Elafibranor – neue Therapieoption in der Zweitlinie bei primär biliärer Cholangitis

Elafibranor von Ipsen Pharma ist eine neue Zweitlinientherapie der primär biliären Cholangitis (PBC), die Effektivität mit einer guten, mit Placebo weitgehend vergleichbaren Verträglichkeit verbindet. In der Zulassungsstudie sprachen mehr als 50 Prozent der Betroffenen auf die Therapie mit dem PPAR (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor)-α/δ -Agonisten an. Elafibranor ist ein dualer Agonist der PPAR-α und -δ und moduliert den Gallensäurestoffwechsel. Ipsen Pharma GmbH Die PBC ist eine seltene, chronisch cholestatische Lebererkrankung, die sich mit weltweit zunehmender Prävalenz vorwiegend bei Frauen über 40 Jahren manifestiert. Das charakteristische Merkmal der Erkrankung ist die zu Cholestase und Leberfibrose führende Zerstörung intralobulärer Gallengänge. Ohne wirksame Behandlung kann die PBC zu Leberzirrhose und Leberversagen fortschreiten. Erhöhte Bilirubin- und Alkalische-Phosphatase (AP)-Serumspiegel korrelieren mit einem erhöhten Progressionsrisiko zu Leberzirrhose oder Tod. Bisher gibt es nur wenige Therapieoptionen. Auf die einzige Erstlinientherapie, Ursodeoxycholsäure (UDCA), sprechen bis zu 40 Prozent der Behandelten unzureichend an. Die bisher einzige zugelassene Zweitlinientherapie, Obeticholsäure, kann den Juckreiz, ein führendes Symptom bei PBC, verschlimmern. Ein Rote-Hand-Brief informierte im Juli 2024 über einen nicht bestätigten klinischen Nutzen; die Substanz wurde im September 2024 vom Markt genommen. Wirksamkeit nach UDCA-Versagen Elafibranor (Iqirvo) ist eine effektive und gut verträgliche Zweitlinientherapie der PBC. Langzeitdaten über bis zu drei Jahre bestätigen die anhaltende Wirksamkeit und Verträglichkeit dieses neuen, dualen PPAR-α/δ-Agonisten. Im September 2024 wurde Elafibranor in Kombination mit UDCA zur Behandlung der PBC bei Erwachsenen, die nicht ausreichend auf UDCA ansprechen, oder als Monotherapie bei UDCA-Unverträglichkeit zugelassen [1] und in Deutschland eingeführt. Im April 2025 hat der G-BA der Substanz zudem einen geringen Zusatznutzen attestiert. In ELATIVE, der zulassungsrelevanten, multinationalen Phase-III-Studie, wurden 161 erwachsene Patientinnen und Patienten mit PBC mit unzureichendem Ansprechen oder einer Unverträglichkeit gegenüber UDCA randomisiert und doppelblind täglich mit 80 mg Elafibranor (n=108) oder Placebo (n=53) behandelt [2]. Stabil auf UDCA eingestellte Patientinnen und Patienten setzten die Therapie in Kombination fort (102/108 Personen unter Elafibranor, 51/53 unter Placebo). Im weiteren Verlauf der Studie wurde die Behandlung mit Elafibranor oder Placebo fortgesetzt, bis alle in der Studie verbliebenen Patientinnen und Patienten die 52-wöchige randomisierte Behandlungsphase vollendet hatten. Danach konnten Patientinnen und Patienten beider Gruppen in der offenen Langzeit-Verlängerung von ELATIVE mit Elafibranor behandelt werden. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, das biochemische Ansprechen in Woche 52 (definiert als AP-Spiegel <1,67 × Obergrenze des Normalwerts, AP-Reduktion um ≥15 Prozent gegenüber dem Ausgangswert sowie Gesamtbilirubin <Obergrenze des Normalwerts). In der Elafibranor-Gruppe sprachen signifikant mehr Patientinnen und Patienten auf die Behandlung an als in der Placebo-Gruppe (51 Prozent vs. 4 Prozent; p<0,0001). Eine AP-Normalisierung in Woche 52 (sekundärer Endpunkt) trat unter Elafibranor signifikant häufiger ein als unter Placebo (15 Prozent vs. 0 Prozent; p<0,0019). Außerdem führte Elafibranor bei basal moderatem bis schwerem Juckreiz bis Woche 24 bzw. 52 zu einer numerisch verringerten Juckreizintensität (gemessen mit der Worst Itch Numerical Rating Scale). Andere sekundäre Endpunkte wie die Verbesserung des Gesamtscores der 5D-Itch-Skala oder der Juckreiz-Domäne des PBC-40-Fragebogens zur Lebensqualität beeinflusste Elafibranor ebenfalls mehr zum Wohle der Patientinnen und Patienten als Placebo. Sicherheit auf Placeboniveau Elafibranor und Placebo unterschieden sich nicht in der Häufigkeit der Nebenwirkungen insgesamt (96 Prozent vs. 91 Prozent), der schweren Nebenwirkungen (je 11 Prozent) oder der Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten (10 Prozent vs. 9 Prozent). Vorwiegend leichte oder moderate gastrointestinale Nebenwirkungen (wie Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen) traten unter Elafibranor häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Keine Patientin bzw. kein Patient der Elafibranor-Gruppe litt unter schwerem Juckreiz. Elafibranor – antiinflammatorisch und antifibrotisch Elafibranor ist ein dualer Agonist der PPAR (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor)-α und -δ. Er induziert antiinflammatorische und antifibrotische Effekte und moduliert den Gallensäurestoffwechsel [5, 6]. Aktivierter PPAR-α hemmt die Gallensäurensynthese (durch Downregulation der CYP7A1- und CYP27A1-Proteinbiosynthese), stimuliert die Gallensäurensekretion (durch Steigerung der Expression der Gene für die Gallensäurentransporter Gallensalzexportpumpe [BSEP] und multidrug resistance-associated protein 2 [MRP2]) und reduziert die Gallentoxizität (durch Induktion des ABCB4-Gens, das Gen für Multidrug-Resistenz-Protein 3 [MDR3]). Die entzündungshemmenden Effekte von Elafibranor beruhen einerseits auf der Hemmung der proinflammatorischen Signalwege downstream von AP-1 (Aktivator-Protein-1) und NF-kB (nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B-cells; infolge der Aktivierung von PPAR-α und -δ), andererseits auf der Hemmung des BCL6 (B-cell lymphoma 6)-vermittelten Signalwegs (durch Aktivierung von PPAR- δ). Langzeitdaten Bis Woche 78 der Studie nahm die biochemische Ansprechrate unter Elafibranor auf 70 Prozent zu (vs. 0 Prozent) [3]. Die AP-Normalisierung (19 Prozent vs. 0 Prozent) und die Stabilisierung leberbezogener biochemischer Parameter hielten weiter an. In der offenen Verlängerung von ELATIVE blieben die biochemische Ansprechrate und die AP-Senkung im Vergleich zum Ausgangswert unter der bis zu 156-wöchigen Elafibranor-Behandlung weiter erhalten [4]. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Die Ergebnisse der von Placebo auf Elafibranor umgestellten Patientinnen und Patienten glichen den Ergebnissen mit Elafibranor in der randomisierten Studie. (spg) Über Ipsen Branche Der französische Pharma-Mittelständler Ipsen wurde 1929 als Familienunternehmen gegründet. Firmensitz ist Paris. Die Aktie wird inzwischen im Freiverkehr gehandelt, 26 Prozent der Anteile befinden sich weiterhin in Familienbesitz. Frankreichs drittgrößtes Pharmaunternehmen entwickelt und vermarktet Arzneimittel in den Anwendungsgebieten Onkologie, Neurologie, Endokrinologie und Seltene Erkrankungen. Die Konzernbelegschaft zählt über 5.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter weltweit, darunter etwa 200 in der Region Deutschland/Österreich/Schweiz. In der Bundesrepublik ist Ipsen mit eigener Landesgesellschaft seit 1978 vertreten, zunächst in Ettlingen, seit 2019 in München. Umsatz und Gewinn Der Geschäftsbericht 2024 weist Umsatzerlöse von knapp 3,6 Milliarden Euro und eine Betriebsgewinnmarge („Core Operating Income“) um 30 Prozent aus. Unterm Strich stehen 857,8 Millionen Euro Überschuss. F&E-Ausgaben Zuletzt wurden 686,6 Millionen Euro in die klinische Produktentwicklung investiert – circa 20 Prozent der Konzerneinnahmen im Berichtsjahr. Pipeline Ausweislich einer Präsentation aus dem Februar dieses Jahres laufen derzeit 14 klinische Projekte – drei mit einer onkologischen, fünf mit einer neurologischen Indikation und weitere fünf gegen eine Seltene Erkrankung. In der fortgeschrittenen Prüfung (Phase III) befindet sich etwa der in den USA bereits zugelassene Kinaseinhibitor Tovorafenib in Lizenz von Day One Biopharmaceuticals gegen pädiatrische niedriggradige Gliome mit BRAF-Mutation. Ebenfalls bereits in Phase III wird an einem Botulinumtoxin gegen Migräne gearbeitet und an der Indikationserweiterung „Gallengangatresie“ für den gegen PFIC bereits zugelassenen Wirkstoff Odevixibat. (cw) >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis

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