Iptacopan – Erste zugelassene zielgerichtete Therapie bei Komplement-3-Glomerulopathie

Die Komplement-3-Glomerulopathie (C3G) ist eine seltene, immunvermittelte und chronisch-progrediente Nierenkrankheit, die durch eine Überaktivierung des alternativen Wegs (AP) im Komplementsystem verursacht wird. Nun steht mit Iptacopan von Novartis erstmals eine zielgerichtete Therapiemöglichkeit zur Verfügung. Iptacopan blockiert Faktor B, wodurch die Aktivität der C3-Konvertase gehemmt wird. Die Folge: weniger Ablagerung von C3 in der Niere. Novartis Pharma GmbH Die C3G ist eine seltene, komplementvermittelte Nierenkrankheit und gehört zu den Glomerulonephritiden. Die C3G kann in jedem Lebensalter auftreten, trifft jedoch vor allem junge Erwachsene. Das mediane Alter bei Erstdiagnose liegt bei 21 Jahren. Infolge einer Überaktivierung im AP des Komplementsystems kommt es bei den Betroffenen zur Ablagerung und Akkumulation von Komplementprotein 3 (C3) und seinen Fragmenten in den Glomeruli der Nieren. Diese Ablagerungen verursachen Entzündungen, die wiederum eine Vernarbung des Nierengewebes nach sich ziehen können. Folge der C3G sind daher chronische und irreversible Nierenschäden [1]. Heterogene klinische Symptome Der Verlauf der C3G ist individuell und die Symptome sind heterogen: Neben Proteinurie und Hämaturie treten weitere unspezifische Symptome wie Hypertonie oder Fatigue auf. Die C3G birgt ein hohes Progressionsrisiko und 50 Prozent der betroffenen Erwachsenen erleiden innerhalb von zehn Jahren ein terminales Nierenversagen. Bei 50–80 Prozent der nierentransplantierten Erkrankten kommt es zu einer Rekurrenz der Erkrankung und in vielen Fällen zu einem Verlust des Transplantats. Die Erkrankung belastet die Betroffenen damit nicht nur körperlich, sondern auch emotional. Zielgerichteter Therapieansatz In der aktuellen KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)-Leitlinie werden supportive und immunsuppressive Maßnahmen empfohlen; in fortgeschrittenen Stadien eine Nierenersatztherapie in Form von Dialyse oder Nierentransplantation [2]. Zugelassen wurde Iptacopan (FABHALTA®) im März 2025 als erster Komplementinhibitor zur Behandlung Erwachsener mit C3G in Kombination mit einem Renin-Angiotensin-System (RAS)-Inhibitor oder bei Erkrankten, die intolerant gegen RAS-Inhibitoren sind oder bei denen ein RAS-Inhibitor kontraindiziert ist [3]. Dies umfasst sowohl Patientinnen und Patienten mit C3G und nativen als auch transplantierten Nieren. Die Substanz ist bereits seit Juli 2024 zur Therapie der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie zugelassen und seitdem in Deutschland verfügbar. Der Faktor-B-Inhibitor Iptacopan adressiert gezielt die Grundursache der C3G, indem er selektiv die Überaktivierung des alternativen Komplementwegs hemmt. Die Aktivität der C3-Konvertase wird inhibiert, und es kommt zu einer verminderten Spaltung von C3 und einer geringeren Ablagerung von C3 bzw. C3-Fragmenten in der Niere. Zulassungsstudie APPEAR-C3G Die Zulassung von Iptacopan stützte sich auch auf Daten aus APPEAR-C3G, der ersten randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie in der Indikation C3G [3, 4]. In der Multicenterstudie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan zusätzlich zur Standardtherapie bei C3G-Betroffenen geprüft [4]. Für die sechsmonatige Doppelblindphase wurden die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer im Verhältnis 1:1 zu Iptacopan 200 mg 2× täglich oder Placebo (jeweils zusätzlich zu einer supportiven Therapie) randomisiert. Daran schloss sich eine offene Behandlungsphase über weitere sechs Monate an, in der alle Teilnehmerinnen und Teilnehmer die Prüfsubstanz erhielten. Primärer Endpunkt war die prozentuale Reduktion des 24-h-Protein-Kreatinin-Verhältnisses (UPCR) nach sechsmonatiger Behandlung [4]. Reduktion der Proteinurie … Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Das 24-h-UPCR war nach sechs Monaten unter Iptacopan-Therapie im Vergleich zu Placebo um 35,1 Prozent reduziert (einseitiger p=0,0014). Der Behandlungseffekt blieb unter Weiterbehandlung mit Iptacopan bis zum Studienende nach zwölf Monaten erhalten. Betroffene, die nach sechs Monaten von Placebo auf Verum umgestellt worden waren, zeigten am Ende der offenen Behandlungsphase eine Reduktion des 24-h-UPCR um 31,0 Prozent gegenüber dem Wert nach sechs Monaten [4]. Iptacopan hemmt Faktor B und reduziert so C3-Ablagerungen Die Überaktivierung des alternativen Wegs des Komplementsystems ist Grundursache für die Komplement-3-Glomerulopathie (C3G) und primärer Treiber der assoziierten Nierenschäden. Als Folge der Dysregulation kommt es zur Ablagerung und Akkumulation von Komplementprotein 3 (C3) und C3-Fragmenten in den Glomeruli, was zu Entzündung, Schädigung und Funktionsverlust der Nieren führen kann. Iptacopan ist ein oraler, niedermolekularer, hochselektiver Faktor-B-Inhibitor, der reversibel an das aktive Zentrum von Faktor B bindet. Dadurch wird die Überaktivität der C3-Konvertase des alternativen Wegs gezielt gehemmt. Es kommt zu einer verminderten Bildung von C3-Konvertase und C3-Spaltprodukten. Komplementaktivierung und Immunabwehr sind über den klassischen Weg und den Lektinweg des Komplementsystems weiterhin möglich. … und Stabilisierung der eGFR Die sechsmonatige Behandlung mit Iptacopan führte zudem zu einer numerischen Verbesserung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (einseitiger p=0,3241). Während der zwölfmonatigen Studiendauer blieb die eGFR im Iptacopan-Behandlungsarm stabil. Die annualisierte Veränderung der eGFR-Steigung (eGFR-Slope) stabilisierte sich unter Iptacopan von –10,8 ml/min/1,73 m2 vor Beginn auf –0,03 ml/min/1,73 m2 nach sechs Monaten [4]. Außerdem reduzierte Iptacopan glomeruläre C3-Ablagerungen nach sechs Monaten im Vergleich zum Ausgangswert stärker als Placebo (einseitiger pnominal = 0,0053). Iptacopan war gut verträglich und wies über zwölf Monate ein günstiges Sicherheitsprofil auf, das konsistent zu bereits bekannten Beobachtungen war [4]. (wed) Über Novartis Branche Novartis entstand 1996 durch den Zusammenschluss der Basler Traditionsunternehmen Ciba-Geigy und Sandoz. In der jüngeren Vergangenheit stand bei Novartis strategisch eine Konzentration auf Kernkompetenzen im Vordergrund. Die Konzernaktivitäten wurden konsequent auf verschreibungspflichtige Arzneimittel unter Patent ausgerichtet: Nach Impfstoffen, Veterinär- und OTC-Produkten wurde 2023 auch die Generikasparte Sandoz ausgelagert (via Börsengang). Indikationsschwerpunkte des breit gefächerten Portfolios sind Atemwegs- und Autoimmunerkrankungen, Augenkrankheiten, Transplantationsmedizin, Entzündungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nieren-, Stoffwechsel-, Muskel-, ZNS- und Skeletterkrankungen, Krebs sowie Tropenkrankheiten. Weltweit arbeiten für Novartis mehr als 78.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter, davon etwa 7.000 in Deutschland. Umsatz und Gewinn Für 2024 weist der Konzern Gesamteinnahmen von circa 52 Milliarden Dollar (46,4 Milliarden Euro) aus. Nach Steuern wurden 11,9 Milliarden Dollar (10,6 Milliarden Euro) verdient. F&E-Ausgaben Für Produktentwicklungen wurden im jüngsten Berichtsjahr glatte 10,0 Milliarden Dollar ausgegeben. Pipeline Aktuell führt Novartis in seiner Pipelineübersicht mehr als 100 Projekte auf. Unter den wörtlich als „wichtig“ deklarierten finden sich etwa Zigakibart, ein Antikörper gegen IgA-Nephritis (Phase III) aus der Übernahme (2023) des US-Unternehmens Chinook, und die RNA-basierte Therapie Pelacarsen gegen Herz-Kreislauf-Ereignisse bei Menschen mit einem erhöhten Lipoprotein(a)-Wert (ebenfalls Phase III). Mit Rapcabtagen-Autoleucel befindet sich eine CAR-T-Zelltherapie in Phase II, die das Potenzial habe, „bei schweren refraktären Autoimmunerkrankungen die Immunität ‚zurückzusetzen‘“. (cw) >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis

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