Herz in der Sepsis

Das Überleben septischer Patienten ist klar mit dem Ausmaß des Multiorganversagens assoziiert. Hierbei fällt der komplexen Fehlregulation von Makro- und Mikrozirkulation eine entscheidende Rolle zu, die u. a. auf einem intravasalen Volumenmangel und einer peripheren Vasoplegie basiert [17]. Ältere Untersuchungen (mit insuffizienter Volumen- und Katecholamintherapie) postulierten eine globale Ischämie als Ursache für die septische Kardiomyopathie [16, 36]. Dies konnte jedoch durch Arbeiten von Cunnion et al. eindrücklich widerlegt werden: Die Autoren fanden bei Patienten mit septischem Schock nach Katheterisierung des Sinus coronarius einen ähnlichen bis leicht erhöhten koronaren Fluss im Vergleich zu Probanden ohne septischen Schock [18]. Des Weiteren belegen Positronen-Emissions-Tomografie(PET)-Untersuchungen mittels 18F-Fluordesoxyglucose (FDG) keine globale kardiale Hypoxie während der Sepsis [38], sodass heute davon ausgegangen werden kann, dass eine globale Hypoperfusion und Hypoxie keine Rolle in der septischen Kardiomyopathie spielen. Vielmehr besteht zunehmend Evidenz, dass die abgeschwächte adrenerge Antwort kardiomyozytärer Filamente einen globalen und direkten Mechanismus der septischen Kardiomyopathie darstellt [95, 100]. Hierfür scheinen suprazelluläre (Abnahme β₁-adrenerger Rezeptoren und Zunahme β₃-adrenerger Rezeptoren) und intrazelluläre (Abnahme stimulierender G‑Proteine und Zunahme inhibierender G‑Proteine) Mechanismen von entscheidender Bedeutung zu sein [12, 109]. Diese Veränderungen resultieren in einer reduzierten Aktivität der Adenylatzyklase, die mit reduzierten Spiegeln von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) einhergeht, das die negativen Ergebnisse der Untersuchung des cAMP-abhängigen Inotropikums Milrinon (Phosphodiesterase-3-Inhibitor) zumindest teilweise erklärt [8].

Bereits 1985 beschrieb die Arbeitsgruppe um Parillo, dass das Serum von Patienten mit akutem septischen Schock Faktoren enthält, die die Kontraktionskraft von isolierten Kardiomyozyten vermindert (Tab. 1; [84]). Dieselbe Arbeitsgruppe konnte 4 Jahre später zeigen, dass ihre Ergebnisse auf dem Vorhandensein von Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) beruhten [76]. In folgenden Untersuchungen wurde belegt, dass hierbei auch Interleukin-1β (IL-1β) eine Rolle spielt [53], und mehrere jüngere Studien postulieren eine Schlüsselrolle für diverse proinflammatorische Zytokine (Tab. 1) in der Frühphase der septischen Kardiomyopathie [111]. In einer klinischen Observationsstudie untersuchten Landesberg et al. den Zusammenhang zwischen diversen im Serum vorhandenen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNF-α) und der kardialen Funktion bei 105 Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock [57]. Überraschenderweise zeigte sich für keines der untersuchten Zytokine eine signifikante Korrelation mit der systolischen oder der diastolischen myokardialen Kontraktilität der Patienten [57]. Aufgrund ihrer relativ kurzen Halbwertszeit nach experimenteller Gabe (zwischen maximal 8 und 48 h) können Zytokine nicht für die prolongierte kardiale Dysfunktion über Tage in der Sepsis verantwortlich sein. Sowohl TNF-α und IL-6 als auch IL-1β induzieren die Freisetzung nachgeschalteter Faktoren in der Kaskade proinflammatorischer Mediatoren (wie z. B. Stickstoffmonoxid oder freie Sauerstoffradikale). Kumar et al. postulierten daher, dass die zuvor gezeigten Effekte diverser Zytokine durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelt werden [54]. In der Tat verhindert die Therapie mit nichtspezifischen NO-Inhibitoren, wie z. B. N‑Methyl-L-Arginin oder Methylenblau, eine sepsisassoziierte kardiale Dysfunktion [49, 54], auch wenn das Outcome der Patienten unverändert ist [49]. Die funktionelle Rolle von NO in der septischen Kardiomyopathie ist bis heute nicht vollständig verstanden. Dies liegt zum einen an dem Vorhandensein verschiedener Isoformen der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthasen (iNOS) und deren unterschiedlichen Wirkungsweisen am Herz [47] sowie zum anderen an der fehlenden Evidenz, ob NO selbst oder dessen Metaboliten (Peroxynitrit) für die zytokinvermittelte kardiomyozytäre Dysfunktion verantwortlich sind [54]. Peroxynitrit, das durch die Reaktion von NO und Superoxidradikalen gebildet wird, führt über eine Dysfunktion der mitochondrialen Atmungskette zu einer kardiomyozytären Kontraktionseinschränkung [15]. Des Weiteren wurde kürzlich eine mitochondriale NOS identifiziert, die zur septischen Kardiomyopathie durch die vermehrte Produktion von NO und die Öffnung mitochondrialer „permeability transition pores“ beiträgt [15]. Auch wenn zunehmende Evidenz darüber besteht, dass NO zu der zytokininduzierten kardiomyozytären Dysfunktion beiträgt, fehlen weitere Studien, die die Rolle der verschiedenen iNOS-Formen sowie die schlussendlichen Zielstrukturen (z. B. Kalziumhaushalt) von NO in Tiermodellen und humanen Studien untersuchen.

Im Herz exprimieren eine Vielzahl von infiltrierenden Immunzellen sowie die Kardiomyozyten selbst Toll-like-Rezeptoren (TLR) und Zelloberflächenproteine (z. B. CD14), die Wandbestandteile pathogener Mikroorganismen (u. a. Lipopolysaccharide, LPS) sowie endogene „danger molecules“ (s. Abschn. „Endotheliale Dysfunktion und „danger-associated molecular patterns“) erkennen [5, 6, 9, 10, 24, 27, 48, 51, 77, 104]. Infiltrierende Immunzellen scheinen im Hinblick auf die kardiomyozytäre Kontraktionsstörung v. a. eine indirekte Rolle einzunehmen, da die Depletion von neutrophilen Granulozyten eine septische Kardiomyopathie im Mausmodell nicht verhindern kann [87]. Vielmehr scheinen infiltrierende Immunzellen über die TLR-vermittelte Produktion proinflammatorischer Zytokine indirekt zur kardiomyozytären Inflammation und Kontraktionsstörung beizutragen [28]. Über eine TLR/MyD88-abhängige Signaltransduktion kommt es zur Aktivierung des nukleären Transkriptionsfaktors NFκB, was in der vermehrten Expression diverser proinflammatorischer Zytokine resultiert. Bis heute sind 9 TLR bekannt, von denen TLR-4 der am besten untersuchte TLR des Herzens ist [111]. Baumgarten et al. konnten eindrücklich zeigen, dass der Knockout von TLR-4 die Abnahme der kardiomyozytären Kontraktilität verhindert [10]. Jüngere Arbeiten beschreiben des Weiteren andere TLR (TLR-2, -5, -9) in der Pathophysiologie der septischen Kardiomyopathie [50, 63, 90]. Neben dem TLR-4^−/− verhindert ebenso der TLR–3^−/− in Mäusen die Progression der septischen Kardiomyopathie [30]. Auch wenn diese und weitere Arbeiten eine klare Evidenz für die kritische Rolle von TLR in der septischen Kardiomyopathie liefern, limitiert die ACCESS-Studie deren klinische Translation. Die Therapie mit Eritoran (einem synthetischen TLR-4-Antagonisten) zeigte in dieser Studie keinen Vorteil im 28-Tage-Outcome bei Patienten (n = 1961) mit schwerer Sepsis [80]. Pathophysiologisch lassen sich diese (negativen) Ergebnisse u. a. durch die Vielfalt vorhandener „pattern recognition receptors“ (wie z. B. TLR-4) erklären, die jeweils unterschiedliche/spezifische Affinitäten zu unterschiedlichen PAMP/DAMP (s. Abschn. „Endotheliale Dysfunktion und „danger-associated molecular patterns“) aufweisen. Nach dem heutigen Wissensstand wundert es daher nicht, dass der undifferenzierte Einsatz eines TLR-4-Antagonisten nicht in der Lage sein konnte, das Outcome von septischen Patienten mit unterschiedlichem Erregerspektrum zu verbessern.

Neben Kardiomyozyten sind kardiale Fibroblasten und Endothelzellen maßgeblich an der Pathophysiologie der septischen Kardiomyopathie beteiligt. Kardiale Fibroblasten machen 60–70 % der Gesamtzellzahl im Herz aus und setzen TNF-α sowie MMP-9 während der sepsisassoziierten kardialen Inflammation frei [102]. Im Rahmen der Sepsis kommt es zu einer Vielzahl von pathophysiologischen Mechanismen am Endothel, die zur septischen Kardiomyopathie beitragen [96]. Neben der inadäquaten und heterogenen Verteilung des regionalen Blutflusses (u. a. durch Induktion der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS) mit resultierenden erhöhten lokalen NO-Spiegeln) kommt es durch Modulation der endothelialen Glykokalyx zu einer Störung der kapillären Schrankenfunktion [70]. Die Hauptbestandteile dieser endothelialen, luminalen, kohlenhydratreichen Schicht sind negativ geladene Heparansulfatproteoglykane (HSPG), die fortwährend eine dem Umbau unterliegende Diffusionsbarriere für Plasmamoleküle darstellen und somit maßgeblich die vaskuläre Permeabilität regulieren [60].

Neben den beschriebenen suprazellulären Mechanismen kommt es zu einer Vielzahl intrazellulärer Veränderungen in den Kardiomyozyten. Eine kritische Rolle spielen dabei die mitochondriale Dysfunktion sowie eine Dysregulation des Energie- und Kalziumhaushalts, die in den folgenden Abschnitten diskutiert werden.

Derzeit existieren mehrere Theorien zur Rolle der Mitochondrien in der septischen Kardiomyopathie: Neben einer kausalen Beteiligung der Mitochondrien an der Pathophysiologie der septischen Kardiomyopathie postuliert eine andere Theorie ein Epiphänomen. Letztere Theorie vermutet, dass die sepsisassoziierte myokardiale Dysfunktion eine protektive Adaptation an den reduzierten myokardialen Energiestatus während der septischen Kardiomyopathie darstellt, der aus der mitochondrialen Dysfunktion resultiert (vergleichbar zu der Hibernation während der myokardialen Ischämie; [15]). Das Herz ist reich an Mitochondrien, die neben dem Energiehaushalt eine entscheidende Rolle in der Regulierung der Kalziumhomöostase spielen. Als Beispiel hierfür ist der im Rahmen der septischen Kardiomyopathie stattfindende Anstieg der intrazellulären Ca²⁺-Konzentration zu nennen, der mit einer erhöhten mitochondrialen Ca²⁺-Konzentration und assoziierter mitochondrialer ROS-Produktion einhergeht, die wiederum Komplex V der Atmungskette (ATP-Synthase) und auch den Zitratzyklus hemmt [15]. Daher scheint das Ausmaß der mitochondrialen Dysfunktion eine kritische Komponente in der Pathophysiologie und der Prognose der septischen Kardiomyopathie darzustellen [13, 61, 98]. Cimolai et al. fassen die Rolle der mitochondrialen Funktion in ihrer Übersichtsarbeit zusammen [15]. Die mitochondriale Dysfunktion scheint, nach initialer Inflammationsreaktion, ein Phänomen der späten Phase der septischen Kardiomyopathie zu sein.

Zu den Veränderungen der Mitochondrien während der septischen Kardiomyopathie zählen ultrastrukturelle Schäden, die zur Freisetzung mitochondrialer DNA [97] und zur Zunahme der mitochondrialen „permeability transition pore“ führen [58]. Die pharmakologische Inhibition der mitochondrialen „permeability transition pore“ mittels Ciclosporinderviaten kann die kardiale Funktion verbessern und die Sterblichkeit im Mausmodell der polymikrobiellen Sepsis reduzieren [58]. In ähnlicher Weise schützt die Gabe von Vitamin E die mitochondrialen Strukturen und Funktionen, was in einer reduzierten Bildung mitochondrialer ROS resultiert und somit die kardiale Funktion in der murinen Sepsis verbessert [112]. Jüngere Untersuchungen zeigen zudem, dass Mitochondrien eine entscheidende Menge an DAMP produzieren (mitochondriale ROS, mitochondriale DNA, ATP und Zytochrom C). Diese Moleküle werden von fragmentierten Mitochondrien in die Zirkulation freigesetzt, triggern die systemische Inflammationsreaktion und führen zu einer Reduktion der Enzymaktivitäten der mitochondrialen Atmungskette sowie der zellulären ATP-Level [15].

Durch die Induktion von „uncoupling proteins“ (UCP) kommt es zu einer Entkopplung der ATP-Synthese vom Sauerstoffverbrauch, die in einer reduzierten Rate an produziertem ATP im Verhältnis zum genutzten Sauerstoff und einem reduzierten Verhältnis von Kreatinphosphat zu ATP resultiert (reduzierte kardiale Effizienz; [11]). Die Bedeutung dieses, unter physiologischen Bedingungen zur Wärmegenerierung und zum Abbau mitochondrialer ROS genutzten, Mechanismus wird im Rahmen der septischen Kardiomyopathie kontrovers diskutiert: Uncoupling protein 2 und 3 scheinen (je nach Zeitpunkt) sowohl protektive Effekte aufzuweisen als auch mit einer reduzierten kardialen Funktion im Rahmen der Sepsis assoziiert zu sein [98, 106, 116].

Mehrere Untersuchungen zeigen des Weiteren eine Zunahme von Auto- und Mitophagie („Qualitätskontrolle zur Elimination defekter Mitochondrien“) im Herz während der Sepsis [15]. Piquereau et al. untersuchten in diesem Zusammenhang die Rolle von Parkin/PARK2, einer Signalkaskade, die maßgeblich an der Ubiquitinierung von Zellorganellen beteiligt ist. Im Vergleich zu Wildtyptieren kam es bei PARK2^−/−-Tieren zu keiner Erholung der kardialen Funktion 48 h nach LPS-Administration und zu einer persistierenden, reduzierten Aktivität der oxidativen Phosphorylierung und mitochondrialen Sauerstoffverbrauchsrate. Diese Ergebnisse liefern Hinweise, dass PARK2 und der Mechanismus der Mitophagie für die Erholung der kardialen Funktion von substanzieller Bedeutung sein könnten [86].

Die Rolle des Kalziumhaushalts in der septischen Kardiomyopathie wird verdeutlicht, wenn man bedenkt, dass die zuvor beschriebenen Pathomechanismen (Inflammation und mitochondriale Dysfunktion) nur über eine Beeinflussung des intrazellulären Kalziumgehalts oder der myofilamentären Integrität zur kardiomyozytären Kontraktionsstörung beitragen können [37]. Neben der Abnahme der Kalziumsensitivität kardialer Myofilamente durch die vermehrte Phosphorylierung von inhibitorisch wirksamem Troponin-I [66] spielt die Dysfunktion intrazellulärer Kalziumtransporter eine entscheidende Rolle [37]. Hobai et al. fassen die Rolle intrazellulärer Kalziumtransporter in der septischen Kardiomyopathie in ihrer Übersichtsarbeit ausführlich zusammen [37]. Kardiomyozyten, isoliert von septischen Patienten, zeigen in vitro eine Abnahme der Kontraktionsamplitude, die durch die Abnahme der Amplitude intrazellulärer Kalziumströme und durch die Abnahme sarkoplasmatischer Kalziumspiegel begründet ist [7].

Unter physiologischen Bedingungen kommt es während der elektromechanischen Kopplung über L‑Typ-Kalziumkanäle zu einem Kalziumeinstrom in die Kardiomyozyten, was ein Freisetzen von Kalzium aus dem SR zur Folge hat. Intrazelluläres Kalzium bindet an Troponin I, das die Bindungsstellen von Aktin und Myosin freigibt und deren Bindung ermöglicht [37]. Am Ende erfolgt die aktive Wiederaufnahme des intrazellulären Kalziums in das SR. Hierfür ist die Kalzium-ATPase des SR (SERCA2) maßgeblich verantwortlich, die über Phospholamban reguliert wird (Abb. 1). Während der septischen Kardiomyopathie ist die Funktion von SERCA2 inhibiert. Dies resultiert, durch die gestörte Wiederaufnahme von Kalzium in das SR, in einer gestörten diastolischen Relaxation [6]. Auch wenn diese Arbeiten eine kritische Rolle intrazellulärer Kalziumtransporter in der septischen Kardiomyopathie belegen, fehlen bis heute Arbeiten, die die beteiligten Signalwege identifizieren.

Die septische Kardiomyopathie stellt eine komplexe kardiale Dysfunktion dar, die beide Ventrikel betrifft [3]. Neben unspezifischen Risikofaktoren (Alter, Adipositas) sind bisher keine spezifischen Risikofaktoren bekannt. Klinisch zeigt sich dies mit allen Zeichen des Kreislaufversagens im Zusammenhang mit einer systemischen Infektion. Die Unterschiede zur klinischen Manifestation einer kardialen Dysfunktion bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nichtseptischer Ätiologie liegen in den Besonderheiten der veränderten globalen hämodynamischen Parameter (Vorlast, Nachlast, Mikrozirkulation). Im Gegensatz zu anderen myokardialen Pathologien ist daher für die septische Kardiomyopathie ein multimodaler Ansatz für die Diagnostik und die Therapiesteuerung erforderlich. Im Folgenden werden die wichtigsten verfügbaren, intensivmedizinischen Parameter und Methoden zusammengefasst und in den Kontext ihrer derzeitigen Relevanz für die Diagnostik und Therapiesteuerung der septischen Kardiomyopathie eingeordnet.

Aufgrund der Komplexität der Diagnosestellung und Quantifizierung der septischen Kardiomyopathie ist eine Prognosestellung in der Akutphase der Erkrankung schwierig. Gleiches gilt für die Beschreibung des klinischen Verlaufs. Trotz der ausgeprägten Heterogenität der eingesetzten Methoden zur Diagnosestellung findet häufig eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im klinischen Alltag als Synonym der linksventrikulären Dysfunktion Gebrauch. Zu beachten ist hierbei, dass es im Rahmen des septischen Schocks neben einer Umverteilung des Blutflusses zwischen den Organsystemen zu einer absoluten oder relativen Hypovolämie (reduzierte Vorlast) und einer Reduktion des vaskulären Tonus (reduzierte Nachlast) kommt. Insbesondere die Reduktion des vaskulären Tonus (reduzierte Nachlast) kann temporär die kardiale Dysfunktion im Rahmen des septischen Schocks maskieren (erhaltene LVEF bei bereits manifester myokardialer Dysfunktion). Es ist in diesem Zusammenhang von entscheidender Bedeutung, sich vor Augen zu führen, dass die LVEF vielmehr den vaskulären Tonus als die myokardiale Kontraktilität widerspiegelt [88]. An dieser Stelle wird noch einmal der wichtige Zusammenhang zwischen „cardiac output“ (CO) und systemisch vaskulärem Widerstand (SVR) erwähnt. Werdan et al. untersuchten in 31 Patienten mit sepsisassoziiertem Multiorganversagen die Korrelation zwischen CO und SVR. Mit abnehmender Nachlast (Abfall des SVR) steigt (bis zu physiologischen Grenzen) das CO. Eine Erhöhung des SVR (z. B. durch vasoaktive Substanzen) führt hingegen zu einer Abnahme des CO und zur Demaskierung einer etwaigen myokardialen Dysfunktion [107].

Seit den Untersuchungen von Parker et al. aus den Jahren 1984 und 1990 [82, 83] wird die Frage der Prognose der septischen Kardiomyopathie kontrovers diskutiert [111]. Die Autoren beschrieben, dass überlebende Patienten im septischem Schock, im Vergleich zu später verstorbenen Patienten, eine reduzierte links- und rechtsventrikuläre EF sowie eine ausgeprägte linksventrikuläre Dilatation aufwiesen [82, 83]. Seit diesen Pionierarbeiten untersuchten diverse (meist kleine) klinische Studien die Frage nach der Prognose der septischen Kardiomyopathie. Eine jüngst erschienene Metaanalyse, die 62 Originalarbeiten (mit über 700 Patienten) mit dieser Fragestellung zusammenfasst, konnte zeigen, dass sich zwischen überlebenden Patienten mit septischem Schock im Vergleich zu verstorbenen Patienten kein Unterschied in links- und rechtsventrikulärer EF zeigt [39]. Diese Metaanalyse widerlegt zum einen die Ergebnisse von Parker et al. und wirft zugleich erneut die Frage nach der Relevanz der links- und rechtsventrikulären EF im klinischen Verlauf und in der Prognose der septischen Kardiomyopathie auf. Mit dem Verständnis, dass die LVEF eng mit der linksventrikulären Nachlast assoziiert ist, lassen sich die Ergebnisse von Parker et al. neu interpretieren. Patienten mit niedriger LVEF haben keinen Überlebensvorteil; vielmehr ist die erhöhte Letalität von Patienten mit einer niedrigen linksventrikulären Nachlast (und normaler LVEF) durch die persistierende ausgeprägte Vasoplegie als Ausdruck einer hohen Krankheitsschwere zu erklären [88]. Zusammenfassend bleiben große klinische Studien mit neuen methodischen Ansätzen zur Diagnose der septischen Kardiomyopathie abzuwarten, um die Frage der Prognose der septischen Kardiomyopathie suffizient beantworten zu können.

Obwohl die septische Kardiomyopathie eine komplexe Erkrankung ist, sieht man sie simplifiziert immer noch als reversible Dysfunktion des rechten und linken Ventrikels [3]. Eine spezifische Therapie der kardialen Dysfunktion gibt es nicht, was vielleicht auch der Tatsache geschuldet ist, dass das Herz eher als „Opfer“ in der Sepsis gesehen wird [3]. Die aktuell gültigen Leitlinien zur Behandlung des septischen Schocks stellen daher den Grundpfeiler in der Therapie der septischen Kardiomyopathie dar. Der folgende Abschnitt gibt eine Übersicht über (spezifischere) Therapieansätze von experimentellen Versuchen bis hin zur klinischen Anwendung und schließt mit einem Ausblick über mögliche, zukünftige Therapieansätze.

Die derzeit gültigen Leitlinien zur Therapie der Sepsis und des septischen Schocks empfehlen vorrangig den Einsatz von Noradrenalin als Vasopressor bei Patienten, die trotz adäquater Volumentherapie eine Hypotension aufweisen [89]. Generell sind α‑Rezeptor-stimulierende Substanzen zu bevorzugen, die neben ihrem α‑stimulierenden Effekt (mit resultierender Erhöhung der linksventrikulären Nachlast bei gleichzeitiger potenzieller Abnahme des CO) je nach Substanz einen unterschiedlichen, β‑stimulierenden Effekt (Noradrenalin<Dopamin<Adrenalin) haben, der u. a. positive Effekte auf die Gewebsperfusion und einen positiven Effekt auf das rechte Herz hat [19].

Dopamin und Noradrenalin sind die am häufigsten untersuchten Vasopressoren in der Behandlung des septischen Schocks [115]. Neben den genannten β‑stimulierenden Effekten hemmt Adrenalin die Durchblutung im Splanchnikusgebiet, verursacht mehr Arrhythmien und einen durch Erhöhung der Herzfrequenz gesteigerten Sauerstoffverbrauch im Myokard, sodass Adrenalin in der Behandlung der septischen Kardiomyopathie eine untergeordnete Rolle spielt. Das v. a. im angloamerikanischen Sprachraum genutzte Dopamin zeigte sich im Hinblick auf die Letalität sowie unerwünschte Nebenwirkungen wie Arrhythmien und Herzfrequenz in mehreren Metaanalysen dem Norepinephrin unterlegen [3, 115], obwohl randomisierte klinische Studien (RCT) keinen eindeutigen Vorteil für Noradrenalin belegen konnten [67, 85]. Eine multizentrische RCT untersuchte 1679 Patienten mit einem Schock unterschiedlicher Genese. Von den 858 Patienten mit Dopamin als erstem Vasopressor und 821 Patienten mit Norepinephrin als erstem Vasopressor hatten 63,2 % resp. 61,1 % eine Sepsis als Ursache des Schocks [21]. Die Letalität der gesamten Patientengruppen auf der Intensivstation war mit Dopamin tendenziell höher als mit Noradrenalin (50,2 % vs. 45,9 %; p = 0,07) und war am Ende des Krankenhausaufenthalts (59,4 % vs. 56,6 %; p = 0,24) sowie bis nach 12 Monaten vergleichbar hoch (65,9 % vs. 63,0 %; p = 0,34) [21]. Basierend auf diesen Daten ist Noradrenalin der zu präferierende Vasopressor in der Therapie des septischen Schocks bzw. der septischen Kardiomyopathie.

Neben den oben genannten Vasopressoren ist Vasopressin ein potenter Vasopressor, der direkt über V₁-Rezeptoren wirkt und die Wirkung anderer Vasopressoren verstärken kann [3]. Russel et al. untersuchten in der 2008 publizierten VASST-Studie den Einsatz von Vasopressin bei Patienten mit septischem Schock und Norepinephrintherapie im Hinblick auf die 28-Tage- und die Neunzigtageletalität. Analog zu weiteren RCT zeigte sich auch in dieser Studie kein Vorteil der Vasopressin- und Norepinephrintherapie im Hinblick auf das Überleben der Patienten [59, 73, 91]. Diese Untersuchungen belegen eine Stellung von Vasopressin als Reservetherapeutikum im therapierefraktären septischen Schock, sprechen jedoch gegen den Einsatz von Vasopressin als Erst- oder „Single“-Vasopressor in der Therapie des septischen Schocks.

Auch wenn die derzeit gültigen Leitlinien zur Therapie des septischen Schocks den Einsatz von Dobutamin bei Patienten mit persistierender Hypoperfusion, trotz adäquater Volumentherapie und Einsatz eines Vasopressors, empfehlen [89], stehen die Dobutamintherapie und deren Dosis zur Behandlung der septischen Kardiomyopathie seit Jahren in der wissenschaftlichen Diskussion. Ältere experimentelle Arbeiten belegen potenziell positive Effekte von Dobutamin (5 µg × kgKG⁻¹ × min⁻¹) auf die Mikrozirkulation und Durchblutung im Splanchnikusgebiet [20]. Gordon et al. [31] untersuchten in einer großen Studie an 516 Patienten den therapeutischen Nutzen einer zusätzlichen Levosimendantherapie bei Patienten mit Sepsis. Die Ergebnisse dieser Studien belegen, dass die zusätzliche Therapie mit Levosimendan weder einen Einfluss auf das Auftreten und die Schwere einer Organdysfunktion noch auf die Sterblichkeit hat. Im Gegenteil, eine Therapie mit Levosimendan war mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines prolongierten Weanings und eines erhöhten Risikos an supraventrikulären Tachykardien assoziiert [20]. Nadeem et al. beschreiben in einer Metaanalyse mit 83 Originalarbeiten, dass der Einsatz von Dobutamin im septischen Schock mit einem erhöhten „stroke work index“, einem erhöhtem pulmonalarteriellen Druck sowie einem reduzierten mittleren arteriellen Druck (MAP) assoziiert ist. Die Autoren konnten des Weiteren zeigen, dass die Therapie mit Dobutamin in einer reduzierten Herzfrequenz, einem erhöhtem CO sowie einem reduzierten Sauerstoffangebot bei erhöhter Sauerstoffausschöpfung resultierte [75]. Eine große RCT untersuchte des Weiteren den Einfluss einer Kombinationstherapie aus Dobutamin und Norepinephrin im Vergleich zu einer Adrenalintherapie bei 330 Patienten mit septischem Schock [2]. Es ergab sich kein Einfluss auf das 28-Tage-Überleben zwischen den Gruppen. Die fehlende eindeutige Evidenz für einen positiven Effekt einer Dobutamintherapie in der septischen Kardiomyopathie, trotz diverser großer klinischer Studien, zeigt zum einen, dass die zahlenmäßige Verbesserung einzelner kardialer/hämodynamischer Parameter keine uneingeschränkte Translation auf das Outcome der Patienten zulässt und wirft zum anderen die Frage nach der richtigen Dosis von Dobutamin in der Therapie der septischen Kardiomyopathie auf. Bis zur Klärung dieser Fragen durch weitere große RCT kann Dobutamin (bis zu 20 µg × kgKG⁻¹ × min⁻¹), analog der gültigen Leitlinien zur Therapie des septischen Schocks, bei Patienten mit persistierender Hypoperfusion (bei vermutetem insuffizienten CO) trotz adäquater Volumentherapie und dem Einsatz eines Vasopressors als Inotropikum eingesetzt werden [89].

Im Gegensatz zu Dobutamin, das seine Hauptwirkung über die Stimulation kardialer β₁-Rezeptoren ausübt, ist Levosimendan ein „Ca²⁺ sensitizer“ und Inodilator, der zusätzlich immunmodulierende und antiapoptotische Effekte aufweist. Zumindest bei fortgeschrittener, dekompensierter Herzinsuffizienz ließen sich positive Effekte im Hinblick auf reduzierte proinflammatorische Zytokine, antioxidative Effekte und geringere BNP-Spiegel im Vergleich zu Dobutamin feststellen [4]. Die positiven Effekte von Levosimendan in der Sepsis werden kontrovers diskutiert: Experimentelle Untersuchungen in diversen Tiermodellen des septischen Schocks konnten eine Verbesserung der linksventrikulären Kontraktilität und globalen Hämodynamik, eine reduzierte metabolische Acidose sowie eine abgeschwächte Organdysfunktion (Leber, Nieren und Lungen) belegen [8, 103, 105, 115]. Ähnliche positive Effekte einer Levosimendantherapie zeigten mehrere (kleinere) klinische Studien bei Patienten mit septischem Schock [25, 115]. Zangrillo et al. fassen die aktuell vorhandene Evidenz aus 7 RCT für den Einsatz von Levosimendan in ihrer systematischen Übersichtsarbeit zusammen [113]. Die Autoren schlussfolgern, dass die Therapie mit Levosimendan (0,05–0,2 µg × kgKG⁻¹ × min⁻¹) im Vergleich zu anderen (konventionellen) Inotropika mit einer signifikant reduzierten Letalität assoziiert ist (relatives Risiko −0.14). Die Autoren weisen jedoch auf die Heterogenität des genutzten Endpunkts Letalität (Krankenhausletalität: 2 Studien; 28-Tage-Letalität: 2 Studien; Dreißigtageletalität: 2 Studien, keine Angaben zur Studiendauer: eine Studie) sowie die suboptimale methodische Qualität von 4 der inkludierten 7 Studien hin. Auch unter Berücksichtigung der hohen Kosten einer Levosimendantherapie ist bei dieser relativ geringen und inhomogenen Evidenz der Einsatz von Levosimendan individuell kritisch abzuwägen.

Neben diesen pharmakologischen Ansätzen zur Steigerung der Kontraktilität untersuchten Thiele et al. in ihrer 2012 publizierten Arbeit den Benefit des Einsatzes einer „intra-aortic balloon pump“ (IABP) im Rahmen des kardiogenen Schocks. Die Untersuchung zeigt, dass der Einsatz der IABP zu keiner Reduktion der Dreißigtagesterblichkeit führt [101]. Auch wenn derzeit große klinische Studien zum Einsatz der IABP im Rahmen der septischen Kardiomyopathie fehlen, legt diese Arbeit nahe, dass die IABP im Rahmen des septischen Pumpversagens derzeit keinen Stellenwert hat.

Pathophysiologisch geht eine Tachykardie immer mit einem erhöhten kardialen Sauerstoffverbrauch einher. Daher liegt es nahe, einen therapeutischen Ansatz in der Herzfrequenzreduktion bei Patienten mit septischer Kardiomyopathie zu sehen [115]. Der Einsatz von Esmolol zur Kontrolle der Herzfrequenz in der Sepsis wurde als offene, randomisierte Phase-2-Studie in einem Zentrum an insgesamt 144 Patienten im septischen Schock überprüft [74]. Ab einer Herzfrequenz von 95/min wurde Esmolol bei 77 Patienten so titriert, dass die Herzfrequenz zwischen 80/min und 94/min eingestellt war, und mit der Standardtherapie verglichen. Im Ergebnis konnten eine reduzierte 28-Tage-Letalität (80,5 % vs. 49,4 %; p < 0,001) sowie eine um 5 Tage reduzierte, mediane Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation belegt werden (p = 0,03; [74]).

Allerdings warfen die Autoren selbst mehrere Fragen auf, die die Generalisierbarkeit ihrer Ergebnisse infrage stellen. Zum einen war die Letalität der Kontroll- und Interventionsgruppe ungewöhnlich hoch, was die Frage nach einem selektierten Patientenkollektiv aufwirft. Zum anderen gibt die Studie keine Aufschlüsse darüber, ob und in welchem Umfang nichtkardiale Mechanismen zu diesem Ergebnis beigetragen haben [74]. Den Effekt einer reinen Herzfrequenzkontrolle sollte die Anwendung von Ivabradine (I [f] [funny channel current] inhibitor) klären. Eine entsprechende Studie zum Einsatz von Ivabradine auch beim septisch bedingten multiplen Organdysfunktionen (MODI _fY; NCT01186783) ist 2010 initiiert worden. Mit Ausnahme der Publikation des Studienprotokolls zusammen mit retrospektiven Daten [22] stehen weitere Informationen jedoch bisher aus (clinicaltrials.gov; Accession date 12.03.2017).

Andere Mechanismen einer β‑Rezeptoren-Blockade, die neben der Herzfrequenzkontrolle diskutiert werden, sind Effekte auf Inflammation sowie Stoffwechsel und Gerinnung [40, 99]. Je nachdem, welche β‑Rezeptoren blockiert werden, kann es zu vermehrter Inflammation (β₂-Blockade) oder verminderter Inflammation (β₁-Blockade) kommen [72]. Die vermuteten pleiotropen Effekte haben u. U. auch zu den widersprüchlichen Ergebnissen in Bezug auf reduzierte Herzfrequenz und ihre Assoziation mit einem Anstieg des Schlagvolumens beigetragen. Zumindest im experimentellen septischen Schock sind die vordergründig negativen Ergebnisse auf die Makrozirkulation (Abnahme des CO und des MAP) begleitet von einer verbesserten Mikrozirkulation des Intestinums. Induziert wurde der septische Schock an insgesamt 14 Schweinen durch Infusion von Pseudomonas aeruginosa. Nach Stabilisierung durch Volumentherapie wurde mit Esmolol (7,5 µg × kgKG⁻¹ × min⁻¹) zwischen 90 und 300 min nach Bakterieninfusion therapiert, bis die Herzfrequenz unter 90/min fiel. Die Verbesserung der Mikrozirkulation in der mit Esmolol therapierten Gruppe könnte aber auch zumindest teilweise durch die vermehrte Gabe von Volumen erreicht worden sein (Esmololgruppe 625 ml (500–938 ml) vs. Kontrollgruppe 250 ml (250–438 ml); p = 0,093; [41]).

Eine weitere experimentelle Studie untersuchte die Wirkung des ultrakurz wirksamen β₁-Rezeptoren-Blockers Landiolol (Halbwertzeit 4 min) in einem Endotoxämiemodell am Schwein [55]. In diesem Model wurden repetitiv Landiolol (bis 200 µg/kgKG und min) vor und während einer LPS-Infusion (100 µg Bolus gefolgt von 1 µg/kgKG und h) appliziert und die Hämodynamik und Gewebeoxygenierung zerebral gemessen. Kurita et al. konnten darstellen, dass die Dosierung eines β‑Rezeptoren-Blockers nur nach einer Zielherzfrequenz nicht sinnvoll ist, sondern sogar die zerebrale Oxygenierung reduzieren kann. Dies gilt besonders bei einem Abfall des MAP und des HZV und bei höherer Dosierung des β‑Rezeptoren-Blockers [55].

Zusammenfassend kann gefolgert werden, dass die Herzfrequenzkontrolle in der septischen Kardiomyopathie einen potenziellen therapeutischen Ansatz darstellen könnte. Das Fehlen von großen RCT lässt jedoch derzeit keine Empfehlung für den Einsatz von β‑Rezeptoren-Blockern in der Therapie der septischen Kardiomyopathie zu.