Hauterscheinungen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Etwa 3–8 % aller CED-Patienten entwickeln ein Erythema nodosum (EN; Abb. 1). Dieses imponiert klinisch durch das plötzliche Auftreten meist multipler, schmerzhafter, entzündlicher Knoten vorzugsweise an den Streckseiten der Unterschenkel, deren histologisches Substrat eine septale Pannikulitis ohne Vaskulitis darstellt [5, 6]. Die derzeit noch gängige Klassifikation des EN als direkt assoziierte reaktive Dermatose wird zunehmend infrage gestellt, da zuletzt in großen Studien darauf hingewiesen wurde, dass viele EN-Episoden keineswegs in einem direkten zeitlichen Zusammenhang mit Aktivitätsschüben einer CED stehen [3, 10]. Das EN tritt beim MC signifikant häufiger (5,6 %) als bei der CU (1,2 %) auf. Besonders auffallend ist die Geschlechterverteilung, die zeigt, dass 82,5 % der Patienten mit CED und EN weiblich sind [10]. Die Hälfte aller Betroffenen entwickelt gleichzeitig eine Arthritis [5, 10]. Die Therapie erfolgt mit systemischen Glukokortikoiden (1 mg/kg Körpergewicht [KG] Initialdosis) in typischer, „ausschleichender“ Form [11].

Das Pyoderma gangraenosum (PG; Abb. 2) stellt meist eine schwere kutane, sehr selten auch mukokutane (s. unten) Komplikation einer CED dar. In einer rezenten europäischen Multicenterstudie über einen Beobachtungszeitraum von 10 Jahren konnte bei 1145 Patienten mit CED kein Unterschied der Prävalenz eines PG beim MC oder bei der CU nachgewiesen werden [12]. Die äußerst schmerzhaften Läsionen können solitär, aber auch multilokulär auftreten und stellen oft eine große diagnostische Herausforderung für die behandelnden Internisten, v. a. aber für Chirurgen dar. Daher werden frühe PG, die initial häufig als hämorrhagische Knoten oder hämorrhagische Pusteln imponieren, immer wieder als infektiöse Ereignisse interpretiert und inzidiert, was bei zugrunde liegendem Pathergiephänomen gelegentlich fatale Auswirkungen hat und zu riesigen Wundflächen führt. Eine chirurgische Intervention ist obsolet, die Therapie erfolgt pharmakologisch und setzt sich aus hoch dosierten Steroidgaben (anfänglich einer Pulstherpie mit 1–2 g/Tag i. v.), evtl. in Kombination mit einem konventionellen Immunsuppressivum wie Cyclosporin A, Mycophenolat-Mofetil oder Azathioprin, zusammen. Auch TNF-α-Blocker scheinen – insbesondere bei therapierefraktären Fällen – eine gute Behandlungsalternative darzustellen [13].

Die Behandlung dauert meist Wochen bis Monate, die Abheilung erfolgt mit typischen „gestrickten“ Narben, sie ist gelegentlich mit Funktionseinschränkungen verbunden.

Die Stomatitis aphthosa ist durch das plötzliche Auftreten meist multipler, scharf begrenzter schmerzhafter Ulzera, die von einem höchst entzündlich roten Randsaum umgeben sind, definiert. Bei CED werden meist chronisch rezidivierende Aphthen (CRA) mit einem Durchmesser <1 cm beschrieben. In verschiedenen Übersichtsarbeiten wird ein Auftreten der CRA bei etwa 10 % der CED-Patienten angegeben. Damit ist diese Inzidenz kaum höher als in der Normalbevölkerung und wurde auch kürzlich erst für Schweizer Patienten bestätigt [3, 5, 8, 14, 15]. Deshalb möchten wir anregen, dass die derzeitige Klassifizierung einer CRA als assoziierte Krankheit der CED in unseren Breiten kritisch hinterfragt werden sollte [5, 14]. Auffallend sind dagegen die Daten in der Türkei, wo CRA bei 35,86 % der CED-Patienten beschrieben wurden [15]. Ebenso zeigt sich bei Kindern und Jugendlichen eine eindeutige Korrelation zwischen CED und CRA, wobei die CRA der Darmerkrankung oft vorangeht und erster Hinweis für eine CED sein kann [8, 16]. Solche Patienten sollten daher recht engmaschig ärztlich kontrolliert werden [15].

Über die Pathogenese der CRA ist wenig bekannt. Als Auslöser dieses lokalen Entzündungsgeschehens wurden verschiedene Ursachen vermutet, v. a. eine genetische Disposition und physikalisch chemische Traumata der Mundschleimhaut, Störungen im Eisenstoffwechsel, aber auch Folsäure- und Vitamin-B₁₂-Mangel [17]. Eine kausale Behandlung gibt es nicht, Spülungen mit (Salbei-)Tee oder Kochsalzlösungen, topische Anästhetika, Kortikoide und Calcineurininhibitoren können Linderung verschaffen.

Die Hidradenitis suppurativa (HS) tritt mit einer Prävalenz von 1–2 % in der Gesamtbevölkerung auf, Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer (3:1). Die HS ist durch eine chronisch rezidivierende, sehr schmerzhafte Entzündung des Haarfollikel-/Talgdrüsenapparates in Assoziation mit apokrinen Drüsen charakterisiert. Sie betrifft daher genau definierte Lokalisationen: axillär, submammär und inguino-genital. Der Schweregrad der Erkrankung bestimmt die weitere Therapie und muss daher immer genau definiert werden. Die Klassifizierung in 3 Grade nach Hurley erscheint uns im klinischen Alltag am einfachsten und besten geeignet [18, 19].

Die Assoziation der HS mit CED ist länger bekannt, die Inzidenz wurde in einer rezenten Analyse mit 12,8 % beschrieben, wobei 17,3 % der Patienten mit MC und 8,5 % der Patienten mit CU betroffen sind. Somit haben CED-Patienten ein 9‑fach erhöhtes Risiko gegenüber der Normalbevölkerung, an einer HS zu erkranken [20].

Über die Ätiopathogenese der HS ist wenig bekannt, genetische Disposition scheint eine Rolle zu spielen. Als determinierender Kofaktor für beide Krankheiten – HS und CED – wurde chronischer Nikotinabusus identifiziert [18]. Die Behandlung richtet sich nach dem klinischen Schweregrad (Hurley I°–III°) der HS. Mildere Formen (Hurley I°–II°) werden mit topischen Antiseptika und systemischen Antibiotika pharmakologisch behandelt, zusätzlich müssen oft kleinere chirurgische Eingriffe, v. a. Abszessinzisionen durchgeführt werden. Bei Hurley III° gelten großzügige chirurgische Exzisionen der betroffenen Areale am besten unter Einhaltung eines Sicherheitsabstandes als Goldstandard, weil damit die Krankheit geheilt werden kann. Die vor Kurzem erfolgte Zulassung des TNF-α-Antagonisten Humira® bereichert unsere therapeutischen Möglichkeiten, insbesondere weil mit 1 Medikament 2 verschiedene Krankheiten gleichzeitig behandelt werden können. Noch ist es aber zu früh, um über die Wirksamkeit und Sinnhaftigkeit dieser kostspieligen Therapie bei der HS außerhalb von Studien, also im klinischen Alltag, zu berichten.

Eine seltenere Erkrankung mit Hautsymptomen, assoziiert mit CED, ist das Sweet-Syndrom/akute febrile neutrophile Dermatose (Abb. 3 [21]). Klinisch imponieren bis walnussgroße, entzündlich gerötete, oft pseudovesikulöse/-bullöse Knoten, die solitär oder multipel, v. a. disseminiert am Stamm (Abb. 3), oft begleitet von Fieberschüben, innerhalb weniger Tage auftreten. Im peripheren Blut findet man eine Neutrophilie, in der Histologie ein diffuses Infiltrat aus Neutrophilen und Kernstaub in der gesamten Dermis. In der papillären Dermis ist oft ein mächtiges Ödem zu erkennen. In einer rezenten retrospektiven Studie mit 90 Patienten mit Sweet-Syndrom wurden nur 4 Patienten (3,6 %) mit einer CED identifiziert [22]. Wesentlich häufiger ist die Assoziation der febrilen neutrophilen Dermatose mit einer malignen hämatologischen Krankheit. Sie wird aber auch bei Infektionen meist im Rahmen von respiratorischen Infekten mit Streptokokken, seltener bei gastrointestinalen Infektionen mit Salmonellen, beobachtet [22, 23].

In Assoziation mit CED wurden wiederholt Blasen bildende Autoimmunerkrankungen kasuistisch und in kleinen Fallsammlungen beschrieben, allerdings wurde meist die zugrunde liegende Darmkrankheit nicht in MC oder CU spezifiziert. Augenscheinlich scheint aber ein pathophysiologischer Zusammenhang, v. a. des MC mit der Epidermolysis bullosa acquisita, da die pathogenetischen Autoantikörper sowohl mit Typ-VII-Kollagen in der Basalmembran der Epidermis wie auch des Darmepithels reagieren [24, 25]. Dagegen werden lineare IgA-Dermatose, bullöses Pemphigoid und IgA-Pemphigus häufiger bei CU-Patienten beschrieben, die Inzidenz ist allerdings sehr gering [26].

Typischerweise erkranken die Patienten zuerst an einer CED und entwickeln erst im weiteren Verlauf eine Blasen bildende Autoimmunerkrankung. Erklärt wird dieses Phänomen gerne mit Hinweisen aus experimentellen Studien, die zeigten, dass erst nach dem Zusammenbruch und der Zerstörung der epithelialen Schichtung der Darmmukosa bei CED entsprechende Antigene frei werden, um eine Immunantwort einzuleiten, die im Hautorgan pathophysiologisch wirksam wird [25]. Zusätzlich unterstützt wird diese Hypothese durch die klinische Beobachtung, dass nach Kolektomien auch die Hautmanifestationen abheilen und ausbleiben.

Mit CED in Verbindung gebracht werden außerdem Alopecia areata, Vitiligo und Psoriasis. Eine rezente polnische Studie zeigt, dass Patienten mit CU oder MC ein bis zu 3‑fach erhöhtes Risiko haben, an einer Alopecia areata zu erkranken, als die Normalbevölkerung [27]. Auch bei der Vitiligo scheinen CU- und MC-Patienten gleich häufig eine Vitiligo zu entwickeln, das Risiko dafür ist etwa doppelt so hoch wie in der Normalbevölkerung [28].

Wissenschaftliche Daten zur Assoziation einer Psoriasis mit einer CED sind bescheiden: Es gibt recht eindeutige Daten hinsichtlich einer Assoziation einer CED bei Patienten mit Psoriasis. So zeigen die Nurses’ Health Study (NHS) I (1996–2008) und NHS II (1991–2007) ein 4‑fach erhöhtes Risiko für Psoriatiker, an einem MC zu erkranken, aber kein erhöhtes Risiko für eine CU [29]. Umgekehrt ist die Datenlage ausgesprochen widersprüchlich und lässt derzeit keine eindeutige Aussage zu [30, 31].

Die Pyostomatitis vegetans und das „bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome“ (BADAS) treten sehr häufig bei CED auf: Die Pyostomatitis vegetans (Abb. 4), erstmals 1949 beschrieben, ist bei Männern doppelt so häufig wie bei Frauen und etwas häufiger bei der CU als beim MC [32, 33]. Klinisch imponieren meist multiple Pusteln mit erythematösem, verdicktem Randsaum vornehmlich an der labialen und bukkalen Schleimhaut, wogegen der Zungenrücken meist ausgespart bleibt. Sie rupturieren rasch und entwickeln sich zu Erosionen und Ulzera. Die Läsionen sind gelegentlich in (Schlangen-)Linien angeordnet, nach längerem Verlauf kann ein kopfsteinpflasterartiges Bild entstehen. Selten ist die Anogenitalregion betroffen [33].

Die BADAS ist eine schubweise auftretende „neutrophile Dermatose“, initial charakterisiert durch Erytheme, aus denen sich rasch Vesikel und Pusteln entwickeln. Prädilektionsstellen sind Extremitäten und der proximale Stammbereich, aber auch die Mundschleimhaut kann betroffen sein. Das Auftreten der Haut und Schleimhautläsionen ist häufig von Fieber und Arthralgien begleitet. BADAS ist auch eine Komplikation der bariatrischen Chirurgie, fast 20 % der Patienten mit einem jejunoilealen Bypass entwickeln dieses Krankheitsbild. Als Pathomechanismus vermutet man, dass es zu einer extensiven Besiedelung mit Mikroorganismen des „stillgelegten“ Teils des Darms kommt. Dies soll zu einer überschießenden Immunantwort gegen Bakterienantigene (Escherichia coli, Bacteroides fragilis oder Streptococcus sp.) führen. Es wird angenommen, dass die Bildung von Immunkomplexen eine wesentliche Rolle spielt [6, 34]. Für diese These sprechen auch die histologischen Hinweise auf eine Vaskulitis [35]. Unterstützt wird diese Hypothese auch durch das gute klinische Ansprechen der Patienten auf eine Langzeitantibiose einerseits und das Abklingen der Hautveränderungen nach chirurgischer Revision mit Beseitigung der „blind loop“.