Speicheldrüsenkarzinome – ein aktueller Überblick

Das Mukoepidermoidkarzinom zeigt typischerweise ein triphasisches Muster unter Einschluss squamoider (epidermoider), intermediärer (zumeist heller) Zellen und Mukozyten (Abb. 1; [1]). Die klassischen Varianten lassen sich in der Regel ohne größere Schwierigkeiten diagnostizieren, jedoch besteht auch eine Reihe ungewöhnlicher Varianten. Diese umfassen unter anderem die onkozytäre Variante (OMEC; Abb. 1), die sklerosierende, ziliierte oder auch Warthin-ähnliche Variante sowie das kürzlich beschriebene mukoazinäre Karzinom [2, 3, 4, 5]. Diese Varianten haben gemeinsam, dass sie häufig molekular eine Genfusion im MAML2-Gen, zumeist mit dem Fusionspartner CRTC1 oder seltener CRTC3, zeigen (Tab. 1) und die klassischen morphologischen Eigenschaften praktisch vollständig fehlen können. Diese Genfusionen sind hochspezifisch und im Kontext eines Speicheldrüsentumors molekular praktisch beweisend für das Spektrum der Mukoepidermoidkarzinome ([6]; cave: auch Adnextumoren der Haut wie das Hidradenom können identische Fusionen zeigen [7]). In einer kürzlich publizierten Studie konnten auch andere molekulare Alterationen, wie z. B. HRAS- oder KRAS-Mutationen detektiert werden, wobei diese ohne zusätzlichen Nachweis einer MAML2-Umlagerung naturgemäß für die Entitätsdiagnose aufgrund fehlender Spezifität weniger hilfreich sind [8]. Das vorgestellte Fallbeispiel lässt sich durch den molekularen Nachweis einer CRTC3-MAML2-Genfusion einer onkozytären Variante eines Mukoepidermoidkarzinoms (OMEC) zuordnen.

Das adenoid-zystische Karzinom zeigt klassischerweise einen biphasischen Aufbau mit peripheren myoepithelialen Zellen und zentralen duktal bzw. epithelial differenzierten Zellformationen. Das klassische Bild umfasst dabei eine tubuläre und kribriforme Differenzierung mit intra(pseudo)luminalem myxoidem Material (Abb. 2) neben Inklusionen hyalinisierter Basallamina. Bei ausgedehnter solider Komponente ist die Diagnostik erschwert, da die biphasische Differenzierung unter Umständen nicht mehr nachvollzogen werden kann. Außerdem können ungewöhnliche Varianten, wie eine sklerosierende Variante, eine spindelzellige Differenzierung (Abb. 2) oder das sog. metatypische adenoid-zystische Karzinom die eigentliche Tumorentität verschleiern [21, 22, 23]. Insbesondere Feinnadelpunktionen können diagnostisch sehr herausfordernd sein und eine Menge relevanter Differenzialdiagnosen umfassen. Hier kann der molekulare Nachweis einer MYB- oder MYBL1-Genfusion, typischerweise mit dem Fusionspartner NFIB, diagnostisch beweisend sein [9]. Diese molekulare Alteration ist bisher in anderen Speicheldrüsentumoren nicht beschrieben. Eine weitere, seltenere Subgruppe mit häufiger solider Differenzierung zeigt pathogene NOTCH1-Mutationen, typischerweise ohne Nachweis einer MYB- oder MYBL1-Genfusion [10]. Gelegentlich kann ebenfalls der fehlende Nachweis einer immunhistochemischen Biphasizität verwirrend sein. Eine Negativität für p40 bzw. p63 ist dabei in etwa 10 % der Fälle beschrieben [24]. Ein weiterer relevanter Punkt ist die Diagnose einer „high grade“ Transformation, die typischerweise mit einer nuklearen Anaplasie, einer desmoplastischen Stromareaktion, Mikropapillen mit squamoider Differenzierung sowie einem deutlich erhöhten Ki-67-Proliferationsindex, Komedonekrosen und einem aberranten p53 Muster einhergeht [25]. Diese sollten von der soliden Variante (> 30 % solide Anteile gemäß Weltgesundheitsorganisation, WHO; [1]) abgegrenzt werden, da diese typischerweise einen nochmals aggressiveren biologischen Verlauf zeigen können.

Das Azinuszellkarzinom bereitet bei klassischer Morphologie in der Regel wenige diagnostische Schwierigkeiten, wobei in limitiertem Material, insbesondere in Feinnadelpunktionen der Zytologie, die Abgrenzung zum normalen azinären Speicheldrüsengewebe herausfordernd sein kann. In Einzelfällen kann auch die Abgrenzung zum sekretorischen Karzinom schwierig sein, was erklärt, dass vor Charakterisierung des sekretorischen Karzinoms diese typischerweise als Azinuszellkarzinome klassifiziert wurden [13]. Kürzlich konnte eine in hohem Maße rekurrente molekulare Alteration, das „enhancer hijacking“ des NR4A3(NOR‑1)-Gens, identifiziert werden [11]. Dabei kommt es zur Translokation von Enhancerabschnitten des SCPP-Genclusters vor das NR4A3-Gen, was konsekutiv zu einer starken Überexpression des NR4A3-Gens bzw. der entsprechenden mRNA und des Proteins führt. Dieses kann sowohl mittels quantitativer mRNA-Analyse sowie mittels spezifischer NR4A3-Immunhistochemie nachgewiesen werden ([22, 26]; Abb. 3). Die Fluoreszenz-in-situ-Untersuchung (FISH) von NR4A3 kann ein positives Break-apart-Muster zeigen, sofern die Region des Bruchpunkts über das Sondendesign abgedeckt ist [11]. Am besten diagnostisch verwertbar ist jedoch die „downstream“ gelegene NR4A3-Überexpression: Die Immunhistochemie kann auch erfolgreich an Zellblockmaterial von Feinnadelpunktionen mit sehr hoher Sensitivität und Spezifität (≥ 90 %) durchgeführt werden [27]. Auch Azinuszellkarzinome mit „high grade“ Transformationen, die die typische Morphologie verlieren können, sind oftmals mittels NR4A3-Expression zu überführen (Abb. 3). In sehr seltenen Fällen sind HTN3-MSANTD3-Genfusionen beschrieben [12].

Das sekretorische Karzinom ist mittlerweile gut charakterisiert und kann verschiedene morphologische Varianten zeigen, darunter z. B. die makrozystische Variante [13, 28]. Morphologisch gemeinsam haben sekretorische Karzinome typischerweise ein voluminöses Zytoplasma mit „hobnail“-artigen Kernen und blasigen Sekretionen (Abb. 4). Die Immunhistochemie zeigt charakteristisch eine Positivität für Mammaglobin, S‑100 und MUC4 [29]. In den meisten Fällen (> 90 %) findet sich molekular eine ETV6‐NTRK3-Genfusion, in selteneren Fällen sind auch ETV6-RET-, ETV6-MET- und VIM‐RET-Genfusionen beschrieben [14, 15, 16]. Typischerweise zeigen die NTRK3-translozierten sekretorischen Karzinome eine immunhistochemische, nukleäre Expression von panTRK (Abb. 4), sodass diese in Zusammenschau mit der Morphologie und dem übrigen Immunphänotyp diagnostisch verwendet werden kann [30].

Das sog. intraduktale Karzinom (IDC) ist neben dem Azinuszellkarzinom die wichtigste Differenzialdiagnose zum sekretorischen Karzinom. Je nach Subtyp des IDC teilt es sich das Immunprofil (S‑100- und Mammaglobinexpression) mit dem sekretorischen Karzinom. Es zeigt jedoch zusätzlich klassischerweise eine zweite, myoepithelial differenzierte Zellpopulation (Abb. 4), ist negativ für MUC4 bzw. panTRK und weist je nach morphologischem Subtyp ein molekular distinktes Spektrum auf (u. a. NCOA4-RET-, TRIM27-RET-, TRIM33-RET-Genfusion, BRAF(V600E)-Mutation; [17, 18]).

Das hyalinisierende klarzellige Karzinom (HCCC) ist eine in der klassischen Form langsam wachsende Entität und findet sich üblicherweise in der oralen Mukosa. Es weist einen hyalinisierten Hintergrund mit trabekulären und strangförmigen Tumorzellproliferationen mit eosinophil- bis klarzelligem, optisch leerem Zytoplasma auf [31]. Immunhistochemisch exprimieren die Zellen typischerweise squamoide Marker, wie p63, p40 oder CK5/6 [1], was gleichzeitig als Abgrenzung zu einer Metastase eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms hilfreich sein kann. Molekular finden sich rekurrente Genfusionen im EWSR1-Gen, am häufigsten EWSR1-ATF1-Translokationen [19], seltener EWSR1-CREM-Translokationen [20]. Das HCCC zeigt ein überlappendes morphologisches und molekulares Profil mit dem klarzelligen odontogenen Karzinom (CCOC) des Kiefers [31].