenna®, Stand: Dezember 2021 Tesch H et al., Geburtshilfe Frauenheilkd 2020, 80:1115–1122 Litton JK et al., N Engl J Med 2018, 379:753–763 Ettl J et al., Ann Oncol 2018, 29:1939–1947 Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV): Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM), Stand: 4. Quartal 2020; www.kvsa.de/fileadmin/user_upload/PDF/Praxis/EBM_2020/2020_4/EBM_Gesamt_-_Stand_4._Quartal_2020.pdf (letzter Abruf: 02.08.2022) Lux MP et al., European Society of Medical Oncology Virtual Congress 2020, Poster #314 Impressum „HER2-negatives fortgeschrittenes Mammakarzinom: Diagnostische gBRCA-Testung ist die Basis der Therapieentscheidung“ Bericht: Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen Artikel gedruckt in „Die Onkologie“ Band 28, Heft 10, Oktober 2022 Mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH, Berlin Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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