Ernährung bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen – ein Spagat zwischen Genuss und Therapie

Angeborene Stoffwechselerkrankungen sind eine heterogene Gruppe seltener Erkrankungen, die häufig den Abbau von Nahrungsbestandteilen betreffen. Aufgrund genetisch bedingter Enzymdefekte ist dabei die Metabolisierung von Fetten, Kohlenhydraten oder Proteinen nur eingeschränkt möglich. Unbehandelt führen diese Erkrankungen häufig zu einer erheblichen Beeinträchtigung der körperlichen und neurologischen Entwicklung.

Die zentrale Säule in der Behandlung dieser Gruppe von Stoffwechselerkrankungen stellt die Ernährungstherapie, d. h. eine diätetische Modifikation der täglichen Ernährung, dar. Entsprechend der jeweilig zugrunde liegenden Erkrankung ist eine Einschränkung der Lebensmittelauswahl, die Vorgabe definierter Nahrungsmengen und/oder fester Essenszeiten erforderlich. Die Ernährungstherapie hat zum Ziel, eine Akkumulation toxischer Stoffwechselprodukte zu verhindern. Dabei muss jedoch bei allen Einschränkungen darauf geachtet werden, eine bedarfsgerechte Versorgung mit Energie und Nährstoffen zu gewährleisten, einer Mangelversorgung vorzubeugen und ein Gedeihen des Kindes zu ermöglichen. Die Umsetzung der Ernährungstherapie verlangt von den Patienten und ihren Familien ein hohes Maß an Disziplin, Planung und Eigenverantwortlichkeit. Gleichzeitig gilt es, die restriktive tägliche Ernährung mit Genuss zu füllen und den sozialen Stellenwert der Nahrungsaufnahme möglichst zu erhalten.

In diesem Beitrag wird das Prinzip der eiweißdefinierten Diät an den Beispielen Phenylketonurie und Harnstoffzyklusstörungen mit dem Schwerpunkt auf Kinder und Jugendliche erläutert. Die Herausforderungen, die sich bei dieser Ernährungstherapie ergeben, werden aufgezeigt.

Tetrahydrobiopterin (BH ₄) ist der natürliche Co-Faktor der PAH. Bei etwa 40 % der Patienten führt die Gabe von BH ₄ in pharmakologischen Dosen (10–20 mg/kg) zu einer signifikanten Senkung (>30 %) der Phenylalaninkonzentration im Blut [ 20]. Diese Patienten werden als BH ₄-responsiv bezeichnet. Hierbei handelt es sich meist um Patienten mit einer milden PKU [ 21]. Sapropterindichlorid, die synthetische Form von BH ₄, ist in Europa seit 2008 für Kinder über 4 Jahre und seit 2015 ohne Altersbeschränkung zugelassen. Seither werden Säuglinge bereits nach Diagnosestellung auf eine BH ₄-Responsivität getestet. Bei Vorliegen einer BH ₄-Responsivität kann bei einigen wenigen Patienten auf eine phenylalaninreduzierte Diät verzichtet werden, häufig ist jedoch eine leichte Eiweißrestriktion weiterhin erforderlich. Dies kann zum Beispiel die Einhaltung einer vegetarischen Diät bedeuten. Meist können bei BH ₄-Sensitivität die sehr kostspieligen und aufwendig zu beschaffenden eiweißarmen Spezialnahrungsmittel durch glutenfreie Nahrungsmittel ersetzt werden. Diese sind im Alltag leichter zu beschaffen und deutlich günstiger. Patienten, die erst im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter eine Therapie mit Sapropterin beginnen und ihre Diät lockern oder beenden konnten, fiel dies aufgrund der langjährigen Geschmacksgewöhnung und selektiven Essgewohnheiten oft überraschend schwer. Auch hier ist eine enge Begleitung durch Ernährungsfachkräfte erforderlich, um schrittweise proteinreiche Lebensmittel in den Diätplan zu integrieren und eine ausgewogene Ernährung zu erlernen.

Während von einer Therapie mit BH ₄ nur Patienten mit milderen Formen der PKU profitieren, steht seit Sommer 2019 mit der Enzymtherapie PEG-PAL (polyethylenglykolkonjugierte Phenylalanin-Ammoniak-Lyase; Pegvaliase) eine neue Therapieoption für alle PKU-Patienten ab dem Alter von 16 Jahren zur Verfügung. Das Enzym PAL wird von einigen Pflanzen, Hefen, Bakterien und Pilzen, nicht aber von Säugetieren gebildet und baut Phenylalanin unter Bildung von Ammoniak zu Transzimtsäure ab. Es wird als pegyliertes Protein täglich subkutan injiziert. Die Eindosierung erfolgt aufgrund ausgeprägter Nebenwirkungen über mehrere Monate unter verpflichtender Verabreichung einer Prämedikation und Aufsicht eines geschulten Beobachters [ 22]. Etwa 70 % der Patienten zeigen ein gutes Ansprechen auf PEG-PAL und die phenylalaninreduzierte Diät kann beendet werden [ 22]. Auch hier müssen die Patienten bei der Umstellung auf eine ausgewogene Mischkost angeleitet und begleitet werden. Nach Beendigung der phenylalaninfreien Aminosäuremischung besteht bei weiterer Verwendung der gewohnten, eingeschränkten Lebensmittelauswahl das Risiko einer Minderversorgung mit Protein und Mikronährstoffen. Das Einbeziehen ausreichender Mengen ungewohnter, proteinreicher Lebensmittel wie Fleisch, Fisch und vor allem Milchprodukten fällt den Patienten anfangs durchaus schwer.

Das neurologische Outcome dieser Erkrankungen hängt von der Häufigkeit, dem Ausmaß und der Dauer der hyperammonämischen Dekompensationen ab. Das oberste Therapieziel ist daher die strikte Vermeidung von Hyperammonämien.

Hierfür sind eine rasche Diagnosestellung und ein sofortiger Therapiebeginn unerlässlich. Oftmals bestehen jedoch bereits irreversible neurologische Defizite durch die erste schwere Entgleisung oder wiederholte, unbemerkte Hyperammonämien bei chronischer Manifestation. Auch bei sorgfältiger und disziplinierter Diätführung sind oft weitere Hyperammonämien im Verlauf der Erkrankung, z. B. im Rahmen von Infekten, nicht gänzlich zu vermeiden. So kommt es bei vielen Patienten, abhängig von Schwere und Häufigkeit der Entgleisungen, langfristig zu psychomotorischen Retardierungen unterschiedlichen Ausmaßes.

Das Prinzip der diätetischen Behandlung von Harnstoffzyklusdefekten besteht darin, die Bildung und Freisetzung von Ammoniak durch eine „Überlastung“ des Harnstoffzyklus weitestgehend zu vermeiden. Dies wird durch eine reduzierte exogene Eiweißzufuhr bei gleichzeitig hoher Kalorienzufuhr zur Vermeidung eines endogenen Eiweißabbaus (Katabolismus) erreicht [ 25, 26]. In Situationen einer akuten Dekompensation kann auch eine kurzzeitige Unterbrechung der exogenen Eiweißzufuhr (sog. Eiweißstopp) notwendig werden.

In der Langzeittherapie erfolgt eine strenge Einschränkung des natürlichen Proteins im Rahmen einer nährstoffbilanzierten Diät (Infobox  1). Eiweißreiche Nahrungsmittel müssen auch hier gemieden und zudem eine genau berechnete Menge eiweißarmer Lebensmittel konsumiert werden. Die zur Verfügung stehende tägliche Proteinmenge (Proteintoleranz) wird in Gramm pro kg Körpergewicht berechnet und ist im Säuglings- und Kleinkindalter aufgrund des schnellen Wachstums größer als bei älteren Kindern oder Jugendlichen [ 23]. Darüber hinaus ist die Proteintoleranz der einzelnen Patienten unterschiedlich und spiegelt die Restaktivität des betroffenen Enzyms wider. Falls die individuelle Eiweißtoleranz unter der empfohlenen altersgerechten Mindesteiweißzufuhr liegt, muss ergänzend eine Aminosäuremischung zugeführt werden. Bei Harnstoffzyklusdefekten, die den Abbau aller Aminosäuren betreffen, wird eine Aminosäuremischung verwendet, die ausschließlich essenzielle Aminosäuren und Mikronährstoffe enthält [ 10, 27]. So kann der Gesamteiweißbedarf mit einer minimalen Stickstoffzufuhr gedeckt werden.

Ein besonderes Augenmerk muss auch auf eine ausreichende Kalorienzufuhr unter Zuhilfenahme von eiweißarmen Speziallebensmitteln und zusätzlicher Energiezufuhr aus Fetten und Kohlenhydraten gelegt werden. Hier bieten die D‑A-CH-2015-Empfehlungen eine Orientierung. Die Gewährleistung einer ausreichenden Kalorienzufuhr ermöglicht bei Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten nicht nur ein adäquates Gedeihen, sondern verhindert zudem eine Belastung des Harnstoffzyklus durch endogenen Proteinkatabolismus. Zur Vermeidung kataboler Phasen muss die Nahrung regelmäßig über den Tag verteilt werden. Oft ist hierzu die Vorgabe fester Nahrungsintervalle bis hin zu einer Nachtmahlzeit erforderlich. Die bilanzierte proteinarme Diät mit regelmäßigen Kontrollen einschließlich diätetischer Beurteilung muss lebensbegleitend durchgeführt werden [ 23].

Ergänzend zur Diät erfolgt eine medikamentöse Therapie. Eine Optimierung der verbleibenden Funktion des Harnstoffzyklus erfolgt durch die Einnahme der Substrate L‑Arginin (nicht bei Arginasemangel) oder L‑Citrullin (nicht bei Citrullinämie). Eine alternative Elimination von Stickstoff wird durch die Gabe von Natriumbenzoat, Glycerolphenylbutyrat oder Natriumphenylbutyrat erreicht. Eine Sonderstellung nimmt der N‑Acetylglutamat-Synthetase-(NAGS‑)Mangel ein, da dieser ausschließlich medikamentös mit Carglumsäure behandelt werden kann. Eine Ernährungstherapie ist hier nicht erforderlich [ 23].

Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten weisen in der Mehrzahl der Fälle kognitive und/oder neurologische Einschränkungen auf, die unterschiedlich ausgeprägt sein können. In vielen Fällen können die Kinder und Jugendlichen ihre Ernährungstherapie nicht selbstständig durchführen und sind langfristig auf ihre Eltern und Betreuer angewiesen. Wie bei allen angeborenen Stoffwechselerkrankungen, die eine Ernährungstherapie erfordern, ist die Umsetzung der Diät abhängig von den Kenntnissen und Voraussetzungen der Patienten und ihrer Familien. Zu den förderlichen Faktoren hinsichtlich der Diäteinhaltung zählen eine intakte Familienstruktur und ein hoher Bildungsgrad der Eltern. Nachteilig wirken sich mangelnde Sprach- und Kochkenntnisse aus [ 28, 29].

Bei Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten ist im Allgemeinen eine bessere Compliance zu erwarten als bei PKU-Patienten, da eine Nichtbeachtung der Diät die unmittelbar spürbaren klinischen Konsequenzen einer metabolischen Entgleisung haben kann [ 28]. Die Notwendigkeit einer ausreichend kalorischen, regelmäßigen Nahrungszufuhr zur Aufrechterhaltung einer anabolen Stoffwechsellage stellt jedoch eine enorme psychische Belastung für die Eltern dar. Während Eltern stoffwechselgesunder Kinder einer Phase mit verminderter Nahrungsaufnahme im Infekt oder Unlust/Trotz ihres Kindes gelassen begegnen können („Irgendwann wird mein Kind schon wieder Hunger bekommen“), bedeuten diese Situationen für Eltern von Kindern mit Harnstoffzyklusdefekten großen Stress. Die immer drohende Stoffwechselentgleisung schwebt wie ein Damoklesschwert über ihnen. Erschwerend kommt hinzu, dass aufgrund der Eiweißeinschränkung für die ohnehin oft an Appetitlosigkeit leidenden Kinder nicht die gesamte Bandbreite von Lebensmitteln genutzt werden kann. Eine eiweißarme Lebensmittelauswahl erlaubt Obst, Gemüse sowie eiweißarme Kekse und Süßigkeiten, nicht jedoch die Pizza von nebenan oder die gewünschte Schokolade vom Kiosk. Das Angebot ist eingeschränkt und gerade für Kinder nicht immer attraktiv.

Eine weitere Schwierigkeit stellt die Einnahme der Aminosäuremischungen dar. Verglichen mit der Diättherapie bei PKU stehen für die sehr viel selteneren Harnstoffzyklusdefekte nicht so viele verschiedene Präparate zur Verfügung. Falls ein Präparat nicht akzeptiert wird, gibt es wenig Alternativen hinsichtlich Geschmack oder Darreichungsform. Es muss dann nach anderen Lösungen gesucht werden, zum Beispiel einer Geschmacksverbesserung durch den Zusatz einer Aromamischung.

Aufgrund der genannten Aspekte ist die Diättherapie bei Harnstoffzyklusdefekten im Vergleich zur PKU deutlich anspruchsvoller und stellt in vielerlei Hinsicht eine große Herausforderung für die Ernährungsfachkräfte dar, gemeinsam mit den Eltern die Ernährung der Kinder attraktiv zu gestalten. Häufig bleibt hierbei der Genuss auf der Strecke.

Falls eine Verweigerung der Aminosäuremischung, Medikamente und/oder der Nahrung auch durch kreative Ideen und Anreize nicht zu lösen ist, besteht die Möglichkeit der Ernährung über eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG). Die Entscheidung für eine Sonde fällt den Eltern häufig sehr schwer. Sie bedeutet jedoch keinesfalls, dass ein „normales Essen“ nicht mehr möglich ist oder nicht mehr gefördert werden kann. Im Gegenteil, eine orale Zufuhr kann dann entspannt und entsprechend den Möglichkeiten des Kindes erfolgen. Dies führt in den meisten Fällen zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität für Eltern und Kind, da mehr Zeit für Zuwendung anderer Art zur Verfügung steht [ 30]. Bei schweren Schluckstörungen aufgrund von neurologischen Beeinträchtigungen sowie bei Erbrechen oder Reflux ist die Anlage einer PEG-Sonde ohnehin indiziert [ 23].

Nach Anlage einer PEG-Sonde wird ein individueller Diätplan mit festen Vorgaben für die Sondierung und Empfehlungen für orale Kost mit Austauschmöglichkeiten erstellt (Tab.  3). Dieser wird regelmäßig an die aktuelle Stoffwechselsituation, das Alter und das Gewicht des Patienten angepasst. Genuss und Spontaneität sind so ohne drohende Stoffwechselentgleisung in einem gewissen Rahmen möglich. Die Ernährung über eine Sonde dient bei Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten der Sicherung einer optimalen Energie- und Nährstoffzufuhr sowie der Einnahme von Medikamenten und Aminosäuremischung. Sie verhindert so eine Gedeihstörung und zu lange Nüchternphasen. Darüber hinaus erleichtert sie die Versorgung der Patienten während Infekten mit Nahrungsverweigerung [ 23].

Die publizierten Leitlinien zur Behandlung von Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten beinhalten u. a. Empfehlungen für die Proteinzufuhr. Es gibt für dieses Patientenkollektiv jedoch wenig publizierte Daten hinsichtlich ihrer tatsächlichen Proteinversorgung. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten eine Eiweißunterversorgung aufgrund häufiger akuter metabolischer Krisen mit einer drastischen Eiweißreduktion als Akuttherapie oder aufgrund langfristig übervorsichtiger Proteinrestriktion aus Sorge vor einer Hyperammonämie vorliegen kann [ 31, 32].

Die Lebertransplantation stellt die einzig verfügbare, kurative Therapieoption bei Harnstoffzyklusdefekten dar. Durch verbesserte Operationstechniken und Fortschritte in der immunsuppressiven medikamentösen Therapie ist die Morbidität und Mortalität pädiatrischer Patienten nach Lebertransplantation in den letzten Jahren deutlich gesunken, sodass bei neonatalen Verlaufsformen und schwer betroffenen Patienten mit wiederholten Hyperammonämien eine Lebertransplantation empfohlen wird [ 23]. Nach Lebertransplantation ist die Einhaltung einer proteinarmen Diät nicht mehr erforderlich [ 33].

Die Notwendigkeit einer strengen, sehr restriktiven Diät wie der eiweißdefinierten Diät stellt nicht nur einen drastischen Eingriff in die Ernährungsgewohnheiten der Patienten und ihrer Familien dar. Sie hat auch einschneidende Konsequenzen für das soziale Leben innerhalb der Familie, der Schule und des Freundeskreises.

Damit diese sehr aufwendige und spezielle Diättherapie die erforderliche lebensbegleitende Adhärenz erreicht, ist eine gute und enge Zusammenarbeit zwischen den Patienten und ihren Familien und erfahrenen spezialisierten Ärzten, Ernährungsfachkräften und Therapeuten unerlässlich. Neue Strategien für attraktive Schulungskonzepte, zum Beispiel webbasierte Programme, und eine verstärkte Zusammenarbeit mit Psychologen und Sozialpädagogen müssen entwickelt werden. Diese unterstützende Begleitung ist sehr personal- und zeitintensiv, jedoch eine wichtige Voraussetzung für ein bestmögliches medizinisches Outcome bei höchstmöglicher Lebensqualität und möglichst genussvollem Essen.