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Erschienen in: Zeitschrift für Rheumatologie 9/2021

Open Access 20.09.2021 | Systemische Sklerodermie | Hot Topics

Stellenwert von Mycophenolat-Mofetil zur Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose

verfasst von: Dr. med. Udo Schneider, Elise Siegert, Sven Gläser, Klaus Krüger, Andreas Krause, die Kommission Pharmakotherapie der DGRh

Erschienen in: Zeitschrift für Rheumatologie | Ausgabe 9/2021

Zusammenfassung

Die interstitielle Lungenbeteiligung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) ist eine häufige Organkomplikation mit erheblicher Mortalität. Therapeutisch kommen in erster Linie Immunsuppressiva zum Einsatz, insbesondere Cyclophosphamid (CYC) und Mycophenolat-Mofetil (MMF). Neuere Daten zeigen zudem eine Wirksamkeit der Biologika Rituximab und Tocilizumab. Die therapeutischen Optionen wurden zuletzt durch die Zulassung des Antifibrotikums Nintedanib erweitert, dessen Stellenwert insbesondere bei den trotz Immunsuppression progredient fibrosierenden Verläufen der ILD liegt. Die in dieser Übersicht zusammengestellten Daten aus kontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von CYC und MMF sprechen für einen bevorzugten Einsatz von MMF. Dem entgegen steht die noch immer fehlende Zulassung von MMF für diese Indikation. Diese wird für eine verbesserte und vereinfachte Versorgung von Patienten mit SSc-ILD dringend benötigt.
Hinweise

Redaktion

Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim
Uwe Lange, Bad Nauheim
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Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) sind eine heterogene Gruppe von nichtinfektiösen Erkrankungen des Lungenparenchyms und des Interstitiums mit variablen Mustern aus entzündlichen und fibrosierenden Prozessen. Sie verlaufen häufig chronisch progredient und führen dann zu einer fortschreitenden Schädigung und Funktionseinschränkung sämtlicher Kompartimente der Lunge. Viele entzündlich rheumatische Erkrankungen, unter ihnen die systemische Sklerose (SSc), können zu einer Lungenbeteiligung in Form einer ILD führen. Die ILD dominiert dabei nicht selten Morbidität und Mortalität der Patienten.
Die ILD bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) ist derzeit die häufigste krankheitsassoziierte Todesursache der Patienten mit SSc [7]. Die medikamentöse Therapie besteht bislang v. a. in der Gabe von Immunsuppressiva, wobei Mycophenolat-Mofetil (MMF) das international am häufigsten verwendete Präparat darstellt [10, 22]. Die in Studien gezeigte Wirksamkeit von MMF auf die SSc-ILD zog nie eine Zulassungsbeantragung für MMF nach sich, sodass es sich in Deutschland formal um eine „Off-label“-Therapie handelt.
Tocilizumab wurde auf Grundlage von Daten einer Phase-III-Studie vor Kurzem von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung der SSc-ILD zugelassen. Vor diesem Hintergrund soll die vorliegende Übersicht die Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit sowie den Stellenwert von MMF in der Therapie der SSc-ILD zusammenfassen. Zudem werden die differenzialtherapeutischen Überlegungen zum Einsatz des Antifibrotikums Nintedanib bei SSc-ILD und der insbesondere bei progredientem Verlauf möglicherweise gegenüber einer Monotherapie überlegenen Kombinationstherapie aus Antifibrotikum und Immunsuppressivum diskutiert.

Hintergrund

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene Erkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, die mit einer geschätzten Prävalenz und Inzidenz von 3:10.000 bzw. 0,2:10.000 einhergeht [1] und präferenziell Frauen in mittleren Lebensjahren betrifft.
Die Erkrankung ist klinisch durch ein Mischbild aus oft bereits prodromal vorbestehender Raynaud-Symptomatik, sklerosierenden Hautveränderungen und einem breiten Spektrum an möglichen Organmanifestationen mit u. a. kardiopulmonaler, renaler und gastrointestinaler Beteiligung gekennzeichnet.
Man unterscheidet orientierend eine limitiert kutane (lcSSc) von einer diffus kutanen (dcSSc) Verlaufsform. Während die lcSSc sich klinisch mit distalen Hautmanifestationen präsentiert, typischerweise mit dem Nachweis von Centromer-AK assoziiert ist und häufig zur Entwicklung einer pulmonalarteriellen Hypertonie führen kann, geht die dcSSc mit stammwärts fortschreitender Hautsklerose sowie dem Nachweis von Scl70-AK einher und führt häufiger zu schweren Organmanifestationen, insbesondere einer interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD).
Die sklerosierenden Hautveränderungen können klinisch mit dem „modified Rodnan-Skin-Score“ (mRSS) erfasst werden, der als validierter Studienendpunkt eingesetzt wird und dessen Verschlechterung mit einer Progredienz auch extrakutaner Manifestationen und einer erhöhten Mortalität assoziiert ist [41].

SSc-ILD

Die Prävalenz der interstitiellen Lungenbeteiligung als Komplikation der SSc (SSc-ILD) liegt in einer aktuellen populationsbasierten Kohorte bei etwa 50 % [16]. Vorwiegend sind Patienten mit dcSSC betroffen, die SSc-ILD tritt aber auch bei etwa 30 % der Patienten mit lcSSc auf [12].
Die SSc-ILD beginnt oft mit unspezifischer Allgemeinsymptomatik und dann fortschreitender Belastungsdyspnoe und Husten als führenden Symptomen. In der klinischen Untersuchung ist die Sklerosiphonie, das basal betonte spätinspiratorische Knisterrasseln, ein charakteristischer und häufig nachweisbarer Befund.
Die HRCT der Lunge ist das zentrale Instrument in der Diagnosesicherung und wird aufgrund der Häufigkeit der SSc-ILD mittlerweile auch als Screeninginstrument bei Diagnosestellung einer SSc empfohlen [17]. CT-morphologisch ist eine „nichtspezifische interstitielle Pneumonie“ (NSIP) der häufigste Phänotyp der SSc-ILD mit korrespondierender Histologie, ein UIP(„usual interstitial pneumonia“)-Muster ist seltener [2].
Die neben der CT zur Erfassung einer SSc-ILD und zur Verlaufsbeurteilung wichtigste apparative Diagnostik ist die Lungenfunktionsprüfung einschließlich Blutgasanalyse und Prüfung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLco). Die prognostisch relevantesten Parameter sind die forcierte Vitalkapazität (FVC) sowie die auf das ventilierte Alveolarvolumen bezogene DLco (Transferkoeffizient, Krogh-Index). Deren relative Abweichungen vom Soll sollten zur Verlaufsbeurteilung regelmäßig seriell untersucht werden, sie dienen zudem als validierte Endpunkte in klinischen Studien. Weiterer prognostisch relevanter Parameter ist die totale Lungenkapazität (TLC). Es ist jedoch wichtig, darauf hinzuweisen, dass es nicht selten falsch negative, also normale Lungenfunktionsbefunde bei bestehender ILD gibt [33]. Als alleiniges Früherkennungsinstrument ist die Lungenfunktionsprüfung somit nicht ausreichend valide.
Der Verlauf der SSc-ILD ist zwar intraindividuell heterogen, aber oft chronisch progredient mit konsekutiver Einschränkung von Lebensqualität und Verkürzung der Lebenserwartung der betroffenen Patienten. Insbesondere Verläufe mit progredienter Fibrosierung stellen daher eine Indikation zur engmaschigen Überwachung und zur medikamentösen Therapie der SSc-ILD dar.
Da bislang keine einheitlichen Standards für die Therapie der SSc-ILD, deren Eskalation bei Progress und das Monitoring der Patienten etabliert sind, werden die Anbindung des Einzelfalls an ein spezialisiertes Zentrum und die dortige Diskussion im interdisziplinären Board empfohlen [17].

Prognoseabschätzung

Als wegweisend bezüglich der Prognoseabschätzung der SSc-ILD gilt eine nichtinterventionelle Studie [14], in der über einen Zeitraum von 10 Jahren 277 SSc-ILD-Patienten konsekutiv eingeschlossen und verlaufsbeobachtet wurden. Das prozentuale Ausmaß der betroffenen Lungenareale im HRCT, die Reduktion der DLco und der Nachweis einer pulmonalen Hypertonie waren unabhängig voneinander mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Mit der Kombination aus HRCT (mit einem Schwellenwert von 20 % bezüglich des Ausmaßes von durch die ILD betroffenen Lungenarealen) und FVC (mit einem Schwellenwert von 70 % bei grenzwertigem HRCT) konnte ein einfaches Scoring-System entwickelt werden („limited“ vs. „extensive disease“), mit dem eine erhöhte Mortalität besser abgeschätzt werden konnte als mit alleiniger Berücksichtigung des HRCTs oder einzelner Lungenfunktionsparameter [14]. Für Patienten mit dcSSc konnte eine Korrelation zwischen progredienten Hautveränderungen und Verschlechterung von Lungenfunktion und Überleben in einer europäischen Kohorte gezeigt werden [41].

Therapie

Trotz der prognostisch großen Bedeutung der SSc-ILD für den Verlauf einer SSc liegen bisher nur einzelne kontrollierte Studien zur Behandlung vor. Grundlage der medikamentösen Therapie der SSc-ILD bestand bislang – dem autoimmunen Charakter der Erkrankung entsprechend – v. a. in der Gabe unterschiedlicher Immunsuppressiva. Aktuelle Studien zur Behandlung der SSc mit Tocilizumab und Rituximab geben erstmals Hinweise auf eine Wirksamkeit dieser Biologika auch auf die SSc-ILD. Zudem wurde die Wirkung des Antifibrotikums Nintedanib bei SSc-ILD nachgewiesen, und die therapeutischen Möglichkeiten wurden um ein neues Therapieprinzip erweitert (Tab. 1).
Tab. 1
Vergleich relevanter Studien zur SSc-ILD
Studienname [Referenz]
Teilnehmerzahl n
Design
(Wesentliche) Einschlusskriterien
Ergebnis primärer Endpunkt
%FVC als sek. Endpunkt
Evidenzgrad
SLS I [36]
(n = 158)
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
SSc nach ACR-Kriterien 1980
Differenz in der adjustierten absoluten Veränderung der FVC % v. Soll Baseline vs. 12 Monate: 2,53 % (95 % CI, 0,28–4,79 %) zugunsten von CYC (p < 0,03)
n. z.
Ib
CYC p.o. (2 mg/kg) oder Placebo für 12 Monate + 12 Monate Follow-up ohne Therapie
Erstes Nicht-Raynaud-Symptom <7 Jahre
Nachweis einer aktiven Alveolitis
Belastungs-Dyspnoe-Grad ≥2 auf der Magnitude of Task-Komponente des Mahler-Baseline-Dyspnoe-Index
SLS II [37]
(n = 142)
Randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie
SSc nach ACR-Kriterien 1980
Kein signifikanter Unterschied zwischen MMF und CYC bezüglich FVC % v. Soll im Monat 24 (Unterschied zwischen den Gruppen: −0,70 [95 % Cl −3,1, 1,7]; p = 0,56)
n. z.
Ib
CYC p.o. (2 mg/kg) für 12 Monate + 12 Monate Placebo oder MMF p.o. (3 g/Tag) für 24 Monate
Erstes Nicht-Raynaud-Symptom <7 Jahre
Milchglastrübung im HRCT mit oder ohne assoziierte Retikulationen
Belastungs-Dyspnoe-Grad ≥2 auf der Magnitude of Task-Komponente des Mahler-Baseline-Dyspnoe-Index
FVC ≥45 %–≤80 %/Soll
DLCO ≥40 %/Soll; ≥30 % und <40 % ohne signifikante PH
focuSSced [21]
(n = 212)
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
SSc nach ACR/EULAR-Kriterien 2013
Keine Verbesserung des mRSS vs. Baseline in Woche 48
Nichtverschlechterung %FVC gegenüber Baseline 4,2 zugunsten TCZ (95 % CI 2,0–6,4; p = 0,0002)
Ib
Doppelblinde Studienphase: TCZ (162 mg sc. QW) oder Placebo für 48 Wochen
Erstes Nicht-Raynaud-Symptom ≤60 Monate
TCZ-Arm zeigte numerisch stärkere Reduktion im mRSS (−1,7; 95 % CI −3,8–0,3; p = 0,10)
Open-Label: TCZ (162 mg, sc. QW für 48 Wochen)
dcSSc, mRSS 10–35
Mindestens eins der folgenden: CRP ≥6 mg/l, ESR ≥28 mm/h, Thrombozyten ≥330 × 109/l
SENSCIS [5]
(n = 576)
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
SSc nach ACR/EULAR-Kriterien 2013
Rückgang der adjustierten jährlichen FVC-Rate über 52 Wochen: 41,0 ml/Jahr (95 % CI, 2,9–79,0) zugunsten von Nintedanib; p = 0,04; relative Reduktion von 44 %
n. z.
Ib
Nintedanib p.o. 150 mg 2‑mal/Tag vs. Placebo für mindestens 52 Wochen
Erstes Nicht-Raynaud-Symptom <7 Jahre
ILD im HRCT ≥10 %
FVC ≥40 %/Soll
DLCO 30–89 %/Soll
DESIRES [6]
(n = 56)
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
SSc nach ACR/EULAR-Kriterien 2013
Rückgang des mRSS unter RTX −6,3 vs. +2,14 unter PCB (95 % CI, −11 bis −5,88, p < 0,0001)
+0,1 % vs. −2,9 % zugunsten RTX, (95 % CI, 0,08–5,84 %, p = 0,04)
Ib
4‑mal 375mg/m2 RTX i.v. vs. Placebo
mRSS ≥10
Read-out nach 24 Wochen
FVC >60 %/Soll
SLS Scleroderma Lung Study, CYC Cyclophophsamid, p. o. per os, MMF Mycophenolatmofetil, TCZ Tocilizumab, sc. subkutan, QW wöchentlich, RTX Rituximab, i. v. intravenös, SSc systemische Sklerose, ACR American College of Rheumatology, FVC funktionelle Vitalkapazität, DLCO Diffusionskapazität, PH pulmonale Hypertonie, dcSSc diffus kutane systemische Sklerose, mRSS „modified Rodnan Skin Score“, CRP C-reaktives Protein, ESR Blutsenkungsgeschwindigkeit, ILD interstitielle Lungenerkrankung, HRCT hochauflösende Computertomographie, CI Konfidenzintervall, PCB placebo, n.z. nicht zutreffend
Bei der Interpretation vorliegender Studiendaten muss neben den sehr heterogenen formalen Qualitätskriterien (z. B. multizentrisch prospektiv doppelblind placebokontrolliert vs. monozentrisch retrospektiv, Patientenzahl, Beobachtungsdauer) auch berücksichtigt werden, dass die jeweiligen patienten- und krankheitsspezifischen Ein- und Ausschlusskriterien (Krankheitsdauer, Antikörperstatus, Entzündungsparameter, Hautscore, (Nicht‑)Ansprechen auf Vortherapien, Art und Ausmaß der CT-morphologischen und lungenfunktionellen Veränderungen zur Baseline) entscheidenden Einfluss auf die Ergebnisse haben.
Die Evidenz für einzelne medikamentöse Therapien und die autologe Stammzelltransplantation wird im Folgenden nur kursorisch und für MMF ausführlich dargelegt. An dieser Stelle sei betont, dass außer Nintedanib keines der hier genannten Medikamente in Deutschland zur Behandlung der SSc-ILD zugelassen ist.
Glukokortikoide (GC) spielen in der Therapie der SSc eine untergeordnete Rolle, seit ihre höher dosierte Gabe (>15 mg Prednisolonäquivalent) als Risikofaktor für die Entwicklung der „renalen Krise“, eines akuten SSc-spezifischen Nierenversagens mit hoher Mortalität, identifiziert wurde [32].
Unabhängig hiervon wurde ein Wirksamkeitsnachweis für die SSc-ILD in randomisierten kontrollierten Studien nie erbracht, auch wenn eine offene Studie einen positiven Effekt für höhere GC-Dosen beschreibt [26] und niedrig-dosierte GC begleitend zu konventioneller Immunsuppression in Studien eingesetzt wurden [18].
Methotrexat (MTX) wird zwar in der Therapie der frühen dcSSc häufig eingesetzt und diesbezüglich in den EULAR-Empfehlungen erwähnt [23], spielt aber in der Therapie der SSc-ILD aufgrund eines fehlenden Wirksamkeitsnachweises keine Rolle.
Azathioprin wird v. a. sequenziell nach Cyclophosphamid eingesetzt, diesbezüglich liegen Daten aus einer kontrollierten Studie vor [18]. Als primäre Therapie war Azathioprin mit signifikanter Verschlechterung der Lungenfunktionsparameter im direkten Vergleich zu Cyclophosphamid in einer offenen Studie unterlegen [24].
Für Rituximab (RTX) liegen positive Ergebnisse aus einer offenen kontrollierten Studie im Vergleich zu Cyclophosphamid bei früher SSc-ILD vor [31]. Weitere Daten zur Wirksamkeit bei SSc-ILD stammen aus einer monozentrischen Studie in Kombination mit MMF [13], aus einer retrospektiven französischen Studie für die SSc [37] sowie aus einer EUSTAR-Observationsstudie [7], aufgrund derer die B‑Zell-Depletion zumindest als Reserveoption bei therapierefraktären Verläufen angesehen wird [17]. Ganz aktuell wurde eine placebokontrollierte randomisierte japanische Studie publiziert, in der RTX nach 24 Wochen zu einer Verbesserung des mRSS als primärem Endpunkt, aber auch zu einer Verbesserung der FVC als sekundärem Endpunkt führte [6]. Im korrespondierenden Editorial wird jedoch auf die Notwendigkeit größerer, a. e. internationaler Studien zur Erhärtung der Daten hingewiesen, zumal die Verschlechterung des mRSS in der Placebogruppe anhand vergleichbarer Kollektive so nicht erwartet worden wäre [19]. Bei der Interpretation der Daten bezüglich der FVC muss berücksichtigt werden, dass das Vorliegen einer SSc-ILD kein Einschlusskriterium war.
Ein positiver Einfluss von Tocilizumab (TCZ) auf die FVC von SSc-Patienten konnte in 2 randomisierten placebokontrollierten Studien gezeigt werden. Die Studien waren nicht auf die SSc-ILD ausgerichtet, sondern hatten eine Verbesserung des mRSS als primären Endpunkt, der nicht erreicht wurde. Die FVC zeigte in beiden Studien unter Tocilizumab im Verlauf eine Stabilisierungstendenz und nahm bei etwa der Hälfte der Patienten über 48 Wochen nicht ab. Unter Placebo hingegen erlitten über 70 % der SSc-ILD-Patienten eine z. T. deutliche Abnahme der FVC [20, 21]. Die Daten führten im März 2021 zur Zulassung der 1‑malig wöchentlichen subkutanen Gabe von Tocilizumab zur Therapie der SSc-ILD durch die FDA.
Die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) konnte in mehreren Studien gute Resultate gegenüber „standard of care“ zeigen [3, 39], ist jedoch mit einer nicht unerheblichen Mortalität behaftet, was die rechtzeitige Selektion geeigneter Patienten mit positiv zu bewertender Nutzen-Risiken-Kalkulation bei zusätzlich eingeschränkter Verfügbarkeit erschwert [9]. Die Methode bleibt daher zurzeit der Behandlung schwerer therapierefraktärer Krankheitsverläufe mit schlechter Prognose vorbehalten.
Cyclophosphamid (CYC) hat in einer großen kontrollierten randomisierten Studie (Scleroderma Lung Study/SLS I) seine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen können [35]. Die 1‑jährige Gabe von oralem Cyclophosphamid führte zu einer Verbesserung des primären Studienendpunkts FVC von 2,5 %. Dieser therapeutische Vorteil gegenüber Placebo war allerdings nach einem Nachbeobachtungsjahr in der Verumgruppe nicht mehr nachweisbar, was aber möglicherweise auch durch das Fehlen einer vorgegebenen sequenziellen Erhaltungstherapie erklärt werden kann.
In einer weiteren placebokontrollierten Studie mit CYC als intravenöser Bolustherapie für 6 Monate kombiniert mit niedrig dosierten Glukokortikoiden gefolgt von Azathioprin konnte nach 1 Jahr ebenfalls ein positiver Effekt auf die FVC im Sinne eines Zuwachses von 4,1 % gegenüber den Ausgangswerten gezeigt werden, allerdings bei einer vergleichsweise hohen Zahl von Studienabbrüchen von fast 40 % und knapp verfehltem Signifikanzniveau [18].
Aufgrund der Ergebnisse der beiden genannten Studien zählt CYC in Deutschland zu den Standardtherapien bei SSc-ILD. Trotz fehlender expliziter Zulassung für diese Indikation wird diese Therapie wie bei anderen bedrohlich verlaufenden Autoimmunerkrankungen auch von den Kostenträgern anerkannt. Die aktuellen Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) zur Therapie der SSc-ILD beinhalten CYC mit dem Empfehlungsgrad A [23].

Mycophenolat-Mofetil (MMF)

MMF ist ein selektiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, der die Synthese des für die Proliferation von T‑ und B‑Lymphozyten wichtigen Purins Guanosin hemmt. Da Lymphozyten über einen gering ausgeprägten Wiederverwertungsstoffwechsel von Guanosin verfügen, wirkt MMF auf sie stärker zytostatisch als auf andere Zellen [29].
MMF ist ein Prodrug, das in den aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) umgewandelt wird.
In den meisten Studien wurde MMF eingesetzt. MPA zeichnet sich bei gleicher Wirksamkeit durch eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit aus.
Initial zugelassen wurde MMF zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen in der Transplantationsmedizin, hat im Verlauf aber auch in der Rheumatologie bei der Therapie verschiedener refraktärer Autoimmunerkrankungen eine zentrale Rolle eingenommen, insbesondere in der Therapie der proliferativen Lupusnephritis [8]. Letztere Indikation ist die einzige, für die MMF bisher in der Rheumatologie in Deutschland eine Zulassung erhalten hat.
Die stärkste Evidenz zur Wirksamkeit von MMF bei SSc-ILD beruht auf den Daten aus der randomisierten kontrollierten doppelblinden „Scleroderma Lung Disease 2“(SLS II)-Studie. In dieser wurden 2 Jahre einer MMF-Therapie (2-mal 1500 mg) mit 1 Jahr oralem CYC (2,0 mg/kgKG) gefolgt von 1‑jähriger Placebotherapie verglichen [36].
Die wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien umfassten (ähnlich wie in SLS I, s. auch Tab. 1) eine FVC von mindestens 45 % und höchstens 80 %, eine DLco von mindestens 40 %, den Nachweis interstitieller Lungenveränderungen im HRCT, den Ausschluss einer pulmonalen Hypertonie und eine Krankheitshöchstdauer von 7 Jahren (nach erstem Auftreten einer anderen Symptomatik als Raynaud).
Primärer Endpunkt war die Veränderung der FVC nach 24 Monaten, sekundäre Endpunkte waren die Veränderung der DLco, des mRSS und der Transition Dyspnea Index (TDI).
In beiden Therapiearmen (MMF: 69 Patienten, CYC: 73 Patienten) fand sich ein positiver Effekt auf die FVC nach 24 Monaten. Durchschnittlich nahm die FVC intraindividuell gegenüber dem jeweiligen Ausgangsbefund um 2,88 % (95 % CI 1,19–4,58) im CYC- und um 2,19 % (95 % CI 0,53–3,84) im MMF-Arm zu.
Betrachtet man die Verteilung der Patienten beider Therapiearme, deren Daten nach 24 Monaten verfügbar waren, bezüglich Intervallen von ∆5 %FVC wird ersichtlich, dass einzelne Patienten, die eine Verbesserung von >15 %FVC erreicht haben, die Gesamtauswertung zugunsten des CYC-Armes beeinflusst haben, wohingegen sich gesamtanteilig mehr Patienten unter MMF verbessern bzw. weniger verschlechtern als unter CYC (s. Abb. 1).
Zusätzlich gingen 15 in den CYC-Arm randomisierte Patienten in diese Auswertung ein, die die Studienmedikation beendet hatten und mit anderen Immunsuppressiva (u. a. MMF) weiterbehandelt worden waren. MRSS und TDI besserten sich gleichsinnig in beiden Therapiearmen.
Die durchschnittliche intraindividuelle Abnahme der DLco war unter MMF geringer (−0,4 %) als unter CYC (−2,12 %). Der primäre Endpunkt (Überlegenheit MMF gegenüber CYC bezüglich %FVC nach 24 Monaten) wurde somit nicht erreicht.
Bezüglich Sicherheit waren Leuko- und Thrombopenien im CYC-Arm (41 % bzw. 6 %) häufiger als im MMF-Arm (6 % bzw. 0 %), ebenso therapieassoziierte schwere unerwünschte Wirkungen (SAEs) (10 % CYC, 4 % MMF) und Todesfälle (15 % im CYC-, 7 % im MMF-Arm, diese traten jedoch jeweils ganz überwiegend nach Beendigung der Studienmedikation ein). Die Gesamtzahl der Studienabbrüche war im CYC-Arm höher (36 vs. 20), und sie erfolgten frühzeitiger. Insgesamt zeigte MMF somit in der SLS II bei vergleichbarer Wirksamkeit ein besseres Sicherheitsprofil als CYC.
In einer weiteren Arbeit wurde – mit Hinweis auf die Ähnlichkeit der Ein- und Ausschlusskriterien und die dadurch vergleichbaren Patientenpopulationen – der MMF-Arm aus der SLS II mit dem Placeboarm der SLS I verglichen. Bei erwartbarer Überlegenheit von MMF gegenüber Placebo bezogen auf die %FVC war dieser positive Effekt auch nach 24 Monaten noch vorhanden, was für orales CYC in der ursprünglichen Studie nicht hatte gezeigt werden können [40].
Weitere Daten für die vergleichbare Wirksamkeit von MMF im Vergleich zu Cyclophosphamid bei SSc-ILD liegen aus monozentrischen Studien vor [27, 30], darüber hinaus wurde in Kohortenstudien bei Kollagenosen mit interstitieller Lungenerkrankung (CTD-ILD) über die gute Wirksamkeit und Sicherheit auch bezüglich der jeweils enthaltenen Subgruppe der SSc-ILD berichtet [11, 34].
Im Vergleich von CYC und MMF muss neben der Wirksamkeit auch die Toxizität der einzelnen Substanzen berücksichtigt werden. CYC ist teratogen, mutagen und kann unabhängig hiervon zu einer Ovarialinsuffizienz mit frühzeitiger Menopause und der Gefahr von Spätkomplikationen (u. a. Osteoporose) führen [28]. Die in den SLS I und II angewandte orale CYC-Therapie gilt in der heutigen klinischen Routine aufgrund der CYC-Toxizität als obsolet. Mit einer täglichen Dosis von 2 mg/kgKG und 1‑jähriger Therapie werden gängige Empfehlungen bezüglich der maximalen kumulativen Dosis von CYC erreicht bzw. überschritten [25], ohne damit im Therapiezeitraum das Problem der SSc-ILD nachhaltig gelöst zu haben. Ob die in der Behandlungsrealität alternativ bevorzugte intravenöse CYC-Bolustherapie eine vergleichbare Wirkung wie orales CYC bzw. MMF hat, ist nach den klinischen Erfahrungen zu vermuten, wurde aber nie in einer Studie gezeigt. Die Problematik einer kumulativen Toxizität oder einer daraus resultierenden zeitlichen Limitierung der maximalen Behandlungsdauer besteht bei MMF nicht.
Schließlich bleibt zu berücksichtigen, dass die CYC-Bolustherapie oft stationär durchgeführt wird. Eine als zumindest gleichwertig anzusehende MMF-Therapie erscheint daher auch hinsichtlich ökonomischer Aspekte und Inanspruchnahme von Ressourcen sinnvoller zu sein als eine Therapie mit CYC.

Bestehende Empfehlungen zur Therapie der SSc-ILD

Es liegen zahlreiche nationale und internationale Empfehlungen zur medikamentösen, immunsuppressiven Behandlung der SSc-ILD vor.
Das Update der EULAR-Empfehlungen von 2017 für die Therapie der SSc empfiehlt, aufgrund der zum Zeitpunkt der Publikation vorliegenden Studienergebnisse der 2 entsprechenden randomisierten kontrollierten Studien [18, 35] die Gabe von CYC bei SSC-ILD in Erwägung zu ziehen [23].
Alternativ wird die ASCT als Option bei refraktären Verläufen erwähnt. Die Ergebnisse der SLS II lagen zum Zeitpunkt der Datensichtung als Grundlage für diese Empfehlungen noch nicht vor. MMF wird in diesen Empfehlungen noch in der Research Agenda erwähnt, weil die entsprechenden Studiendaten ausstanden.
Die britische Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt MMF als Alternative zu CYC bei SSc-ILD [4].
In einem US-amerikanischen interdisziplinären Konsensus bezüglich Management und Therapie der SSC-ILD wurde MMF als Primärtherapie gesehen [22].
Ebenso empfiehlt die „Scleroderma Algorithm Group“ MMF sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie der SSC-ILD als Erstlinienpräparat [10].
In Japan wurde die Zulassung für MMF bei SSc-ILD beantragt [38].
Die aktuellsten Konsensusempfehlungen als Ergebnis eines moderierten Delphi-Prozesses stammen von einem interdisziplinären europäischen Expertengremium. Dieses sieht die Gabe von MMF und CYC als gleichwertig als Erstlinientherapie bei behandlungsbedürftiger SSc-ILD an [17]. Rituximab und Stammzelltransplantation folgen als Empfehlungen in therapierefraktären Fällen. Tocilizumab wird aufgrund der erst kürzlich publizierten Daten nicht erwähnt.

Antifibrotische Therapie

Neben der nachgewiesenermaßen wirksamen immunsuppressiven Behandlung der SSc-ILD besteht die Möglichkeit einer antifibrotischen Therapie der SSc-ILD. Für diesen bei der idiopathischen Lungenfibrose etablierten Therapieansatz steht Nintedanib als zugelassenes Medikament zur Verfügung.
In der randomisierten doppelblinden placebokontrollierten „Scensis“-Studie wurde die antifibrotische Wirksamkeit des Tyrosinkinaseinhibitors Nintedanib bei SSc-ILD bezüglich der geringeren Abnahme der FVC nach 1 Jahr als primärer Endpunkt untersucht.
Nintedanib führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikant geringeren Abnahme der FVC im Beobachtungszeitraum [5].
Der geringste FVC-Verlust fand sich in der Subgruppe der parallel mit MMF behandelten Patienten [15], auch wenn die Studie nicht auf den Wirksamkeitsnachweis einer solchen Kombinationstherapie ausgerichtet war.
Relevant häufigere oder schwerere Nebenwirkungen wurden unter der Kombinationstherapie von Nintedanib mit MMF im Vergleich zu Nintedanib ohne die immunsuppressive Begleitmedikation nicht beobachtet, obwohl es unter beiden Präparaten in Monotherapie häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen kommt.
Immunsuppressive und antifibrotische Behandlung stellen also zwar unterschiedliche, sich aber nicht gegenseitig ausschließende, sondern im Einzelfall synergistisch wirksame Therapieansätze dar. Welche Patienten mehr von der einen oder der anderen oder der Kombinationstherapie profitieren, ist derzeit noch nicht klar.

Fazit und Empfehlung

Die SSc-ILD ist eine mit erheblicher Mortalität behaftete Organmanifestation der SSc. Die immunsuppressive Behandlung der SSc-ILD hat sich als wirksam erwiesen und wird entsprechend in nationalen und internationalen Richtlinien empfohlen. Daneben bzw. ergänzend steht neu das Antifibrotikum Nintedanib als zugelassene Therapieoption der SSc-ILD zur Verfügung.
Unter den Immunsuppressiva sind den vorliegenden Studiendaten entsprechend MMF, CYC und seit Neuestem auch Tocilizumab die Präparate mit der besten Evidenz aus kontrollierten klinischen Studien.
Die Wirksamkeit von MMF und CYC bei SSc-ILD scheinen nach der SLS II vergleichbar zu sein. Direkte oder indirekte Vergleiche zwischen MMF bzw. CYC und Tocilizumab liegen nicht vor.
MMF hat gegenüber CYC den Vorteil des sowohl kurz- als auch langfristig besseren Sicherheitsprofils und es ist einfacher applizier- und steuerbar. Tocilizumab scheint nach bisher vorliegenden Daten bei der SSc-ILD gut verträglich zu sein.
Eine synergistische Wirksamkeit der Kombination aus Antifibrotikum und Immunsuppressivum ist nicht bewiesen, aber plausibel. Vergleichbare Studiendaten zur Kombinationstherapie mit Nintedanib liegen weder für CYC noch für das im März 2021 von der FDA zugelassene Tocilizumab vor.
Aufgrund der derzeit vorliegenden Daten und der breiten klinischen Erfahrung stellt MMF das Immunsuppressivum der ersten Wahl zur Therapie der SSc-ILD dar. CYC bleibt eine Alternative. Die Differenzialindikation zwischen diesen Präparaten muss individuell unter Einschluss weiterer Organmanifestationen, Verträglichkeit und Patientenpräferenz getroffen werden. Tocilizumab, obwohl genau wie MMF zur Behandlung der SSc-ILD in Deutschland nicht zugelassen, stellt eine therapeutische Alternative für Patienten, die auf eine Behandlung mit MMF und CYC nicht ausreichend ansprechen oder diese nicht vertragen, dar. Weitere Studien werden notwendig sein, um den Stellenwert der 3 genannten Substanzen einschätzen und deren optimalen Einsatz festlegen zu können.
Der Einsatz von MMF bei SSc-ILD – obwohl international Standard – wird in Deutschland durch die fehlende Zulassung von MMF in dieser Indikation erschwert. Regional wird die Kostenerstattung durch die Krankenkassen sehr unterschiedlich gehandhabt und reicht von Akzeptanz als Medikament der Wahl und somit Kostenerstattung über Prüfung durch den Medizinischen Dienst im Einzelfall bis zur Ablehnung der Kostenübernahme. Dies betrifft auch Fälle, in denen CYC erfolglos eingesetzt worden ist. Gerade Letzteres ist im Hinblick auf diese ebenfalls nicht explizit zugelassene Behandlung und die vergleichbare Wirksamkeit von MMF und CYC wissenschaftlich nicht nachvollziehbar. Im Falle einer Zulassung von Tocilizumab zur Behandlung der SSc-ILD auch in Europa wird damit der Einsatz von MMF in dieser Indikation weiter deutlich erschwert werden, obwohl diese Therapie nachgewiesenermaßen wirksam, verträglich und im therapeutischen Spektrum inzwischen unentbehrlich ist. Die Verordnungsfähigkeit von MMF in der Indikation SSc-ILD würde daher die Behandlung von Patienten mit SSc-ILD in Deutschland verbessern, vereinfachen und dem internationalen Standard anpassen.

Interessenkonflikt

U. Schneider, S. Gläser und A. Krause geben an, Berater- und Vortragshonorare von den Firmen Roche und Boehringer Ingelheim erhalten zu haben. E. Siegert gibt an, Reisekosten-, Kongressgebühren und Beraterhonorare von Fa. Boehringer Ingelheim erhalten zu haben. K. Krüger gibt an, Berater- und Vortragshonorare von Fa. Boehringer Ingelheim erhalten zu haben.
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Literatur
1.
Zurück zum Zitat Andréasson K, Saxne T, Bergknut C et al (2014) Prevalence and incidence of systemic sclerosis in southern Sweden: population-based data with case ascertainment using the 1980 ARA criteria and the proposed ACR-EULAR classification criteria. Ann Rheum Dis 73:1788–1792 CrossRef Andréasson K, Saxne T, Bergknut C et al (2014) Prevalence and incidence of systemic sclerosis in southern Sweden: population-based data with case ascertainment using the 1980 ARA criteria and the proposed ACR-EULAR classification criteria. Ann Rheum Dis 73:1788–1792 CrossRef
2.
Zurück zum Zitat Bouros D, Wells AU, Nicholson AG et al (2002) Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 165:1581–1586 CrossRef Bouros D, Wells AU, Nicholson AG et al (2002) Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 165:1581–1586 CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Burt RK, Shah SJ, Dill K et al (2011) Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet 378:498–506 CrossRef Burt RK, Shah SJ, Dill K et al (2011) Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet 378:498–506 CrossRef
4.
Zurück zum Zitat Denton CP, Hughes M, Gak N et al (2016) BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis. Rheumatology 55:1906–1910 CrossRef Denton CP, Hughes M, Gak N et al (2016) BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis. Rheumatology 55:1906–1910 CrossRef
5.
Zurück zum Zitat Distler O, Highland KB, Gahlemann M et al (2019) Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380:2518–2528 CrossRef Distler O, Highland KB, Gahlemann M et al (2019) Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380:2518–2528 CrossRef
6.
Zurück zum Zitat Ebata S, Yoshizaki A, Oba K et al (2021) Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol 3:e489–e497 CrossRef Ebata S, Yoshizaki A, Oba K et al (2021) Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol 3:e489–e497 CrossRef
7.
Zurück zum Zitat Elhai M, Boubaya M, Distler O et al (2019) Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study. Ann Rheum Dis 78:979–987 CrossRef Elhai M, Boubaya M, Distler O et al (2019) Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study. Ann Rheum Dis 78:979–987 CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K et al (2020) 2019 update of the joint European league against rheumatism and European renal association-European dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 79:713–723 CrossRef Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K et al (2020) 2019 update of the joint European league against rheumatism and European renal association-European dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 79:713–723 CrossRef
9.
Zurück zum Zitat Farge D, Burt RK, Oliveira MC et al (2017) Cardiopulmonary assessment of patients with systemic sclerosis for hematopoietic stem cell transplantation: recommendations from the European society for blood and marrow transplantation autoimmune diseases working party and collaborating partners. Bone Marrow Transplant 52:1495–1503 CrossRef Farge D, Burt RK, Oliveira MC et al (2017) Cardiopulmonary assessment of patients with systemic sclerosis for hematopoietic stem cell transplantation: recommendations from the European society for blood and marrow transplantation autoimmune diseases working party and collaborating partners. Bone Marrow Transplant 52:1495–1503 CrossRef
10.
Zurück zum Zitat Fernández-Codina A, Walker KM, Pope JE (2018) Treatment algorithms for systemic sclerosis according to experts. Arthritis Rheumatol 70:1820–1828 CrossRef Fernández-Codina A, Walker KM, Pope JE (2018) Treatment algorithms for systemic sclerosis according to experts. Arthritis Rheumatol 70:1820–1828 CrossRef
11.
Zurück zum Zitat Fischer A, Brown KK, Du Bois RM et al (2013) Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. J Rheumatol 40:640–646 CrossRef Fischer A, Brown KK, Du Bois RM et al (2013) Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. J Rheumatol 40:640–646 CrossRef
12.
Zurück zum Zitat Frantz C, Huscher D, Avouac J et al (2020) Outcomes of limited cutaneous systemic sclerosis patients: results on more than 12,000 patients from the EUSTAR database. Autoimmun Rev 19:102452 CrossRef Frantz C, Huscher D, Avouac J et al (2020) Outcomes of limited cutaneous systemic sclerosis patients: results on more than 12,000 patients from the EUSTAR database. Autoimmun Rev 19:102452 CrossRef
13.
Zurück zum Zitat Fraticelli P, Fischetti C, Salaffi F et al (2018) Combination therapy with rituximab and mycophenolate mofetil in systemic sclerosis. A single-centre case series study. Clin Exp Rheumatol 36(113):142–145 PubMed Fraticelli P, Fischetti C, Salaffi F et al (2018) Combination therapy with rituximab and mycophenolate mofetil in systemic sclerosis. A single-centre case series study. Clin Exp Rheumatol 36(113):142–145 PubMed
14.
Zurück zum Zitat Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S et al (2008) Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med 177:1248–1254 CrossRef Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S et al (2008) Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med 177:1248–1254 CrossRef
15.
Zurück zum Zitat Highland KB, Distler O, Kuwana M et al (2021) Efficacy and safety of nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease treated with mycophenolate: a subgroup analysis of the SENSCIS trial. Lancet Respir Med 9:96–106 CrossRef Highland KB, Distler O, Kuwana M et al (2021) Efficacy and safety of nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease treated with mycophenolate: a subgroup analysis of the SENSCIS trial. Lancet Respir Med 9:96–106 CrossRef
16.
Zurück zum Zitat Hoffmann-Vold AM, Fretheim H, Halse AK et al (2019) Tracking impact of interstitial lung disease in systemic sclerosis in a complete nationwide cohort. Am J Respir Crit Care Med 200:1258–1266 CrossRef Hoffmann-Vold AM, Fretheim H, Halse AK et al (2019) Tracking impact of interstitial lung disease in systemic sclerosis in a complete nationwide cohort. Am J Respir Crit Care Med 200:1258–1266 CrossRef
17.
Zurück zum Zitat Hoffmann-Vold AM, Maher TM, Philpot EE et al (2020) The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements. Lancet Rheumatol 2:E71–E83 CrossRef Hoffmann-Vold AM, Maher TM, Philpot EE et al (2020) The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements. Lancet Rheumatol 2:E71–E83 CrossRef
18.
Zurück zum Zitat Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J et al (2006) A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 54:3962–3970 CrossRef Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J et al (2006) A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 54:3962–3970 CrossRef
19.
Zurück zum Zitat Hughes M, Khanna D (2021) Rituximab for the treatment of systemic sclerosis: urgent need for an international randomised controlled trial. Lancet Rheumatol 3:e463–e465 CrossRef Hughes M, Khanna D (2021) Rituximab for the treatment of systemic sclerosis: urgent need for an international randomised controlled trial. Lancet Rheumatol 3:e463–e465 CrossRef
20.
Zurück zum Zitat Khanna D, Denton CP, Jahreis A et al (2016) Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet 387:2630–2640 CrossRef Khanna D, Denton CP, Jahreis A et al (2016) Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet 387:2630–2640 CrossRef
21.
Zurück zum Zitat Khanna D, Lin CJF, Furst DE et al (2020) Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 8:963–974 CrossRef Khanna D, Lin CJF, Furst DE et al (2020) Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 8:963–974 CrossRef
22.
Zurück zum Zitat Khanna D, Strek M, Southern B et al (2018) Expert consensus on the screening, treatment, and management of patients with systemic sclerosis-interstitial lung disease, and the potential role of anti-Fibrotics in a treatment paradigm for systemic sclerosis-interstitial lung disease: a Delphi consensus study. Arthritis Rheumatol 70 Khanna D, Strek M, Southern B et al (2018) Expert consensus on the screening, treatment, and management of patients with systemic sclerosis-interstitial lung disease, and the potential role of anti-Fibrotics in a treatment paradigm for systemic sclerosis-interstitial lung disease: a Delphi consensus study. Arthritis Rheumatol 70
23.
Zurück zum Zitat Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J et al (2017) Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 76:1327–1339 CrossRef Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J et al (2017) Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 76:1327–1339 CrossRef
24.
Zurück zum Zitat Nadashkevich O, Davis P, Fritzler M et al (2006) A randomized unblinded trial of cyclophosphamide versus azathioprine in the treatment of systemic sclerosis. Baillieres Clin Rheumatol 25:205–212 CrossRef Nadashkevich O, Davis P, Fritzler M et al (2006) A randomized unblinded trial of cyclophosphamide versus azathioprine in the treatment of systemic sclerosis. Baillieres Clin Rheumatol 25:205–212 CrossRef
25.
Zurück zum Zitat Owen C, Ngian GS, Elford K et al (2016) Mycophenolate mofetil is an effective and safe option for the management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: results from the Australian scleroderma cohort study. Clin Exp Rheumatol 34(100):170–176 PubMed Owen C, Ngian GS, Elford K et al (2016) Mycophenolate mofetil is an effective and safe option for the management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: results from the Australian scleroderma cohort study. Clin Exp Rheumatol 34(100):170–176 PubMed
26.
Zurück zum Zitat Pakas I, Ioannidis JP, Malagari K et al (2002) Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease. J Rheumatol 29:298–304 PubMed Pakas I, Ioannidis JP, Malagari K et al (2002) Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease. J Rheumatol 29:298–304 PubMed
27.
Zurück zum Zitat Panopoulos ST, Bournia VK, Trakada G et al (2013) Mycophenolate versus cyclophosphamide for progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a 2-year case control study. Am J Physiol 191:483–489 Panopoulos ST, Bournia VK, Trakada G et al (2013) Mycophenolate versus cyclophosphamide for progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a 2-year case control study. Am J Physiol 191:483–489
28.
Zurück zum Zitat Park MC, Park YB, Jung SY et al (2004) Risk of ovarian failure and pregnancy outcome in patients with lupus nephritis treated with intravenous cyclophosphamide pulse therapy. Lupus 13:569–574 CrossRef Park MC, Park YB, Jung SY et al (2004) Risk of ovarian failure and pregnancy outcome in patients with lupus nephritis treated with intravenous cyclophosphamide pulse therapy. Lupus 13:569–574 CrossRef
29.
Zurück zum Zitat Parnham MJ, Nijkamp FP, Rossi A (Hrsg) (2019) Nijkamp and Parnham’s principles of immunopharmacology. Springer, Parnham MJ, Nijkamp FP, Rossi A (Hrsg) (2019) Nijkamp and Parnham’s principles of immunopharmacology. Springer,
30.
Zurück zum Zitat Shenoy PD, Bavaliya M, Sashidharan S et al (2016) Cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in scleroderma interstitial lung disease (SSc-ILD) as induction therapy: a single-centre, retrospective analysis. Arthritis Res Ther 18:123 CrossRef Shenoy PD, Bavaliya M, Sashidharan S et al (2016) Cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in scleroderma interstitial lung disease (SSc-ILD) as induction therapy: a single-centre, retrospective analysis. Arthritis Res Ther 18:123 CrossRef
31.
Zurück zum Zitat Sircar G, Goswami RP, Sircar D et al (2018) Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diffuse scleroderma lung disease: open label, randomized, controlled trial. Rheumatology 57:2106–2113 CrossRef Sircar G, Goswami RP, Sircar D et al (2018) Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diffuse scleroderma lung disease: open label, randomized, controlled trial. Rheumatology 57:2106–2113 CrossRef
32.
Zurück zum Zitat Steen VD, Medsger TA Jr. (1998) Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 41:1613–1619 CrossRef Steen VD, Medsger TA Jr. (1998) Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 41:1613–1619 CrossRef
33.
Zurück zum Zitat Suliman YA, Dobrota R, Huscher D et al (2015) Brief report: pulmonary function tests: high rate of false-negative results in the early detection and screening of scleroderma-related interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 67:3256–3261 CrossRef Suliman YA, Dobrota R, Huscher D et al (2015) Brief report: pulmonary function tests: high rate of false-negative results in the early detection and screening of scleroderma-related interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 67:3256–3261 CrossRef
34.
Zurück zum Zitat Swigris JJ, Olson AL, Fischer A et al (2006) Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated, and preserves lung function in patients with connective tissue disease-related interstitial lung disease. Chest 130:30–36 CrossRef Swigris JJ, Olson AL, Fischer A et al (2006) Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated, and preserves lung function in patients with connective tissue disease-related interstitial lung disease. Chest 130:30–36 CrossRef
35.
Zurück zum Zitat Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ et al (2006) Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 354:2655–2666 CrossRef Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ et al (2006) Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 354:2655–2666 CrossRef
36.
Zurück zum Zitat Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ et al (2016) Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4:708–719 CrossRef Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ et al (2016) Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4:708–719 CrossRef
37.
Zurück zum Zitat Thiebaut M, Launay D, Rivière S et al (2018) Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev 17:582–587 CrossRef Thiebaut M, Launay D, Rivière S et al (2018) Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev 17:582–587 CrossRef
38.
Zurück zum Zitat Ueda T, Sakagami T, Kikuchi T et al (2018) Mycophenolate mofetil as a therapeutic agent for interstitial lung diseases in systemic sclerosis. Respir Investig 56:14–20 CrossRef Ueda T, Sakagami T, Kikuchi T et al (2018) Mycophenolate mofetil as a therapeutic agent for interstitial lung diseases in systemic sclerosis. Respir Investig 56:14–20 CrossRef
39.
Zurück zum Zitat van Laar JM, Farge D, Sont JK et al (2014) Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 311:2490–2498 CrossRef van Laar JM, Farge D, Sont JK et al (2014) Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 311:2490–2498 CrossRef
40.
Zurück zum Zitat Volkmann ER, Tashkin DP, Li N et al (2017) Mycophenolate mofetil versus placebo for systemic sclerosis-related interstitial lung disease: an analysis of scleroderma lung studies I and II. Arthritis Rheumatol 69:1451–1460 CrossRef Volkmann ER, Tashkin DP, Li N et al (2017) Mycophenolate mofetil versus placebo for systemic sclerosis-related interstitial lung disease: an analysis of scleroderma lung studies I and II. Arthritis Rheumatol 69:1451–1460 CrossRef
41.
Zurück zum Zitat Wu W, Jordan S, Graf N et al (2019) Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European scleroderma trials and research (EUSTAR) cohort. Ann Rheum Dis 78:648–656 CrossRef Wu W, Jordan S, Graf N et al (2019) Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European scleroderma trials and research (EUSTAR) cohort. Ann Rheum Dis 78:648–656 CrossRef
Metadaten
Titel
Stellenwert von Mycophenolat-Mofetil zur Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose
verfasst von
Dr. med. Udo Schneider
Elise Siegert
Sven Gläser
Klaus Krüger
Andreas Krause
die Kommission Pharmakotherapie der DGRh
Publikationsdatum
20.09.2021
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Zeitschrift für Rheumatologie / Ausgabe 9/2021
Print ISSN: 0340-1855
Elektronische ISSN: 1435-1250
DOI
https://doi.org/10.1007/s00393-021-01088-y

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