Piritramid

Anders als zu Morphin, Fentanyl, Tramadol und Oxycodon gibt es bis heute kaum rezeptorpharmakologische Studien. Arbeiten aus den 1960er-Jahren ergaben zwar Hinweise auf den Wirkmechanismus [21, 27, 31, 46], eindeutige Daten zur Rezeptoraffinität, zu Dosis-Wirkungs-Beziehungen hinsichtlich des Effekts auf intrazelluläre Signalkaskaden oder zum eventuellen Vorhandensein weiterer Zielmoleküle fehlen jedoch. Wohl eher im Sinne eines Analogismus wird deshalb die Wirkung von Piritramid einer Aktivierung von μ‑Opioidrezeptoren zugeschrieben [27], auf die eine G‑Protein-vermittelte Hemmung der Adenylatzyklase und Aktivierung von Kalium- oder Hemmung von Kalziumkanälen folgt [20].

Die häufig zitierten Angaben zur analgetischen Potenz von Piritramid im Vergleich zu Morphin (0,7–0,75:1) sind sehr wahrscheinlich aus den wenigen früheren tierexperimentellen [27] und klinischen Studien mit mäßiger bis hoher Qualität [7, 21, 31, 40] abgeleitet. Allerdings muss erwähnt werden, dass es bisher keine direkten klinischen oder experimentellen Studien gibt, die die Wirkstärke von Piritramid mit der von Morphin vergleichen. So bleibt unklar, auf welchen Daten die bisherigen Dosierungsempfehlungen basieren.

Die Dosierungsempfehlungen aus der Fachinformation können Tab. 1 entnommen werden [16].

Auch die Dosierungsangaben zur Nutzung von Piritramid im Rahmen einer PCA-Strategie sind aus Einzelstudien abgeleitet. Morlin et al. (Studienqualität: mäßig; [40]) sehen beispielsweise einen Bolus von 0,75 mg mit einer 5‑minütigen Sperrzeit als ausreichend an. Nach ihren Angaben sorgt dieses Regime für eine adäquate Analgesie und senkt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen. Eine einfach zu handhabende Dosierungsempfehlung für die PCA zeigt Tab. 2; sie ist der Studie von Bouillon (Studienqualität: mäßig; [7]) entnommen. Die folgenden Dosierungen dieser Studie werden gewichts- und altersabhängig gewählt, in der genannten Studie durchschnittlich 3,34 mg.

Bei Anwendung als i. m.-Applikation mussten höhere Dosen, zwischen 5 und 20 mg, gewählt werden, um eine mit der i. v.-Applikation vergleichbare analgetische Wirkung zu erzielen (Studienqualität: hoch; [31]).

Kinder, die intra- oder postoperativ Piritramid als Analgetikum bekommen, sollten eine Dosis von mindestens 50–70 μg/kgKG erhalten (Studienqualität: mäßig; [24]).

Weitere wichtige pharmakodynamische Daten von Piritramid im Vergleich zu Morphin und Fentanyl sind Tab. 3 zu entnehmen. Es fällt dabei auf, dass die Pharmakodynamik von Piritramid bis auf eine höhere Plasmaproteinbindung der von Morphin sehr ähnlich ist.

Piritramid ist im Handel ausschließlich zur parenteralen Applikation erhältlich. Klinische Studien zur enteralen Resorption existieren demnach bisher nicht.

Ein Polymorphismus in diesen Genen wirkt sich auf die Wirksamkeit von Piritramid aus. Eine signifikant höhere Schmerzreduktion erfahren Träger des Wildtypallels G2677 GG im Vergleich zu Patienten, die eine Allelvariante tragen (Studienqualität: mäßig; [37]). Entsprechend der dann geringeren notwendigen Gesamtdosis des Opioids ist auch die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen geringer. Signifikante Unterschiede sowohl in der Wirksamkeit als auch im Nebenwirkungsprofil gibt es zudem zwischen Patienten, die einen Polymorphismus des μ‑Rezeptor-Gens „opioid receptor mu 1“ (OPRM1) aufweisen, und Trägern des Wildtyps (Studienqualität: hoch; [3]).

Da lediglich das ungebundene Piritramid eine Rezeptorbindung eingehen kann, ist auch die Plasmaproteinbindung (PPB) eine Variable, die die Wirkung beeinflusst. Piritramid weist mit 94,5 % eine wesentlich höhere PPB auf als Morphin [34, 46]. Neben saurem α₁-Glykoprotein, das den Hauptanteil der bindenden Proteine ausmacht, bindet Piritramid auch an Albumin. Ob dies – insbesondere bei intensivmedizinisch zu therapierenden Patienten, die häufig unter einer Hypoproteinämie leiden – klinisch relevant ist oder sogar mit einer Gefahr einhergeht, bleibt unklar.

Das Verteilungsvolumen liegt bei 4,7 l/kg im Steady State, in Abhängigkeit vom Alter steigt es linear an. Damit gehört Piritramid zu den im klinischen Alltag gebräuchlichen Opioiden mit dem höchsten Verteilungsvolumen. Nach einem Bolus von 0,2 mg/kgKG i. v. weist es ein zentrales Verteilungsvolumen von 1 l/kg auf. Die Verteilung ist initial gewichtsabhängig, sodass ein höheres Gewicht mit einer schnelleren Verteilung einhergeht. Inwieweit sich diese Eigenschaft klinisch tatsächlich auswirkt, bleibt jedoch aufgrund fehlender Studien unklar. Die schnelle Verteilung bei einem hohen Körpergewicht lässt jedoch vermuten, dass es initial zu einer verkürzten Wirkdauer aufgrund einer vermehrten Anreicherung im dritten Kompartiment und nachfolgend zu einer langsameren Elimination kommt.

Mit einer Wirkdauer zwischen 4 und 6 h gehört Piritramid zu den lang wirksamen Opioiden [34]. Aus dem hohen Verteilungsvolumen und der langsamen Rückverteilung aus dem dritten Raum resultiert die lange terminale Halbwertszeit von bis zu 10 h [7, 34]. Eine gefürchtete Komplikation folgt aus diesen pharmakokinetischen Parametern: Die lange terminale Halbwertszeit bei im Verhältnis kurzer Wirkdauer birgt im Falle einer zu schnellen Nachinjektion die Gefahr einer Atemdepression durch die Rückverteilung in das zentrale Kompartiment [33, 34]. Neben älteren Patienten sind insbesondere Neugeborene und Säuglinge gefährdet [41].

Nach kontinuierlicher Infusion zur Analgosedierung über 3 Tage verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit deutlich im Vergleich zur Bolusapplikation (10,4 vs. 17,4 h). Das Verteilungsvolumen im Steady State steigt, bei verminderter kontextsensitiver Halbwertszeit (420 vs. 285 min), ebenfalls stark an (412,5 vs. 782 l; Studienqualität: mäßig; [6]).

Die kontextsensitive Halbwertszeit beträgt nach einer 10-minütigen i. v.-Applikation etwa 3 h (Studienqualität: mäßig; [33]). Nach einer 24-stündigen Infusion beträgt sie, in Abhängigkeit vom Alter, durchschnittlich 7 h, um danach wieder abzufallen [7]. Daher wird eine bedarfsadaptierte Bolusgabe empfohlen und von einer kontinuierlichen Infusion abgeraten.

Piritramid wird hepatisch metabolisiert und sowohl renal als auch über die Fäzes ausgeschieden. Lediglich ein vernachlässigbar kleiner Anteil, im Mittel 1,4 %, wird unverändert renal ausgeschieden, wobei die Ausscheidung abhängig vom pH-Wert des Urins ist (Studienqualität: mäßig; [34]). Entsprechend scheint Piritramid auch für die Therapie bei niereninsuffizienten Patienten geeignet zu sein. Morphin wird zum Teil in das biologisch aktive Morphin-6-Glukuronid umgewandelt, das bei Niereninsuffizienz eine Tendenz zur Kumulation hat [51]. Im Gegensatz dazu gibt es bei Piritramid keine Hinweise auf die Ausbildung sekundär aktiver Metaboliten. In einer 2005 veröffentlichten Studie konnten 8 inaktive Metaboliten tierexperimentell identifiziert werden, von denen 6 auch in humanem Urin nachweisbar waren [29].

Die mittlere renale Clearance von Piritramid beträgt 0,13 ml/kgKG pro min bei einer Kreatininclearance von 8,7 ml/min und somit 1,7 % der Gesamtclearance. Im Alter zeigt sich eine lineare Abnahme der Piritramid- wie auch der Gesamtclearance. Erklären lässt sich dies durch die hohe Lipophilie von Piritramid, die der von Fentanyl ähnelt. Durch den im Alter abnehmenden Körpermuskel- sowie zunehmenden Körperfettanteil reichert sich Piritramid im dritten Kompartiment an und wird nur langsam wieder freigesetzt. Die totale auf das Körpergewicht bezogene Clearance beträgt zwischen 450 und 620 ml/min für einen 70 kg schweren Patienten [34].

Kleinkinder hingegen weisen im Vergleich zu Erwachsenen eine signifikant höhere Elimination und somit kürzere terminale Halbwertszeit auf, während Säuglinge bei initial sehr hoher Plasmakonzentration eine deutlich prolongierte Halbwertszeit zeigen. Die Dosierungsintervalle sind dementsprechend dem Alter des Patienten und der Dauer des analgetischen Effekts anzupassen [41].

Einen Überblick über die Pharmakokinetik von Piritramid gibt Tab. 4.

Die bisherigen Studien zur Pharmakokinetik zeigen somit einen Vorteil von Piritramid für Patienten mit einer Niereninsuffizienz, da es im Vergleich zu Morphin keine aktiven Metaboliten ausbildet. Aus der hohen Lipophilie und schnellen Anflutung resultiert jedoch eine sehr lange kontextsensitive Halbwertszeit, sodass im Gegensatz zu Morphin von einer kontinuierlichen Applikation abzuraten ist.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen („postoperative nausea and vomiting“ [PONV]) sind zwei der häufigsten unerwünschten Wirkungen nach einer Narkose. Aufgrund der vielzähligen PONV-auslösenden Faktoren ist die Datenlage, die Piritramid eindeutig als Auslöser dieser Nebenwirkungen identifizieren würde, sehr beschränkt (Tab. 5). So gibt es bisher lediglich eine klinisch hochwertige Studie, die primär die Inzidenz von PONV nach einer Piritramidapplikation untersucht und diese mit der Inzidenz nach Morphinapplikation vergleicht [8]. In allen anderen in Tab. 5 genannten Studien wurde das Auftreten der genannten Nebenwirkungen als sekundärer Endpunkt analysiert. Die Studien sind somit aufgrund der verschiedenen Variablen nicht vergleichbar und in ihrer Qualität insgesamt als mäßig bis gering einzustufen. Zudem wurden die untersuchten Opioide nicht in äquipotenten Dosierungen verwendet. Anhand dieser allerdings limitierten Datenlage lässt sich somit bisher kein Vorteil von Piritramid gegenüber Morphin hinsichtlich des Auftretens von PONV ableiten.

Die Überdosierung ist eine gefürchtete Komplikation der Therapie mit potenten Opioidanalgetika, unter der es zur Sedierung oder zur Atemdepression bis hin zum Atemstillstand kommen kann. Sedierung und Atemdepression unterliegen, ähnlich wie die Obstipation und Miosis, keiner Toleranzentwicklung. Durch die Blockade von μ_2-Rezeptoren kommt es zu einer verminderten Ansprechbarkeit des Atemzentrums in der Medulla oblongata gegenüber dem physiologischen Atemantrieb durch einen CO₂-Anstieg. Es resultiert eine Hypoventilation. Der physiologische „Antagonist“ der Atemdepression ist der Schmerz. Bei Patienten, die trotz der Applikation von hochpotenten Opioiden unter Schmerzen leiden, ist keine Atemdepression zu erwarten [25].

Die Datenlage hinsichtlich der Entwicklung einer Atemdepression insbesondere unter Applikation von Piritramid ist allerdings sehr begrenzt. Eine Umfrage zur postoperativen Schmerztherapie an deutschen Kliniken, in die 446 Anästhesieabteilungen eingeschlossen werden konnten, zeigte ein relativ häufiges Auftreten von Nebenwirkungen unter der Therapie mit einer PCA. Dies schien aber unabhängig vom verwendeten Opioid zu sein (Studienqualität: gering; [52]). Ohne eine Aussage zur genauen Inzidenz machen zu können, gaben 39 % der Kliniken an, bereits eine schwere Atemdepression bei Patienten mit PCA beobachtet zu haben; 12 % der Kliniken berichteten über eine antagonisierungspflichtige Atemdepression, während in 3,2 % der Kliniken eine Intubation notwendig war. Das Erkennen und die Behandlung einer Atemdepression wurden dabei durch das Vorhandensein eines Akutschmerzdiensts in den Krankenhäusern verbessert.

Das Risiko, eine Atemdepression zu entwickeln, steigt offenbar proportional mit der Potenz des verwendeten Opioids. Dies wurde u. a. in einer Studie gezeigt, in der 23 Probanden mit spontaner Atmung im Continuous-positive-airway-pressure-Modus eine zuvor bestimmte Dosis Alfentanil oder Piritramid verabreicht bekamen (Studienqualität: mäßig; [4, 5]). In beiden Gruppen reduzierte sich das gemessene Atemminutenvolumen signifikant. Ausgehend von einer 30- bis 40-mal höheren analgetischen Potenz von Alfentanil erhielten beide Gruppen äquianalgetische Dosen von Opioiden. Dennoch musste die Infusion in der Alfentanil- im Gegensatz zur Piritramidgruppe bei 42 % der Probanden vorzeitig aufgrund einer Atemdepression abgebrochen werden. Resultierend daraus scheint Piritramid das sicherere Opioid zu sein. Die Autoren begründen den Vorteil von Piritramid mit einer langsameren Anflutung und Verteilung im Vergleich zu Alfentanil.

Eine 2001 publizierte Studie konnte allerdings bei Patienten, die mit einer Morphin- oder Piritramid-PCA behandelt wurden, keine signifikanten Unterschiede im Sedierungsgrad nachweisen (Studienqualität: mäßig; [1]). Eine weitere Studie fand dagegen eine geringere Rate an Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Oxycodon-PCA behandelt wurden (6,7 vs. 12,7 %), während sich kein signifikanter Unterschied bei der Sedierung und Atemdepression (0,6 vs. 1 %) zeigte [49]. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns und der Heterogenität der ausgewerteten Daten ist die Validität jedoch fraglich.

Auch Ure et al. (Studienqualität: mäßig; [54]) konnten bei 50 Patienten mit ASA-Status I–II, die nach einem allgemeinchirurgischen Eingriff eine i. v.-PCA mit Piritramid erhielten, nur einen Patienten mit einer Hypopnoe detektieren. Über die bereits oben genannte Nebenwirkung Müdigkeit klagten hingegen fast 40 % der Patienten.

Dass die Atemdepression als Nebenwirkung einer Therapie mit potenten Opioiden trotz der beschriebenen geringen Inzidenz nicht gänzlich außer Acht gelassen werden darf, zeigt ein Fallbericht aus Bonn. Hier verstarb ein Patient, der postoperativ zur Analgesie eine i. v.-PCA-Pumpe erhielt, an einer Atemdepression [42]. Als Ursache konnte eine Fehlprogrammierung der Pumpe identifiziert werden.

Nicht selten kommt es unter der Anwendung von Piritramid zu den typischen Nebenwirkungen von Opioiden in Form einer Miosis oder Obstipation sowie einer Miktionsstörung. Eine Bradykardie und auch eine Hypotonie stellen gelegentliche Nebenwirkungen dar, auch wenn Piritramid grundsätzlich als hämodynamisch relativ inert gilt [21, 22, 46, 50]. Häufig jedoch kommt es zu Juckreiz sowie Schwitzen.

Die Häufigkeit einer Urtikaria wird in der Fachinformation mit „gelegentlich“ (≥1/1000 bis <1/100) angegeben [16]. In einer Kasuistik wird über eine 51-jährige Patientin berichtet, die 2 Tage nach perioperativer Anwendung von Piritramid ein generalisiertes Erythem entwickelte. Dies ist der einzige in der Literatur beschriebene Fall, in dem eine Reaktion in oben genannter Form durch einen Patch-Test bewiesen werden konnte. 43 weitere Patienten mit einem nicht eindeutigen Testergebnis sind registriert [56]. Für andere Opioide, wie Morphin, Hydromorphon [11] und Buprenorphin transdermal [55], sind anaphylaktoide Reaktionen in Form einer Histaminausschüttung bereits seit Langem bekannt.

Eine weitere, bisher einmalig in der Literatur beschriebene unerwünschte Wirkung ist der Downbeat-Nystagmus, den ein 79-jähriger Patient nach der Applikation von 15 mg Piritramid i. v. entwickelte [30]. Diese Nebenwirkung ist auch im Zusammenhang mit einer intrathekalen oder epiduralen Applikation von Morphin bekannt [18].

Mögliche Interaktionen und Wechselwirkungen von Piritramid gleichen denen anderer stark wirksamer Opioide [16]. Klinische Studien, die die Wechselwirkungen von Piritramid in vitro oder in vivo mit anderen Arzneimitteln untersucht haben, fehlen jedoch bisher. Für die Phenylpiperidinderivate Fentanyl, Methadon, Pethidin und Tramadol sowie für die Morphinanaloga Oxycodon und Codein gibt es klinische Hinweise auf eine In-vivo-Interaktion mit Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern, die zu einem lebensbedrohlichen serotonergen Syndrom führen kann [47]. Daher wird auch vor der Einnahme von MAO-Hemmern in Kombination mit Piritramid gewarnt, auch wenn bisher keine serotonerge Aktivität von Piritramid bekannt ist [16].

Wird Piritramid perioperativ zeitnah mit einem Cephalosporin verabreicht, wie es häufig in der Orthopädie und Unfallchirurgie der Fall ist, kann es zu einer chemischen Ausfällungsreaktion und Präzipitatbildung kommen, ähnlich der aus der Literatur bekannten Inkompatibilität bei Kombination von Thiopental und einem Muskelrelaxans [15]. Die Inkompatibilität zwischen Piritramid und einem Cephalosporin, insbesondere Cefazolin und Cefuroxim, ist abhängig von der Piritramidkonzentration. Bei Konzentrationen ≤1,875 mg/ml zeigt sich keine Ausfällung [14]. Daher sollte für eine PCA eine Konzentration von 1 mg/ml gewählt werden. Im perioperativen Setting sollten Cephalosporine in ihrer laut Fachinformation angegebenen Lösung zubereitet und separat verabreicht werden [16].