Die Geschichte der Ophthalmoonkologie an der Univ.-Augenklinik Graz

Lange Zeit galt die Meinung, dass die radikale Entfernung eines intraokularen Tumors, z. B. eines Aderhautmelanoms mittels Enukleation die Metastasierung verhindern kann. Lommatzsch und Kiehl konnten an einer kleinen PatientInnen Kohorte erstmals beweisen, dass die Metastasierung unabhängig von der Art der Therapie abläuft [1].

Jahrzehnte später wurden diese ersten Erkenntnisse aus der damaligen DDR in den Vereinigten Staaten von Amerika von der bislang größten Therapiestudie (der COMS Studie) bestätigt, wonach die Lokaltherapie des Aderhautmelanoms zu keiner Verschlechterung der Lebensprognose führt und bezüglich Prognose mit der Enukleation gleichzusetzen ist [2].

Über 30 Jahre war die Prognose des Aderhautmelanoms unverändert schlecht. Erst die Entdeckung von chromosomalen Abberationen ebnete den Weg für weitere mikrobiologische Forschungen [3]. So sind pathologische Gene bzw. Pathways identifiziert, die wieder Grundvoraussetzung für die Entwicklung neuer Therapien zur Verbesserung der Prognose des Tumorleidens sind.

Ungeachtet dessen bleibt die richtige Diagnose und adaequate Lokaltherapie für die Lebensqualität des Patienten entscheidend [4].

Vorliegender Artikel beschreibt aus der Sicht des Autors die Entwicklung der organerhaltenden Therapie des Aderhautmelanoms wie auch Retinoblastoms, wie sie an der Ophthalmoonkologie in Graz praktiziert wird und gibt einen kurzen Ausblick auf neue lokale und systemische Therapiekonzepte.

Bis 1982 wurde an der Univ.-Augenklinik jedes Auge mit einem Aderhautmelanom enukleiert. Hofmann (1964–1987), damaliger Vorstand der Klinik, ermöglichte dem Autor, Lommatzsch und seine Frau Ballin in Leipzig zu besuchen. Lommatzsch führte 1964 mit den Physikern Vollmar und Vormun den Ruthenium 106 Applikator ein [5, 6], der bis heute die Standardtherapie des kleinen bis mittelgroßen (bis zu 6 mm Prominenz) Aderhautmelanoms der äusseren und mittleren Netzhautperipherie darstellt. Wir würden die Ruthenium 106 Schale heute als Goldstandard für diese Tumoren bezeichnen [5‐8] und sie in dieser Lokalisation und Größe dem Jod 125 Applikator vorziehen.

Der Nachteil des Ruthenium 106 Applikators ist die beschränkte Eindringtiefe von 6 mm sowie die Limitierung auf anteriore Lokalisationen. Tarmann publizierte vor kurzem eine der größten Serien über die Tumorkontrolle nach Ruthenium 106 Therapie [8]. Ungewöhnliche Komplikationen, Regressionsmuster bzw. Metastasierungen konnten von Mossböck durch Applikatoren unterschiedlicher Aktivität (kurze Verweildauer und hohe Dosisrate vrs. geringe Dosisrate und lange Bestrahlungsdauer) erklärt werden [9].

Je weiter posterior die Applikatorlage, desto wahrscheinlicher ist eine inkomplette Überlappung des Tumors mit der hohen Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Rezidivs. Deshalb wurden PatientInnen mit Aderhautmelanomen des hinteren Augenpols vor 1992 zur Protonen Bestrahlung nach Lausanne/Schweiz geschickt [10]. Der interimistische Vorstand Hanselmayer (1987–1989) unterstützte das organerhaltende Therapiekonzept von Anfang an.

Zwischen 1992 und 2011 wurden PatientInnen mit den Indikationen, die damals für die Protonentherapie galten, mit dem Lecksell Gamma Knife in Graz behandelt.

Erste Versuche der Behandlung von Aderhautmelanomen mit dem Leksell Gamma Knife wurden in Buenos Aires/Argentinien in einer Privatklinik (Clinica del Sol) unternommen [11]. Publikationen über Details dieser PatientInnen existieren nicht.

1991 hatte der Autor Gelegenheit, mit den Neurochirurgen Backlund und Ganz eine Patientin aus Osttirol in Bergen/Norwegen zu behandeln. Der Tumor zeigte über viele Jahre eine ausreichende Tumorregression [12]. Backlund war Mitglied der Arbeitsgruppe um Leksell, dem Erfinder des Gamma Knife [13]. Damals war noch kein Gamma Knife in Graz verfügbar. Die empirisch festgelegte Dosis wurde in Bergen nach langen Diskussionen mit Neurochirurgen, Strahlenbiologen (voran Ganz) und dem Autor mit 50 Gy festgelegt. Damals existierte ein Tiermodell, dessen Erkenntnisse jedoch nur bedingt auf PatientInnen anwendbar waren [14]. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen (klinischer, strahlenbiologischer und organisatorischer Natur) wurde im Juni 1992 unmittelbar nach Installation des Gamma Knifes an der Univ. Klinik für Neurochirurgie in Graz nach Initiative des damaligen Vorstands der Univ. Klinik für Neurochirurgie, Pendl, und des Vorstandes der Univ.-Augenklinik, Faulborn begonnen, eigene PatientInnen mit Aderhautmelanomen als Alternative zur Enukleation mit dem Leksell Gamma Knife zu behandeln [15, 16]. In der ersten Serie von 31 PatientInnen wurde in Graz wie auch in anderen Zentren eine inakzeptabel hohe Rate an Neovaskularisationsglaukomen [17] diagnostiziert, die einige Zentren bewog, diese Therapie zu verlassen. Am Klinikum Graz reduzierten das Gamma Knife Team aufbauend auf den Erkenntnissen der Radiochirurgie des Akustikusneurinoms (weniger Nebenwirkungen, höhere Kontrollrate bei Dosisreduktion), die Dosis um 5 Gy/2 Jahres Schritten bis zu einer finalen Dosis von 30 Gy ([18]; Abb. 1, 2 und 3). Ziliarkörpermelanome wurden von der Radiochirurgie ausgeschlossen [19]. Mittlerweile reduzierten einige Zentren die Dosis weiter auf 25 Gy (ohne Verminderung der Tumorkontrollrate), die definitive Dosis ist noch nicht bestimmt [20]. Wackernagel publizierte 2016 an 189 PatientInnen mit einer der längsten Verlaufsbeobachtungsdauern eine Tumor Kontrollrate von 94,4 % (81,6 % Augenerhalt) [21, 22]. Auf Grund der Charakteristik des Strahls (konvergente Einstrahlung von 201 Gamma Strahlen) ist die radiogene Exposition des vorderen Segments im Vergleich zur Protonentherapie gering [23].

Entscheidende ergänzende Beiträge zur Radiochirurgie von Aderhautmelanomen wurden in engen nationalen/internationalen Kooperationen in Wien [24], Verona [25], und Sheffield [26] geleistet.

2011 wurde nach einem Beschuss der Anstaltsleitung des LKH Univ. Klinikums Graz (KAGES und Medizinische Universität) die Therapie mit dem Gamma Knife in Graz beendet. Diese Therapie war für das Aderhautmelanom zu jenem Zeitpunkt v. a. von Seiten der Dosis nach über 20 Jahren Dosisfindung optimiert, in der Neurochirurgie wurden benigne Tumoren ohne Eröffnung des Gehirnschädels bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil mit sehr hohen Erfolgsraten behandelt, im PatientInnenkollektiv fanden sich viele ausländische PatientInnen. Graz hatte damals auf dem Gebiet der stereotaktischen Radiochirurgie v. a. auch durch die Initiativen des damaligen Vorstandes der Univ. Klinik für Neurochirurgie, Pendl, eine ausgezeichnete internationale/weltweite Reputation.

Eine große therapeutische und diagnostische Herausforderung stellen die verdächtigen Naevi der Aderhaut dar, da sie in vielen Fällen nicht von einem kleinen Aderhautmelanom differenziert werden können. Über Jahrzehnte war das dokumentierte Wachstum der einzige Indikator für eine Therapie, da man in diesem Fall von einer malignen Transformation ausging.

In dem Intervall zwischen Diagnosestellung und dokumentiertem Wachstum, das in der Regel viele Monate bis Jahre betragen kann, könnte jedoch im Fall eines kleinen Aderhautmelanoms bereits eine Mikrometastasierung bzw. Tumorzelldissemination stattgefunden haben. Auch wenn wir uns derzeit am dokumentierten Wachstum orientieren, scheint diese möglicherweise verzögerte Behandlung eine für uns inakzeptable Verzögerung einer notwendigen und wahrscheinlich lebensrettenden Therapie darzustellen. Diese Läsionen sind oft am hinteren Pol bzw. am Sehnerven lokalisiert. Eine Teletherapie scheint auf Grund der zu erwartenden Nebenwirkungen nicht geeignet, v. a. da ohne histologische Diagnosesicherung das Vorliegen eines harmlosen Naevus nicht ausgeschlossen werden kann. Mittlerweile wurden Risikofaktoren für die Wahrscheinlichkeit eines Wachstums/einer malignen Transformation erarbeitet [27], die jedoch die Therapieentscheidung nicht entscheidend beeinflussten können.

Eine Weiterentwicklung bei der Differenzierung zwischen Naevi und kleinen Melanomen stellt die bioptische Diagnosesicherung dar [28].

Osterhuis ermöglichte dem Autor, an seinen Experimenten in Leiden/Holland 1991 teilzuhaben. Dabei wurde ein Diodenlaserstrahl auf ein subkutanes Melanom einer Maus mit einer sehr langen Expositionszeit und geringen Energie gerichtet und die Temperaturverläufe mit den unterschiedlichen Laserparametern korreliert. Die Temperaturverläufe wurden mit Mikrothermosonden gemessen. Eine Temperatur von ca. 60 Grad im Tumor war notwendig, um eine völlige Tumornekrose zu erreichen.

Oosterhuis war 1992 zum Zeitpunkt seiner Experimente emeritiert. Es war schwierig für ihn, seine experimentellen Erfahrungen klinisch umzusetzen [29]. Auch war für ihn die Entwicklung eines Adapters für die Spaltlampe zusammen mit einem japanischen Ingenieur eine große Herausforderung. Durch die Kooperation der Univ.-Augenklinik mit Iris Medical in den USA konnte unmittelbar nach Fertigstellung eines Prototypen (Adapter für einen Diodenstrahl an der Spaltlampe) an 3 PatientInnen nach deren Einverständnis mit Aderhautmelanom, deren Tumoren für eine Enukleation vorgesehen waren, Herde unterschiedlicher Expositionsdauer bzw. Energie gesetzt werden. Die histopathologischen Erkenntnisse waren entscheidend in Hinblick auf die Eindringtiefe und der dazu nötigen unterschiedlichen Laserparameter. Diese Erkenntnisse flossen in die Entwicklung der Laserparameter (Spotgröße 500–3000 my, kontinuierliche Exposition von mindestens einer Minute) ein. Die maximale Eindringtiefe, vorausgesetzt optimale Bestrahlungsparameter (klare Linse, koaxialer Strahl, optimale Lage des Kontaktglases, koaxiales Auftreffen des Strahls auf den Tumor etc) war in vitro 3,9 mm [30].

Der Autor behandelte zw. 1992 und 1995 32 überwiegend flache Aderhautmelanome vrs intederminate Lesions (IML) ([31]; Abb. 4) Kritiker konnten argumentierten, dass auch verdächtige (prominente) Naevi behandelt wurden, zumal wir keinen histopathologischen Beweis für das Bestehen eines Aderhautmelanoms hatten. Damals war eine Biopsie mit adaequater Technik für derartige Läsionen noch nicht akzeptiert und entwickelt.

Die Therapie geriet in Mißkredit, als einige Zentren über eine inakzeptabel hohe Rate von Rezidiven berichteten. Die Schwierigkeit bei der Durchführung einer TTT bestand darin, dass mit demselben Diodenlaser, jedoch mit unterschiedlichen Parametern eine konventionelle Photokoagulation oder eine Thermotherapie durchgeführt werden konnten. Während die maximale Eindringtiefe einer Photokoagulation/Lichtkoagulation 1 mm ist, kann mit der TTT eine Nekrosetiefe von 3,9 mm erreicht werden [30]. Auch wurden zahlreiche Läsionen behandelt, die weder von Seiten der Lokalisation noch Tumorhöhe für eine TTT geeignet waren. Die Therapie für die pigmentierten Aderhautläsionen sollte jedoch gerade in Hinblick auf die TTT Behandlung von Retinoblastomen reevaluiert werden, da auch bei letzterer Indikation die vollständige Überlappung der Knoten, die ausreichende Eindringtiefe und das Fehlen von Pigment bei Verwendung des Diodenstrahls große Herausforderungen darstellen.

Eine Amotio nach Strahlentherapie mit einem Ruthenium 106 Applikator bildet sich in der Regel zurück. Bei jenen länger andauernden Fällen (z. B. bei einer preexistenten Amotio zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bzw. Verwendung von Applikatoren mit hoher Dosisrate [9]) haben wir zum Erhalt des Auges eine Wiederanlegung der Netzhaut mittels Vitrektomie Techniken bei 5 PatientInnen durchgeführt [32]. Der Eingriff war v. a. wegen der z. T. starren Netzhaut schwierig, die Anlage gelang in allen Fällen, die Funktion war mit Lichtempfindung in allen Augen enttäuschend, sodass wir diesen Zugang wieder verließen.

Faschinger, interimistischer Vorstand der Univ.-Augenklinik nach Faulborn, motivierte den Autor trotz Rückschlägen am Konzept der organerhaltenden Therapie festzuhalten und unterstützte den Autor in personeller Hinsicht.

Damato stellte die Endoresektion vor [33], die auf einer Technik von Peymann basierte [34]. Heftige Diskussion provozierte eine Publikation von Garcia Arumi [34], der eine Endoresektion ohne vorangegangene Bestrahlung durchführte. Viele Ophthalmoonkologische Zentren (wie z. B. Essen, Innsbruck) einschließlich unserer Arbeitsgruppe lehnen eine Endoresektion ohne Vorbestrahlung ab. Neben der Gamma Knife Radiochirurgie [35, 36] kann eine Vorbestrahlung auch mittels Protonen durchgeführt werden [37].

2011 kam es zu einem Technologie Wechsel vom Leksell Gamma Knife zu einem Linearbeschleuniger der neuesten Generation (Linac Novalis) auf Grund einer neuen Strahlenschutzbestimmung in Österreich bzw. strategischer Überlegungen am LKH Univ. Klinikum Graz.

Anfänglich wurde die Bestrahlung einzeitig durchgeführt, der Kopf bzw. das Zielvolumen nach Muster der Leksell Gamma Knife Radiochirurgie fixiert). In weiterer Folge wurde diese Technik von einer fraktionierten Strahlentherapie mit videounterstützter Fixationseinrichtung abgelöst (Abb. 5). Da eine Fixationseinrichtung kommerziell leider nicht erworben werden konnte (z. B. vom AKH Wien), musste am Klinikum in Graz ein sogenannter Eye tracker neu entwickelt werden [38].

Unsere ersten eigenen Ergebnisse der Photonentherapie des Aderhautmelanoms am Linac [39] sind ermutigend, zur definitiven Beurteilung fehlt jedoch eine längere Verlaufsbeoachtungsdauer.

Die ophthalmoonkologisch-strahlentherapeutische Arbeitsgruppe am AKH Wien hat bereits zahlreiche Arbeiten auf dem Gebiet der Photonentherapie mit längerer Beobachtungsdauer publiziert, nachdem sie bereits frühzeitig vom Gamma Knife auf die Photonentherapie umgestiegen war [40, 41].

Neben der klinischen Genetik (Untersuchung von gehäuftem Vorkommen von Tumoren in einer Familie) werden die Zytogenetik und Molekulargenetik den Weg für eine bessere Therapie des Aderhautmelanoms ebnen [42].

Die Trennlinie zwischen Zyto- und Molekulargenetik wird durch neue Untersuchungsmethoden wie Array-CGH immer mehr verschoben.

C-Myc, N‑Myc und L‑Myc sind Transkriptionsfaktoren und potenzielle Onkogene, in Tumoren werden die 3 oft stark exprimiert. Onkogene (Krebsgene) sind als Gene Teil des Erbgutes eines Menschen, die den Übergang vom normalen Wachstum in ungebremstes Tumorwachstum fördern [45]. In Tumoren wird jedoch häufig eine starke Expression aller drei Myc Gene gefunden. Die erhöhte Expression von c‑Myc in Tumoren ist seit 20 Jahren bekannt und wurde schon früh als prognostischer Marker verwendet [46]. Das c‑Myc Gen ist auf Chromosom 8q24 in der Nähe der Bruchstelle des langen Arms des Chromosoms 8 lokalisiert.

TGF-regelt mit antiapoptotischen Eigenschaften das Wachstum und die Differenzierung von epithelialen, endothelialen, neuronalen und hämatopoetischen Zellen. Es wird aus der inaktiven Form durch eine Reihe von vorwiegend unspezifischer Faktoren, wie Bestrahlung, Sauerstoffradikale, Medikamente und Proteasen freigesetzt. Eine entscheidende Rolle scheint TGF beim Aderhautmelanom zu spielen. Eine starke intratumorale Entzündungsreaktion mit einer großen Anzahl tumorinfiltrierender Leukozyten und Makrophagen wird häufig bei Monosomie 3 gefunden, ein Umstand, der für innovative Therapien genutzt wird (siehe Therapie). Es konnte gezeigt werden, dass TGF-Zellen des Aderhautmelanoms der Zytolyse durch natürliche Killerzellen zugänglich macht [47]. Durch eine Förderung der Adhäsion nicht invasiver Melanomzellen an Endothelzellen in der Leber in der Zellkultur scheint auch eine Bedeutung von TGF in der Kaskade der hämatogenen Metastasierung wahrscheinlich [48]. Das bietet eine mögliche Erklärung für die frühe Entwicklung von Metastasen in der Leber. Durch die angiogenesefördernden Eigenschaften von TGF wäre auch ein weiteres Wachstum der Mikrometastasen zu klinisch signifikanter Größe erklärbar [49].

Der Ras/Raf/MAPK Signalweg (pathway) ist ein mehrstufiger Signaltransduktionsweg von der Zelloberfläche in den Zellkern. In vielen Tumoren ist der Ras/Raf/MAPK Pathway durch Mutationen in Ras und/oder Raf aktiviert, und dies führt zu Wachstumsfaktor unabhängigem Zellwachstum [50].

Das p53 Protein ist ein Transkriptionsfaktor, welcher den Zellzyklus und die Zellteilung durch die Regulation anderer Gene kontrolliert. P53 ist ein entscheidender Faktor in der Zellantwort auf DNA Schäden und ein kritischer Faktor in der Tumor Suppression. Die Expression wird durch Cytokine, Wachstumsfaktoren, Hypoxie, aber auch Hyperoxie stimuliert. Die wesentliche Funktion ist die Arretierung der Zelle in der G1 oder G2 Phase des Zellzyklus, solange, bis der DNA Schaden repariert ist. Alternativ, wenn der DNA Schaden irreparabel ist, leitet P53 die Apoptose der Zelle ein [51].

Die Proteine der Bcl-Familie sind ProtoOnkogene und regulieren den Zellzyklus, Zellüberleben und Apoptose. Bcl-2, Bcl-xL und Bcl-w haben antiapoptotische Eigenschaften und fördern auf diesem Wege das Tumorwachstum [52].

Das Retinoblastom-Tumor Suppressor Protein spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des Zellzyklus nicht nur im Retinoblastom, sondern auch in vielen anderen Tumorzellen [53] und ist am längsten bekannt.

Die Erkenntnisse der Zytogenetik/Molekularbiologie wurden in der klinischen Praxis zur Einschätzung der Prognose des Tumorleidens übernommen. Während der Nachweis einer möglichen schlechten Prognose (bei einer Kombination von Monosomie 3 und 8 q Deletion) anfänglich psychologisch problematisch war, da sich daraus keine therapeutische Konsequenz ergab, werden dzt. neue Medika in unterschiedlichen Stadien der (klinischen) Erprobung getestet, deren Entwicklung auf diesen neuen molekularbiologischen Erkenntnissen aufbauen. Mittlerweile wurden neue Techniken entwickelt, um auch sehr kleine Gewebsproben erfolgreich zu untersuchen [54].

Das Aderhautmelanom hat je nach Risikokonstellation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein Metastasierungsrisiko von 50–70 % innerhalb von 5 Jahren. Die Entwicklung effektiver adjuvanter Therapiestrategien mit dem Ziel der Reduktion des Metastasierungsrisikos bzw. einer effektiven Therapie einer Metastasierung mit Verbesserung des Überlebens ist einer der wichtigsten Herausforderungen. Zur Zeit muss davon ausgegangen werden, dass die Metastasierung bei High-risk Melanomen schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt beginnt und das Melanom zu diesem Zeitpunkt klinisch noch nicht auffällig ist, beziehungsweise als undefinierbare pigmentierte Läsion (IML) erscheint. Die lebensverlängernde Wirkung systemischer oder intraarterieller hepatischer Chemotherapien zur Behandlung klinisch manifester Lebermetastasen ist gegenwärtig nicht gesichert [55]. Eine adjuvante Therapie der High-risk Melanome ist mit hoher Wahrscheinlichkeit effektiver, wenn sie durchgeführt wird, noch bevor die Metastasen klinisch auffällig werden. Oral verfügbare, besser verträgliche Chemotherapien und sogenannte „targeted therapies“, welche gezielt in die molekularen Abläufe der Tumorprogression eingreifen, bieten eine Möglichkeit, die schlechte Prognose dieser PatientInnen in Zukunft zu verbessern [56]. Zahlreiche Studien befinden sich dzt in unterschiedlichen Phasen der Implementierung, beispielhaft seien die Immuntherapie mit T‑Lymphyzyten bzw. Therapien mit der Suppression von Pathways genannt.

In einer einarmigen Single Center, Phase 2 Studie wurden bei progredient metastasierenden PatientInnen autologe Tumor infiltierende T‑Lymphozyten (TILs) infundiert, die zur (teilweisen) Regression von Aderhaut Metastasen führten.

Initial wurde dabei eine Metastasektomie durchgeführt, um Tumorgewebe zu gewinnen und daraus TIL Kulturen zu gewinnen, aus denen eine umfangreiche ex vivo T‑Zell Expansion generiert wird. Eine Lymphozyten reduzierende Chemotherapie bestehend aus Cyclophosphamid (2d) und Fludarabine (5d) wurde von einer einzeitigen Infusion von TILs mit einer simultanen Hochdosis Therapie von Interleukin 2 gefolgt.

Von 21 PatientInnen wiesen 7 (35 %) eine Tumorregression auf (bei 6 PatientInnen eine teilweise Regression, ein Patient zeigte eine totale Rückbildung aller Metastasen) [57].

Ein weiterer Ansatz ist die Blockierung biochemischer Pathways: RAF-MEK-ERK Pathways werden durch kleine Moleküle von MEK Inhibitoren angegriffen und dadurch das Wachstum von Melanom Zellen, die GNAQ/GNA11 Q209 Mutationen enthielten, ausser Kraft gesetzt [58]. Andere Inhibitoren werden dzt. in zahlreichen weiteren Studien untersucht.

Der Unterschied in der Behandlung des Retinoblastoms gegenüber anderen intraokularen Tumoren liegt im oft beidseitigen Befall, dem multiplen Auftreten der Tumorknoten (z. B. beim genetischen, familiären Retinoblastom), dem sequentiellen Auftreten theoretisch bis zum 6. Lebensjahr und der Möglichkeit des Auftretens von 2. und 3. Tumoren beim familiären Retinoblastom (Abb. 6).

In der Literatur vorgegeben ist eine sehr hohe, über 95 % zu erlangende Überlebenswahrscheinlichkeit, die in Graz über Jahrzehnte erreicht wurde [59].

Ein weiterer Unterschied gegenüber dem Aderhautmelanom ist das gute Ansprechen auf eine Chemotherapie, die in der Regel (über 80 %) zu einer deutlichen Reduktion des Tumorvolumens führt. Derart verkleinerte Tumoren können mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit an Nebenwirkungen, mit einer 3‑fachen Kryokoagulation (periphere Lokalisation bis 3 mm Prominenz), transpupillaren Thermotherapie mit dem indirekten Dioden Laser (TTT- bis etwa 3 mm Prominenz) bzw. Brachytherapie mit Ruthenium 106 Applikatoren (bis 6 mm Prominenz) organerhaltend behandelt werden (Abb. 7 und 8).

Mit Einführung der (experimentellen) intraarteriellen Chemotherapie [60] können nun vermehrt Augen erhalten werden, die früher enukleiert werden mussten. Vor der definitiven Beurteilung dieser neuen, interdisziplinären Therapie sollte jedoch noch das Nebenwirkungsprofil exakt erhoben bzw. einheitliche Indikationen erarbeitet werden.

Die intraarterielle Chemotherapie kann in wenigen Wochen als Therapie auch in Graz in enger Kooperation mit der Abteilung für interventionelle Radiotherapie angeboten werden. Zwischenzeitlich bestehen Kooperationen mit Essen und Laussane, die die intraarterielle Chemotherapie an unseren PatientInnen durchführen. In einem internationalen Netzwerk, dass sich im Rahmen der Vorbereitung für einen EU Antrag gebildet hat (z. B. mit Barcelona, Laussanne, Amsterdam, Sienna und Essen) findet erstmals ein reger internationaler Austausch mit verschiedenen Kompetenzzentren innerhalb von Europa statt.

Neben der intraarteriellen Chemotherapie als neue Therapie kann nun eine Glaskörperinfiltation mit einer intraokularen Chemotherapie (Melphalan) erfolgreich behandelt werden [61].

Gardner, lange hoch angesehener Vorstand des St. Anna Spitals, motivierte Graz 2003 als damaliger Leiter der Arbeitsgruppe für paediatrische Hämatoonkologie (AGPHO) in Österreich Graz zu einer Therapie Optimierungstudie, nachdem das Retinoblastom der einzige kindliche Tumor war, der ohne Protokoll behandelt wurde [62, 63]. Dieses Protokoll wurde von der Abteilung für Hämato Onkologie (Urban, Sovinz) zusammen mit der Univ.-Augenklinik Graz entwickelt und auch an anderen nationalen und internationalen Tumorzentren vorgestellt.

Dieses sogenannte RBA 2003 Protokoll wurde nach über einem Jahrzehnt von Temming in Essen aufgegriffen, weiter entwickelt und den heutigen Standards angepasst. Die Univ.-Augenklinik Graz behandelt nun Retinoblastome nach den gleichen Standards wie in Essen, die Tumoren werden in einem gemeinsamen Protokoll dokumentiert und ausgewertet bzw. schwierige PatientInnen in einem gemeinsamen Tumorboard besprochen. Regelmäßige Treffen in Essen mit KollegInnen und Graz ergänzen diese enge Kooperation zwischen beiden Retinoblastomzentren. Tumorboards wurden bereits vor Jahren als Bedingung für komplexe Therapieentscheidungen sinnvollerweise von einer ausländischen Wissenschaftskommission gefordert. Diese wurde vom Ministerium für Wissenschaft/Forschung (Hahn) eingesetzt, die onkologischen Schwerpunkte aller medizinischen Universitäten in Österreich zu evaluieren.

Als Konsequenz wurden an den österreichischen medizinischen Universitäten, so auch in Graz, Comprehensive Tumor Centers (CCC) gegründet zum Zusammenschluss aller onkologisch tätigen KollegInnen der jeweiligen Universität. Retinoblastom PatientInnen werden entsprechend ihrem Einzugsgebiet entweder in Essen oder Graz behandelt und nachkontrolliert, was für viele Eltern und die betroffenen Kinder eine entscheidende Erleichterung bedeutet. Zuweisungen zur Therapie oder für eine Zweitmeinung bestehen mittlerweile aus Rumänien, Bulgarien, Lausanne, Tschechien, den Alpe Adria Ländern und Moskau. Neben Retinoblastomen werden auch Pseudoretinoblastome zugeweisen. Bei diesem Krankheitsbild ist die Diagnose die entscheidende Herausforderung, gibt es doch über 30 Differentialdiagnosen [64].

Die richtige Differenzialdiagnose, die vielfältigen Therapien, die Verlaufskontrollen mit notwendigen Zweit- oder Dritttherapien über viele Jahre und die hämatoonkologische Betreuung (systemische Chemotherapie, Ausschluss, Diagnose und Therapie von hoch malignen Zweittumoren) ist derart spezialisiert, dass lediglich ein Kompentenzzentrum wie Essen oder Graz den geforderten hohen Standard erreichen kann.

Die gesetzliche Situation im LKH Univ. Klinikum Graz erschwert derzeit die Behandlung ausländischer PatientInnen v. a. wegen der Notwendigkeit einer einheitlichen Finanzierung der Behandlung. Wir glauben jedoch, dass im Rahmen der Umsetzung des RSG (Regionaler Struktur Plan), eine flächendeckende Behandlung ausländischer Retinoblastome in Zukunft möglich sein wird.

Eltern sind ein ganz wesentlicher Bestandteil in einer erfolgreichen Behandlung. Der Einschluss dieser in die Behandlung ist ein wesentlicher Eckpfeiler in der Therapie und Nachsorge. Erst kürzlich wurde ein EU Antrag unter der Federführung von Chandada (Antrag über eine gemeinsame Therapie des Retinoblastoms in der EU) wegen des Fehlens der adaequaten Einbindung von Eltern und anderer Angehörigen abgelehnt und muß nun revidiert werden.

Die Univ. Klinik Graz etabliert sich auf dem Gebiet des Retinoblastoms als Referenzzentrum, was auf Grund der Seltenheit des Tumors international auch gefordert wird. Nahezu alle Univ. Kliniken, Abteilungen, FachärztInnen und Eltern aus den Bundesländern unterstützen diese Initiativen sehr engagiert. Die Abteilung für Hämato/Onkologie der Univ. Kinderklinik versucht aus Rücksichtnahme auf die Eltern bzw. Belastung der Kinder, hämatoonkologische Leistungen (Nachsorge, Chemotherapie, Therapie von Nebenwirkungen nach Chemotherapie) in die dem Heimatort benachbarten Kliniken/Abteilungen auszulagern (z. B. in das St. Anna Kinderspital in Wien), was hervorragend angenommen und unterstützt wird.

Ein simultanes Fellowshiop in vitreoretinaler Chirurgie und chirurgischer Ophthalmoonkologie macht Sinn und wurde vom damaligen Vorstand der Klinik, Faulborn (1989–2002) als Grundvoraussetzung für die Leitung des Tumorschwerpunkts gefordert. So hat die externe Netzhautchirurgie (Verankerung einer Plombe) Ähnlichkeiten mit der episkleralen Plazierung eines Ruthenium Applikators, die 3‑fach Kryotherapie der Retinoblastom Knotens mit der Kryopexie der Foraminae bei Amotio und die indirekte Lasertherapie als solche bzw. modifiziert als transpupillare Thermotherapie (TTT) wird sowohl bei der Tumorbehandlung (Retinoblastom) als auch Netzhautchirurgie bzw. der Photokoagulation der ROP praktiziert. Neue Therapieansätze wie Endoresektion und transvitreale Biopsie sind heute möglich und werden in wenigen Zentren weltweit angeboten, u. a. auch in Graz [28]. Die kontrollierte/assistierte konservative [65] und operative Tätigkeit der Mitglieder des Tumorschwerpunkts wie auch anderer Subspezialitäten wurde vom Autor frühzeitig angestrebt [66] und wird von den Mitgliedern des Tumorschwerpunkts bei jüngeren auszubildenden KollegInnen konsequent fortgeführt. Die Ausbildungen werden vom derzeitigen Vorstand der Klinik Wedrich (2005–heute) und dem Leiter/der Leiterin der Arbeitsgruppen je nach Ausbildungsstand aufeinander abgestimmt, freigegeben und überwacht.

Im Sinn einer Nachfolgeplanung, die auch von unserer Medizinischen Universität gefordert wird, hat ein Mitglied der Tumorgruppe und Koautor (WW) ausgehend von Cleveland (Singh) ein eineinhalbjähriges internationales Fellowship an 4 führenden Tumorzentren (Cleveland, Liverpool, Stockholm, Los Angeles) absolviert. Er wurde gegenüber anderen Interessenten in den USA u. a. für dieses Fellowship deshalb ausgewählt, weil er in Graz eine strukturierte Ausbildung auf dem Gebiet der konservativen und operativen Ophthalmoonkologie (basics, standard und advanced nach ICO Kriterien [67]) absolviert hatte. Das Wissen wird wiederum an jüngere Mitglieder der Tumorgruppe vorbildlich weiter gegeben, aufbauend auf diesem operativen Wissen neue Operationstechniken eingeführt u. a. eine optimierte Biopsietechnik (dualistisches Prinzip der konservativen und operativen Ausbildung).

Im Gegensatz zu entwickelten Ländern mit einer mehr als 95 % Überlebenswahrscheinlichkeit liegt diese in weniger entwickelten Ländern (z. B. Afrika, Nepal, Pakistan, Indien) zwischen 20–60 % je nach Gebiet innerhalb Afrikas.

Auf Initiative der NGO, Licht für die Welt, wurden von einem Team des Univ. Klinkums Graz bestehend aus Ophthalmoonkologen bzw. pädiatrisch tätigen Hämato/Onkologen des Comprehensive Cancer Centers Graz (CCC) die Rahmenbedingungen für die Errichtung eines Retinoblastomzentrums in Beira, Mosambique/Südostafrika untersucht. Die Vorraussetzungen dafür waren damals leider nicht gegeben, zumal nur ein indischer Vorderabschnittschirurg ohne Kenntnisse in der Fundusuntersuchung bzw. Echographie vor Ort tätig war. Enukleationen wurden nicht nach europäischen Standards durchgeführt (keine adaequat lange Resektion des Sehnerven, Biopsien zur Diagnosesicherung vom Pathologen gefordert). Einige Retinoblastome präsentierten sich dem Team mit Proptosis und infauster Prognose (Abb. 9) (u. a. nach Biopsie oder Kataraktoperation), eine beidseitige Enukleation (von blinden Augen) wurde von den Angehörigen abgelehnt. Einige wenige Maßnahmen konnten gesetzt werden, wie eine Verbesserung der Enukleationstechnik (theoretisch, da zum Zeitpunkt der Visite keine Enukleationen durchgeführt wurden), das Vermeiden von Biopsien oder Kataraktoperationen bei unsicherem Hinterabschnittsbefund nach langen interdisziplinären Diskussionen mit dem Krankenhausdirektor, Pathologen, Radiologen, Ophthalmologen und Pädiatern gefordert. Organisatorische Differenzen auf Grund kultureller Unterschiede zwischen dem afrikanischen Manager des Krankenhauses und dem indischen Augenarzt konnten von Licht für die Welt zusammen mit dem Krankenhausmanager nur durch eine Veränderung der personellen Situation gelöst werden.

Es bestehen dzt. Bestrebungen, ein Retinoblastom Zentrum an einer Universitätsklinik/einem Lehrkrankenhaus an einem anderen Ort in Afrika mit Licht für die Welt aufzubauen. Ein Konzept wurde erstellt, Erfahrungen aus dem ersten Besuch in Beira berücksichtigt. Dzt. existieren einzelne Aktivitäten international anerkannter Autoritäten auf dem Gebiet des Retinoblastoms in Afrika [68]. Ein flächendeckendes Engagement ist jedoch erst dann sinnvoll, wenn alle Erfahrungen in ein gemeinsames, von allen Interessensgruppen getragenes Protokoll münden und die strukturelle und personelle Infrastrutur vor Ort geschaffen wird. Die Finanzierung des Aufbaus dieser Strukturen (durch die eigene Regierung, NGOs, WHO), die Ausbildung der Ophthalmoonkologen (ICO) sind weitere Grundvoraussetzungen zur Lösung des Retinoblastomproblems in weniger entwickelten Ländern wie z. B. Afrika.

Die Behandlung unserer kleinen und erwachsenen PatientInnen erfolgt seit über 30 Jahren nach folgendem Priorisierungsschema

Die Univ.-Augenklinik Graz beschäftigt sich seit 2006 mit dem EFQM Modell und hat mittlerweile 3 Preise erreicht (2 × den C2E 2008 und 2010 bzw. den R4E 2017) [69].

Wir versuchen im Tumorbereich, die im EFQM geforderten Kriterien einzuhalten und einen Beitrag zum erfreulichen Gesamterfolg der Klinik zur Recognised for Excellence Auszeichnung (R4E im März 2017) zu liefern.

Die Retinoblastomversorgung wurde vom Vorstand der Klinik Wedrich von Beginn an personell und instrumentell als einen Schwerpunkt der Klinik gefördert und war eines von 13 Initiativen 2006 beim Start unserer EFQM Entwicklung.

Die Ophthalmoonkologie ist eine von 5 wissenschaftlichen Schwerpunkten der Klinik, die auch eine Initiative innerhalb der 3. Projekte zur Erreichung der ersten Committed to Excellence (C2E) Auszeichung darstellte (=strategisches Projekt „Strategie und Ziele der Univ.-Augenklinik Graz. Gemeinsame Zielvereinbarung der Univ.-Augenklinik mit ihren beiden Trägern Medizinische Universtät und Krankenanstalten Gesellschaft“). Mittlerweile besteht das Stammteam der Ophthalmoonkologie aus 4 Mitgliedern, die sich in unterschiedlichen Phasen Ihrer Laufbahn/Ausbildung befinden.

Weitere KollegInnen mit großem Interesse an der Ophthalmoonkologie und z. T. hochrangigen Publikationen in diesem Schwerpunkt [70] absolvieren neben ihrer Facharztausbildung und Betätigung in anderen Schwerpunkten bereits erste Phasen (basics, standards) der Ausbildung in Ophthalmoonkologie nach ICO Kriterien.

Vor Jahren evaluierte eine vom damaligen Wissenschaftsminister Hahn eingesetzte international zusammengesetzte Tumorkommission die Medizinischen Universitäten Österreichs in Hinblick auf ihre onkologischen Schwerpunkte.

Die Empfehlung dieser Kommission war die Implementierung eines Comprehensive Cancer Centers Graz (CCC) wie auch an anderen Universitäten, die Implementation von interdiziplinären Tumorboards zur Therapieentscheidung, klinikübergreifenden Dokumentation und Präsentation von hochwertigen Publikationen. Das CCC veranstaltet regelmäßige Treffen am LKH Univ. Klinikum, tritt gemeinsam bei Tumortagen auf, hat ein gemeinsames Logo, akzeptiert nach Evaluation neue diagnostische und therapeutische Ansätze der unterschiedlichen Kliniken/Abteilungen und schreibt gemeinsame Drittmittel Anträge.

Es gilt heute, das zunehmend größer werdende Wissen am Patienten anzuwenden, wobei wir dabei Studien mit hohen Evidenzgraden bevorzugen. In der Ophthalmoonkologie beschäftigen wir uns trotz Zentrumsbildung mit einer eher geringen Anzahl an PatientInnen. Das führt dazu, dass wir auch international z. B. auf dem Gebiet des Retinoblastoms keine Studien mit hoher Evidenz besitzen. Zu inhomogen präsentiert sich das Krankheitsbild, zu unterschiedlich sind die jahrelangen Verläufe und dadurch bedingte unterschiedliche Therapien. Ausserdem existieren in der Ophthalmoonkologie verständlicherweise keine Kontrollgruppen.

Wir können diesem Dilemma entgegnen, indem wir täglich versuchen, die Kriterien der Evidenz based medicine (EBM) anzuwenden, nämlich 1. den Patienten/die Patientin mit der größtmöglichen Erfahrung, 2. dem bestverfügbaren Wissen (Literatur) und 3. der Erwartungshaltung des Patienten zu behandeln. Alle 3 Punkte der EBM führen zwangsläufig zur Implementierung von Kompetenzzentren.

Umso mehr müssen wir immer den individuellen Patienten mir seinen Erwartungen und Sorgen in den Mittelpunkt unseres gemeinsamen Handelns stellen und ihn mit ausreichender Zeit und Empathie behandeln. In Österreich gibt es mittlerweile 3 Tumorzentren (Graz, Wien – beide seit über 30 Jahren und Innsbruck – seit 8 Jahren), zwischen welchen wir auch PatientInnen austauschen. Diese kompetitiv-kooperative Zusammenarbeit gewährleistet dem Patienten in Österreich wie selten woanders in Europa/weltweit, ein hohes Niveau der Therapie und Nachsorge auch im internationalen Vergleich.