Dieser Beitrag basiert auf der Originalpublikation Pencik J, Schlederer M, Gruber W et al (2015) STAT3 regulated ARF suppresses prostate cancer metastasis. Nat Commun 6:7736
Prostatakrebs (PK) ist der zweithäufigste Tumor bei Männern. Die Mehrheit der Patienten unterzieht sich einer Therapie mit häufig drastischen Nebenwirkungen, wie z. B. Inkontinenz und/oder Impotenz. Bei einer großen Mehrheit der Patienten wäre die Operation nicht notwendig, da PK langsam wachsen und sehr oft eine gute Gesamtprognose haben. Gegenwärtig gibt es allerdings keinen zuverlässigen Test, der zwischen aggressiven und nichtaggressiven Tumoren unterscheiden kann. In dieser Publikation identifizieren wir STAT3 und p14ARF als neue Marker, welche den Gleason-Score als Goldstandard bzgl. der Vorhersage eines schlechten Verlaufs von PK übertreffen können.
Erstaunlicherweise fanden wir, dass die IL-6/STAT3-Signalkaskade den Verlust von Phosphatase-and-tensin-homolog(PTEN)-induzierter Seneszenz via ARF vermittelt (Abb. 1). Weiter konnten wir erstmalig ARF als direktes Target-Gen von STAT3 identifizieren. Mithilfe prostataspezifischer Mausmodelle zeigten wir, dass der genetische Verlust von STAT3 zu aggressiven und metastasierenden PK führt. Dies kann mit der fehlenden STAT3-induzierten Unterdrückung von ARF erklärt werden. Diese Ergebnisse sind äußerst wichtig, da STAT3 in diesem Kontext als Onkogen bekannt ist. STAT3 wird hauptsächlich vom Zytokin IL-6 aktiviert. Wir konnten zeigen, dass auch die genetische Deletion von IL-6 im Mausmodell zu aggressiveren PTEN-defizienten Prostatatumoren führt. Zusätzlich führte die In-vivo-Inhibierung von JAK1/JAK2-Ruxolitinib zu vergrößertem Wachstum und reduzierter STAT3/p14ARF-Expression humaner Prostatekrebszellen in Xenograft-Modellsystemen.
Abb. 1
Der Verlust des STAT3-ARF-Signalwegs fördert die Metastasierung von Prostatakrebs
×
Anzeige
Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist von äußerster Wichtigkeit, da wir anhand der Analyse von über 200 Patientenproben zeigen konnten, dass der Verlust der STAT3- oder p14ARF-Expression mit einer schlechteren Überlebensrate korreliert. Daher konnten wir beide Faktoren als neue prognostische Marker identifizieren.
Zusätzlich korrelierte der Verlust der STAT3- oder p14ARF-Expression signifikant mit einem erhöhten Gleason-Score, verfrühtem biochemischem Wiederauftreten sowie verstärkter Metastasierung. Weiter zeigen wir Mutationen in primären Prostatatumoren und, noch häufiger, genetische Verluste von STAT3 und ARF in metastasierenden Prostatatumoren.
Zusammenfassend kann die Analyse von STAT3- und
ARF-Expression in Tumoren Patienten in Hoch- und Niedrigrisikogruppen aufteilen, was eine aktive Überwachung des Krankheitsverlaufs ermöglicht. Diese Ergebnisse sind nicht nur wichtig für das klinische Management von Prostatakrebspatienten, sondern auch für andere Tumorarten. Dadurch können die behandelnden Ärzte früher entscheiden, welche weiteren Therapieschritte notwendig sind.
Open access funding provided by Medical University of Vienna.
Anzeige
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
J. Pencik gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Alle angewandten Verfahren stehen im Einklang mit den ethischen Normen der verantwortlichen Kommission für Forschung am Menschen (institutionell und national) und mit der Deklaration von Helsinki von 1975 in der revidierten Fassung von 2008. Alle Patienten wurden erst nach erfolgter Aufklärung und Einwilligung in die Studie eingeschlossen. Hiermit bestätige ich als korrespondierender Autor, dass alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren eingehalten wurden und die notwendigen Zustimmungen der zuständigen Behörden vorliegen.
The supplement containing this article is not sponsored by industry.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Unter modernen Systemtherapien versechsfacht sich das VTE-Risiko. Warum diese Daten relevant für die Behandlung krebsassoziierter Thrombosen sind, erläutert Prof. F. Langer im Interview. So kann es durch Immuntherapien zu inflammatorischen Syndromen z.B. im GI-Trakt kommen. Nebenwirkungen wie Durchfall oder Mukositis haben dann Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Antikoagulantien. Aber auch in punkto Blutungsrisiko ist Vorsicht geboten. Wann hier bevorzugt NMH eingesetzt werden sollten, erläutert Prof. Langer im Interview.
Krebsassoziierte venöse Thromboembolien (CAT) haben in den vergangenen Jahren stetig zugenommen. Was hat der Anstieg mit modernen Antitumortherapien zu tun? Venöse Thromboembolien sind relevante Morbiditäts- und Mortalitätsfaktoren in der Onkologie. Besonders hoch sind die Risiken bei Tumoren des Abdominalraums. Eine antithrombotische Primärprophylaxe ist daher gerade bei gastrointestinalen (GI-) Tumoren auch im ambulanten Setting wichtig.
Die Thromboembolie ist neben Infektionen die zweithäufigste Todesursache bei Krebspatienten. Die Behandlung der CAT (cancer associated thrombosis) ist komplex und orientiert sich am individuellen Patienten. Angesichts einer Vielzahl zur Verfügung stehender medikamentöser Behandlungsoptionen finden Sie hier Video-Experteninterviews, Sonderpublikationen und aktuelle Behandlungsalgorithmen zur Therapieentscheidung auf Basis von Expertenempfehlungen.
