Die Nutzung unterschiedlicher Fraktionierungskonzepte in der Strahlentherapie ist seit über 100 Jahren Gegenstand der präklinischen und klinischen Forschung. Als Hypofraktionierung bezeichnet man dabei die Nutzung höherer Einzeldosen als 2,0 Gy bei insgesamt niedrigerer Gesamtdosis, was bei gleicher biologischer Effektivität die Behandlungszeit verkürzt. Inzwischen sind insbesondere für die definitive Strahlentherapie des Prostatakarzinoms, für die adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms und Glioblastoms und für die palliative Bestrahlung von Metastasen multimodale Konzepte unter Einbeziehung hypofraktionierter Bestrahlungskonzepte fest etabliert und deren Langzeitverträglichkeit in der Literatur gut dokumentiert. Einige Therapiekonzepte sind bereits in der klinischen Routine angekommen. Der Beitrag gibt einen Überblick über die häufigsten und neueren Indikationen der zumeist moderat (in der Regel bis 3,0 Gy Einzeldosis) hypofraktionierten Strahlentherapie und Radiochemotherapie.
Hinweise
Wissenschaftliche Leitung
H. Christiansen, Hannover
I. Gockel, Leipzig
M.-O. Grimm, Jena
A. Hasenburg, Mainz
A. Hochhaus, Jena
R. Hofheinz, Mannheim
F. Lordick, Leipzig
C. Röcken, Kiel
D. Schadendorf, Essen
M. Untch, Berlin
Lernziele
Nach Lektüre dieses Beitrags
können Sie Tumorentitäten benennen, die sich für hypofraktionierte Bestrahlungskonzepte eignen.
können Sie Ihren Patienten/-innen kurze und gut verträgliche Bestrahlungskonzepte leitliniengerecht empfehlen.
sind Sie in der Lage, Tumorentitäten zu identifizieren, für deren hypofraktionierte Strahlentherapie es keine wissenschaftliche Evidenz gibt.
können Sie die Dosis einer Strahlentherapie auch nach der verwendeten Einzel- und Gesamtdosis (= nach dem verwendeten Fraktionierungskonzept) differenziert beurteilen.
Einleitung
Die Höhe der Einzel- und Gesamtdosis einer Bestrahlungsserie ist ein empfindliches Stellglied mit unterschiedlicher Wirkung auf verschiedene Tumoren und verschiedene Normalgewebe [1, 2]. Es werden die Normofraktionierung (Einzeldosis ≤ 2,0 Gy) und die Hypofraktionierung (Einzeldosis > 2,0 Gy mit konsekutiv niedrigeren Gesamtdosen im Vergleich zur Normofraktionierung) unterschieden. Als moderate Hypofraktionierung bezeichnet man dabei in der Regel Einzeldosen bis maximal 3,0 Gy. Die Kenntnis verschiedener Fraktionierungskonzepte ist für interdisziplinäre Therapieschemata bedeutsam und hat sich durch die Studien der letzten Jahre relevant weiterentwickelt.
Fallbeispiel
Ein 76-jähriger Patient fällt in einer Vorsorgeuntersuchung bei seinem Hausarzt mit einem erhöhten Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA) von 8,8 ng/ml auf. Miktionsbeschwerden werden verneint. Der daraufhin konsultierte Urologe führt nach dem auffälligen Palpationsbefund eine Stanzbiopsie durch, die histopathologisch ein Prostatakarzinom (Gleason-Score 4 + 3 = 7b, „grade group“ 4 nach Epstein [3, 4]) ergibt (Abb. 1). Die Magnetresonanztomographie zeigt ein umschriebenes Areal in der peripheren Zone links mittig glandulär mit Verdacht auf ein Malignom (Abb. 2). In dieser Situation ist ein lokales Therapieverfahren in kurativer Intention indiziert; aktive Überwachung oder eine alleinige medikamentöse Therapie werden nach Leitlinien nicht empfohlen. Nach einem Gespräch über die zur Verfügung stehenden kurativen Therapieoptionen (Operation vs. definitive Strahlentherapie mit kurzzeitiger antiandrogener Therapie [ADT]) entscheidet sich der Patient für eine kurative Strahlentherapie unter Kurzzeit-ADT. Nach leitliniengerechter Aufklärung über die verschiedenen in dieser Situation zur Verfügung stehenden Fraktionierungskonzepte soll dabei die Strahlentherapie im Konsens mit dem Patienten mit 60 Gy in nur 20 Fraktionen (Einzeldosis 3,0 Gy) innerhalb von nur 4 Wochen im Rahmen eines moderat hypofraktionierten Konzepts durchgeführt werden.
Abb. 1
Typisches Bild eines Prostatakarzinoms mit dem genannten Gleason-Score von 7b. Daneben ausgedehnte Areale einer prostatischen intraepithelialen Neoplasie. (Hämatoxylin-Eosin-Färbung)
Abb. 2
T2-gewichtete Magnetresonanztomographie. Keilförmige Signalminderung in der peripheren Zone links, die dem Karzinom entspricht
×
×
Fraktionierung der Strahlendosis
Die Anwendung einer Strahlentherapie in Einzeldosen unterschiedlicher Höhe ist seit über 100 Jahren Gegenstand der wissenschaftlichen Forschung [5]. Es werden dabei die Normofraktionierung (Einzeldosis ≤ 2,0 Gy) und die Hypofraktionierung (Einzeldosis > 2,0 Gy; mit konsekutiv niedrigeren Gesamtdosen im Vergleich zur Normofraktionierung) unterschieden. Als moderate Hypofraktionierung bezeichnet man dabei in der Regel Einzeldosen bis maximal 3,0 Gy. Schon früh war aufgefallen, dass höhere Einzeldosen einen überproportionalen Anteil irreparabler Zellschäden verursachen, als deren Ursache Jahrzehnte später Doppelstrangbrüche in der DNA identifiziert werden konnten. Der Einfluss der Einzeldosis auf die Strahlenempfindlichkeit wird dabei durch den α/β-Wert beschrieben; er bestimmt die Krümmung der Dosis-Effekt-Kurve, den sogenannten Fraktionierungseffekt [6]. Bei Kenntnis der α/β-Werte, die aus empirischen klinischen Daten berechnet werden können [7], kann man die biologische Effektivität unterschiedlich fraktionierter Strahlentherapieregime vergleichen. Schnell proliferierende Tumoren und akute Strahlenreaktionen haben hohe α/β-Werte, Spätfolgen dagegen niedrige. Zur Vermeidung der gefürchteten Spätfolgen sind deshalb kleine Einzeldosen vorteilhaft. Hypofraktionierung mit hohen Einzeldosen galt aus diesem Grund als generell nachteilig bei kurativer Therapieintention, weil man annahm, dass alle Tumoren hohe α/β-Werte hätten.
Vor etwa 15 Jahren wurde erstmals über ungewöhnlich niedrige α/β-Werte bei manchen Tumoren spekuliert. In den letzten Jahren konnten solche niedrigen α/β-Werte vor allem für das Mammakarzinom und das Prostatakarzinom durch prospektive Studien belegt werden. Bei diesen Tumoren ist eine moderate Hypofraktionierung sinnvoll (moderate Hypofraktionierung bedeutet eine Erhöhung der Einzeldosis auf etwa 2,2–3,0 Gy pro Tag verbunden mit einer Verringerung der Gesamtdosis um etwa 20 % bei gleicher biologischer Effektivität; dadurch verkürzt sich die Gesamtbehandlungszeit um etwa 50 %). Unter bestimmten Bedingungen sind auch Regime mit starker Hypofraktionierung möglich (Einzeldosis ≥ 5,0 Gy, Behandlungszeit 1–2 Wochen). Bei werktäglicher Bestrahlung sind diese hypofraktionierten Regime immer auch mit einer Akzelerierungskomponente (Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit) verbunden; eine „pure“ Hypofraktionierung unter Beibehaltung der Gesamtbehandlungszeit (beispielsweise durch Bestrahlung an jedem zweiten Tag) wird in der Praxis nicht angewendet.
Für die nachfolgend beschriebenen Tumorentitäten wurde mittlerweile in randomisierten klinischen Studien eine Gleichwertigkeit oder sogar Überlegenheit der moderaten Hypofraktionierung im Vergleich zur Normofraktionierung nachgewiesen. Betrachtet werden dabei sowohl die onkologischen Ergebnisse als auch die Häufigkeit von relevanten Nebenwirkungen.
Mammakarzinom
Patientinnen, die nach kurativer brusterhaltender operativer Therapie eine adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms erhalten sollen, sind in fast jeder radioonkologischen Praxis oder Klinik die zahlenmäßig stärkste Gruppe. Über viele Jahrzehnte war dabei eine normofraktionierte Strahlentherapie mit 50 Gy in 25 Fraktionen etablierter Standard, gegebenenfalls mit sequenziellem Boost im ehemaligen Tumorbett mit mindestens weiteren 10 Gy in 5 Fraktionen.
Schon vor Jahren wurde bei diesem Kollektiv die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer verkürzten, moderat hypofraktionierten Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation mit 40 Gy in 15 oder 16 Fraktionen in großen randomisierten Studien überprüft [8, 9, 10, 11]. Die akute Toxizität mit Erythem und Epitheliolyse der Haut war in den Studien signifikant geringer, und auch bezüglich der Spättoxizität mit Fibrosen und Radioderm fand sich ein statistischer Trend zugunsten einer besseren Langzeitverträglichkeit der Hypofraktionierung – zunächst waren vermehrte Spätfolgen befürchtet worden.
In der aktuellen deutschen S3-Leitlinie [12] wird daher die moderate Hypofraktionierung mittlerweile als erste Option bei der adjuvanten Strahlentherapie empfohlen. Eine Einschränkung besteht im Falle der Notwendigkeit einer zusätzlichen Strahlentherapie der regionalen Lymphabflusswege; hier wird die hypofraktionierte Verabreichung zwar klinisch schon häufig angewendet, es liegen allerdings (noch) keine Ergebnisse randomisierter Studien mit großen Fallzahlen und langem Follow-up zur hypofraktionierten Bestrahlung vor. Bei diesem Kollektiv ist in der Leitlinie die normofraktionierte Bestrahlung bisher noch die erste Option, ein hypofraktioniertes Konzept aber auch jetzt schon möglich („Kann“-Option).
Merke
Die moderat hypofraktionierte Strahlentherapie des Mammakarzinoms hat eine im Vergleich zur Normofraktionierung geringere Akuttoxizität bei gleicher (tendenziell geringerer) Spättoxizität und identischer lokaler Tumorkontrolle. Sie verkürzt die Behandlungszeit auf 3 Wochen und ist bei alleiniger Bestrahlung der Brust als Therapiestandard anzusehen.
Prostatakarzinom
Die definitive perkutane Strahlentherapie des Prostatakarzinoms ist eine onkologisch gleichwertige Alternative [13] zur radikalen Prostatektomie. Wegen der relativ hohen notwendigen Gesamtstrahlendosis ist bei der – seit Jahrzehnten üblichen und auch heute noch häufig durchgeführten – normofraktionierten Strahlentherapie eine lange Therapieserie üblich (mindestens 74 Gy in 37 Fraktionen über etwa 8 Wochen).
Der aus der klinischen Forschung bekannte niedrige α/β-Wert des Prostatakarzinoms [14] legte schon früh eine höhere Sensibilität dieser Entität für höhere Einzeldosen der Strahlentherapie nahe. Inzwischen ist die gleichwertige Wirksamkeit und mutmaßlich auch Verträglichkeit der moderat hypofraktionierten Strahlentherapie in fünf prospektiven Studien [15, 16, 17, 18, 19] und drei Metaanalysen [20, 21, 22] auch im langjährigen Follow-up nachgewiesen. Sie kann den Patienten unter bestimmten Voraussetzungen auch leitliniengerecht angeboten werden. Laut Leitlinie erfolgt die Durchführung mit moderner Technik (intensitätsmodulierte Strahlentherapie [IMRT] und bildgeführte Strahlentherapie [IGRT]); das Fraktionierungsschema wird entsprechend den Phase-III-Studien gewählt, die eine Nichtunterlegenheit in Effektivität und Spättoxizität gezeigt haben; der Patient ist über die möglicherweise erhöhte urogenitale Spättoxizität zu informieren, auch wenn dies in den meisten der genannten Studien nicht der Fall war. Erste publizierte Daten zur moderaten Hypofraktionierung liegen auch aus Deutschland schon vor [23]. Etabliert ist dabei eine moderat hypofraktionierte Serie von 60 Gy in 20 Fraktionen mit geringer Akuttoxizität. Für Patienten mit intermediärem Risiko (Gleason-Score 7 und/oder prostataspezifisches Antigen > 10–15 ng/ml) wird eine zusätzliche antiandrogene Therapie (ADT) für 4–6 Monate empfohlen.
Merke
Die moderat hypofraktionierte Strahlentherapie des Prostatakarzinoms ist unter bestimmten Voraussetzungen bereits jetzt eine leitliniengerechte Alternative zur normofraktionierten Bestrahlung. Sie verbessert durch die Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit die Zugänglichkeit zur Therapie auch für Patienten mit eingeschränkter Mobilität. Bei intermediärem Risiko ist zusätzlich eine Kurzzeit-ADT indiziert.
Harnblasenkarzinom
Die Radiochemotherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms ist auch leitliniengerecht nach organerhaltender transurethraler Resektion der Blase (TURB) eine kurative Alternative zur radikalen Zystektomie [24, 25], die in der klinischen Routine aktuell insbesondere bei komorbiden und älteren Patienten eingesetzt wird. Dabei ist die onkologische Überlegenheit der Zystektomie bezüglich der lokalen Kontrolle, des Gesamtüberlebens und der Lebensqualität nicht abschließend durch randomisierte Phase-III-Studien bewiesen. In diesem Zusammenhang konnten Zlotta et al. [26] in einer gematchten Metaanalyse an über 700 Patienten zeigen, dass die Radiochemotherapie der Zystektomie onkologisch in dieser Analyse zumindest gleichwertig ist: Sowohl bei der simultanen Radiochemotherapie als auch bei der alleinigen Strahlentherapie ist in dieser Studie eine moderat hypofraktionierte Bestrahlung der normofraktionierten bei gleicher Toxizität onkologisch überlegen. Ursächlich dafür scheint die kürzere Gesamtbehandlungszeit, welche die zwischenzeitliche Repopulierung der Tumorzellen verhindert [27]. Empfohlen wird eine Gesamtdosis von 55 Gy in 20 Fraktionen.
Merke
Die Radio(chemo)therapie nach organerhaltender TURB ist eine kurative Alternative zur radikalen Zystektomie. Die moderate Hypofraktionierung führt dabei zu verbesserten onkologischen Ergebnissen.
Metastasen
Wegen der oft limitierten Prognose und eingeschränkten Mobilität der Patienten/‑innen mit fortgeschrittener Metastasierung ist die hypofraktionierte Strahlentherapie insbesondere ossärer und zerebraler Metastasen seit Jahrzehnten etabliert [28]. Die Empfindlichkeit der Zielorgane der Metastasen, beispielsweise der Lunge, gegen hohe Einzeldosen einer Strahlentherapie setzt der Hypofraktionierung bekannte Grenzen [29, 30].
Einzeitbestrahlungen sind für die rein palliative Strahlentherapie ossärer Metastasen bei Patienten mit eingeschränkter Prognose nachgewiesenermaßen analgetisch gleichwertig wie fraktionierte Bestrahlungen. Mehrere randomisierte Studien und Metaanalysen zeigen die Gleichwertigkeit von Einzeitbestrahlungen im Vergleich zu anderen palliativen Fraktionierungsregimen in Bezug auf den Endpunkt Analgesie. Am besten etabliert ist eine Dosierung von 1 × 8 Gy [31]. Wenn das Therapieziel also im Wesentlichen nur die Schmerzlinderung betrifft, ist die Einzeitbestrahlung für den Patienten eine besonders günstige und einfache Option, die auch problemlos in die systemische Therapie integriert werden kann. Möglicherweise ist auch ein breiterer Einsatz möglich. Die SCORAD-Studie hat nämlich gezeigt, dass bei der Bestrahlung von Metastasen mit Kompression des Rückenmarks bei ambulanten, gehfähigen Patienten eine einmalige Dosis von 8 Gy bezüglich der Erhaltung der Mobilität gleichwertig wirkt wie eine Strahlentherapie mit 20 Gy in 5 Fraktionen oder mit 30 Gy in 10 Fraktionen [32, 33]. Für Patienten/‑innen mit stark limitierter Prognose eröffnet sich damit die Möglichkeit einer schnellen, wenig belastenden Therapie.
Merke
Bei Patienten/‑innen mit fortgeschritten metastasierter Erkrankung kann eine einzeitige Strahlentherapie schnell und wenig belastend symptom-/befundorientiert eingesetzt werden, beispielsweise zur Analgesie oder zur Verhinderung einer tumorbedingten Paraparese.
Glioblastome
Goldstandard der adjuvanten Behandlung nach Tumorresektion ist weiterhin die normofraktionierte Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) mit simultaner Gabe von Temozolomid und anschließender Erhaltungstherapie mit Temozolomid [34, 35]. Relevante prognostische Faktoren sind hohes Lebensalter (> 70 Jahre) und eingeschränkter Allgemeinzustand. Auch Patienten/‑innen mit diesen Risikofaktoren profitieren von einer adjuvanten Strahlentherapie, aber die stark eingeschränkte Prognose der Patienten begründet den Wunsch nach kurzen und weniger belastenden Therapien. Minniti et al. [36] konnten für Patienten/‑innen älter als 70 Jahre in einer prospektiven, randomisierten Studie die Gleichwertigkeit einer moderat hypofraktionierten Bestrahlung (40 Gy in 15 Fraktionen, Behandlungszeit 3 Wochen) mit simultaner Temozolomidgabe gegenüber einer normofraktionierten Bestrahlung plus Temozolomid nachweisen; der Vorteil für die Patienten/‑innen ist die deutlich verkürzte Behandlungszeit. Für ambulante, gehfähige Patienten/‑innen mit mittlerer Prognose ist diese Kombinationstherapie aktuell eine effektive, gut verträgliche und unter Berücksichtigung der verkürzten Gesamtbehandlungszeit optimale Therapieoption. Für Patienten/‑innen mit noch schlechterer Prognose kommen auch noch stärker hypofraktionierte Regime in Betracht. Beispielsweise konnten Roa et al. [37] nachweisen, dass eine postoperative Strahlentherapie mit 25 Gy in 5 Fraktionen bei Patienten/‑innen mit stark eingeschränkter Mobilität nicht unterlegen war; allerdings wird eine simultane Chemotherapie bei diesem Konzept nicht angewendet.
Merke
Für ältere oder in ihrer Mobilität eingeschränkte Patienten/‑innen mit Glioblastom ist die moderat hypofraktionierte Strahlentherapie eine weniger belastende, gleichwertige Alternative und kann auch mit simultaner Gabe von Temozolomid durchgeführt werden.
Fazit für die Praxis
Die (moderat) hypofraktionierte Strahlentherapie ist weniger zeitintensiv und führt daher zu einer – für die Patienten günstigen – Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit.
Bei bestimmten Indikationen ist die (moderat) hypofraktionierte Bestrahlung schon jetzt der leitliniengerechte Standard oder zumindest als leitliniengerechte Alternative möglich.
Bei sinnvoller Indikationsstellung ist die (moderat) hypofraktionierte Strahlentherapie für die Patienten nicht mit einem höheren Toxizitätsrisiko verbunden, bei einigen Entitäten werden sogar geringere Toxizitätsraten beschrieben.
Die (moderat) hypofraktionierte Bestrahlung kann teilweise sogar simultan mit einer Chemotherapie verabreicht werden.
Förderung
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Autoren
R. Merten: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar vom Tumorzentrum Osnabrück 2020. Keine weiteren Honorare oder Zuschüsse. – Seit 2017 Angestellter des Landes Niedersachsen. Keine weiteren Gehälter. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberarzt, Klinik für Strahlentherapie und Spezielle Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover (MHH) | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO), Onkologischer Arbeitskreis Hannover | keine weiteren Mitgliedschaften, kein Interessenkonflikt. H. Christiansen: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Ja, ohne Angaben. – Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Ja, ohne Angaben. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. Ä.: Ja, ohne Angaben. – B. Nichtfinanzielle Interessen: MHH – angestellt als Direktor der Klinik für Strahlentherapie und Spezielle Onkologie, MVZ der MHH GmbH – angestellter Facharzt | Mitgliedschaften: Ärztekammer Niedersachsen, DEGRO – Sprecher der DEGRO-Akademie für Fort- und Weiterbildung in der Radioonkologie, Berufsverband Deutscher Strahlentherapeuten (BVDST), European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung (GBS), Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), Deutscher Hochschulverband (DHV), Marburger Bund Niedersachsen. P. Ivanyi: A. Finanzielle Interessen: P. Ivanyi gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation (Direktor Prof. Dr. A. Ganser), | Claudia von Schilling-Zentrum Hannover, Comprehensive Cancer Center Hannover (CCC-H) | Mitgliedschaften: American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft (AIO), DKG, Interdisziplinäre Arbeitsgruppe Nierentumoren (IAGN-DKG), Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO). M. Lafos: A. Finanzielle Interessen: M. Lafos gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Facharzt für Pathologie, MHH. C.‑A.J. von Klot: A. Finanzielle Interessen: C.‑A.J. von Klot gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberarzt Urologie, MHH, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover. A.C. Knöchelmann: A. Finanzielle Interessen: A.C. Knöchelmann gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Weiterbildungsassistentin an der MHH | Mitgliedschaften: DEGRO, Junge DEGRO (jDEGRO).
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