PoC-Tests und früher Einsatz von Fibrinogen: Hämostase aufrechterhalten und Komplikationen vermeiden

Zur Vermeidung Trauma-induzierter Koagulopathien (TIC) bei schweren Blutungen empfehlen moderne Therapieprotokolle ein auf Gerinnungsmessungen basierendes Vorgehen. Die individuelle hämostatische Therapie sollte anhand der Ergebnisse viskoelastischer Point-of-Care (PoC)-Tests maßgeschneidert werden. Zentrale Komponente dabei ist die frühe Behandlung mit Fibrinogen. Hier hat der Einsatz von Faktorkonzentrat gegenüber Alternativen wie Fresh Frozen Plasma oder Kryopräzipitat eine Reihe von Vorteilen sowohl für die Patientinnen und Patienten als auch für die versorgenden Trauma-Teams. Randomisierte Studien wie die RETIC-Studie und die neue FEISTY-Studie aus Australien untermauern diesen Ansatz, und ein ebenfalls aktuell publizierter, europäischer Expertenkonsensus liefert eine alltagstaugliche Definition unterschiedlicher TIC-Schweregrade sowie Empfehlungen für die Umsetzung des individualisierten Gerinnungsmanagements. Bei der chirurgisch-anästhesiologischen Versorgung von Patientinnen und Patienten mit schwerem Trauma sind verkomplizierende Gerinnungsstörungen nicht selten. Sie treten typischerweise bei schweren Blutungen auf. Studien zufolge ist etwa jeder vierte bis jeder dritte schwerverletzt ins Krankenhaus aufgenommene Patient von einer Trauma-induzierten Koagulopathie (TIC) betroffen [1, 2]. Patienten, die bei schwerem Trauma unkontrolliert bluten, sterben in vielen Fällen in den ersten Stunden nach Krankenhausaufnahme. Die TIC ist dabei einer der prognosebestimmenden Faktoren. Patienten, deren schweres Trauma durch eine TIC verkompliziert wird, benötigen mehr Transfusionen, erleiden häufiger Multiorganversagen und haben eine annähernd vierfach höhere Sterblichkeit als Patienten mit vergleichbarem Verletzungsmuster, aber ohne TIC [1]. Um die Sterblichkeit bei schweren Traumapatienten zu reduzieren, ist Geschwindigkeit ein entscheidender Faktor. So zeigte die kürzlich publizierte PROPPR-Studie, dass bei Traumapatienten die 30-Tage-Sterblichkeit sowie die Raten an akutem Nierenversagen, Atemnotsyndrom (ARDS), Multiorganversagen (MOV) und Sepsis mit jeder Viertelstunde ansteigen, die es länger dauert, bis eine suffiziente Hämostase erreicht wird. Dieser Zusammenhang zwischen Zeit bis zur Hämostase und schweren Komplikationen war statistisch unabhängig von anderen Faktoren [3]. TIC als multifaktorielles Geschehen Die TIC wird heute nicht mehr allein als Folge von massivem Blutverlust angesehen. Sie gilt vielmehr als ein komplexes und multifaktorielles Geschehen, bei dem der durch die Blutung induzierte Schock, eine mit Gewebeschäden assoziierte Hochregulation von Thrombomodulin, die Bildung von Thrombin-Thrombomodulin-Komplexen sowie die Aktivierung antikoagulatorischer und fibrinolytischer Kaskaden ineinandergreifen. Auch umweltbedingte und therapeutische Faktoren wie Azidose, Hypothermie, Verdünnung durch Volumengabe und Hypoperfusion können sich auf den Schweregrad einer TIC auswirken. Außerdem nehmen das individuelle Verletzungsmuster – insbesondere ZNS-Verletzungen – sowie genetischer Hintergrund, Begleiterkrankungen und eventuell eingenommene Medikamente Einfluss. Eine wichtige „vermittelnde“ Rolle spielen wahrscheinlich durch Entzündungsreaktionen verursachte Endothelschäden [1, 2] (Abb. 1). Abb. 1 Schematische Darstellung von Faktoren, die zu einer traumainduzierten Koagulopathie beitragen; modifiziert nach [2] Springer Medizin Verlag GmbH × Neben der Zeit bis zur Hämostase ist auch die Hypofibrinogenämie nach schwerem Trauma mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Wiederholt konnte gezeigt werden, dass Fibrinogen der erste Gerinnungsfaktor ist, der bei einem Trauma mit schwerer Blutung kritisch niedrige Plasmaspiegel erreicht [2, 4]. Der verstärkte Fibrinogenverbrauch mit sukzessiver Hypofibrinogenämie gilt daher als einer der zentralen Pathomechanismen bei der TIC – und als ein wichtiger Ansatzpunkt für Therapiekonzepte, die darauf abzielen, die TIC-assoziierten Komplikationen zu reduzieren. TIC-Management: Unterschiedliche Versorgungsphilosophien Was das TIC-Management angeht, sind sich die in der Traumaversorgung relevanten Leitlinien und Expertenempfehlungen unterschiedlicher Länder nicht völlig einig. Prinzipiell wird für ein mehrstufiges Vorgehen plädiert und die Bedeutung möglichst schnellen Handelns betont [1, 2, 5]. Basis der Versorgung ist die „Damage-Control-Resuscitation“, die darauf abzielt, den Blutverlust durch entsprechende blutungsstillende Maßnahmen möglichst schnell zu kontrollieren. Die Kreislaufstabilisierung erfolgt durch Volumenersatz mit kristalloiden Lösungen, wobei es nicht um Blutdrucknormalisierung geht, sondern ggf. eine „permissive Hypotension“ als ausreichend erachtet wird. Gleichzeitig wird empfohlen, eine Normothermie anzustreben bzw. zu erhalten [1]. Medikamentös steht initial Tranexamsäure im Vordergrund. Sie zielt darauf ab, die Hyperfibrinolyse zu bremsen und Blutgerinnsel zu stabilisieren. Der Einsatz von Tranexamsäure war in der CRASH-2-Studie bei Traumapatienten mit einem Überlebensvorteil einhergegangen [1]. Bis zu diesem Punkt herrscht international weitgehend Einigkeit. Deutliche Unterschiede gibt es dann bei den nachgelagerten Maßnahmen, die auf eine Stabilisierung der Gerinnung zielen. Die Unterschiede zeigen sich u.a. zwischen den USA und Europa, aber durchaus auch innerhalb Europas, sodass der Versuch, einen internationalen Leitlinienkonsensus zu destillieren, derzeit erfolglos bleiben muss [6]. Die eine Versorgungsphilosophie, US-amerikanisch inspiriert und u.a. auf die Traumaversorgung im militärischen Kontext zurückgehend, rückt Transfusionsprotokolle in den Vordergrund, bei denen Erythrozytenkonzentrate (EK), Fresh Frozen Plasma (FFP) und Thrombozytenkonzentrate (TK) parallel verabreicht werden, oft im Verhältnis 1:1:1. Auf der anderen Seite steht ein u.a. im deutschsprachigen Raum und Teilen Europas favorisiertes, zielwertorientiertes Vorgehen. Es basiert auf möglichst als PoC-Tests umgesetzten Gerinnungsmessungen, insbesondere mit viskoelastischen Tests (VET). Abhängig von den Messergebnissen kommen entsprechend lokaler Algorithmen neben EK v.a. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) und Fibrinogen zum Einsatz [1]. Im englischsprachigen Raum konkurrieren Fibrinogen-Konzentrate (FC; z.B. Haemocomplettan®) mit Kryopräzipitat, auch das mit starken regionalen Unterschieden [6]. Das TIC-Management in den europäischen Leitlinien Die europäischen Leitlinien tragen diesen unterschiedlichen Versorgungsphilosophien und lokalen Gegebenheiten insofern Rechnung, als sie die unterschiedlichen Ansätze beim Gerinnungsmanagement berücksichtigen und in ihren recht umfangreichen Empfehlungskatalog aufnehmen. Zu den konkreten Empfehlungen gehören [2]: Ein niedriger initialer Hb-Wert sollte als Indikator für schwere Blutungen mit TIC angesehen werden (Empfehlung 8). Die Hämostaseparameter inklusive Fibrinogen-Spiegel sollten früh und wiederholt gemessen werden, entweder per Labor und/oder per PoC-Test für Prothrombinzeit/INR und/oder viskoelastischer Test (VET) (Empfehlung 10). Für das initiale Management von Patienten mit massiver Blutung sollte entweder FFP und Erythrozyten im Verhältnis von mindesten 1:2 oder aber Fibrinogen-Konzentrat und Erythrozyten appliziert werden. (Empfehlung 24). Eine zielwertorientierte Strategie unter Einsatz von entweder Standardlabor oder VET sollte zur Anwendung kommen (Empfehlung 25). Eine Therapie mit Fibrinogen sollte erfolgen bei Plasma-Fibrinogen-Spiegeln ≤1,5g/l oder entsprechenden Hinweisen auf ein funktionelles Fibrinogen-Defizit im VET-Test (Empfehlung 28). Expertenkonsensus zum zielwertorientierten TIC-Management Ergänzend zu den Leitlinien hat sich im Februar 2019 auf eine Initiative von CSL Behring hin ein Expertengremium um Prof. Dr. Vladimir Cerny, Medizinische Universität Hradec Kralove, Prag, und PD Dr. Herbert Schöchl, Ludwig Boltzmann Institut, Wien, zusammengefunden, um das Vorgehen bei einem zielwertorientierten, durch PoC-Tests gesteuerten TIC-Management bei Traumapatienten weiter zu spezifizieren. Dabei wird auch eine praxisnahe TIC-Definition vorgeschlagen, es wird auf die Vor- und Nachteile unterschiedlicher Applikationsformen von Gerinnungsfaktoren und speziell Fibrinogen eingegangen, und es werden die Hindernisse thematisiert, die einer breiteren Umsetzung eines zielwertorientierten TIC-Management im Wege stehen [5]. Was die TIC-Definition angeht, plädieren die Autoren für eine dreigliedrige Schweregradeinteilung, die sich in Notfallkontexten mit Zugang zu Gerinnungsmessung problemlos umsetzen lässt. (Tabelle 1) Die Definition nutzt die klassischen Gerinnungsparameter Fibrinogen, INR und Thrombozyten, um eine Anwendbarkeit auch dort zu ermöglichen, wo moderne PoC-Tests bzw. VET nicht zur Verfügung stehen. Ein VET-basiertes TIC-Management hat gegenüber einem TIC-Management mit Standard-Gerinnungsmessungen einige Vorteile. Insbesondere wird eine stark individualisierte Behandlung erleichtert, wenn der Gerinnungsstatus schneller verfügbar ist [1]. Dass die Patienten davon profitieren, legt eine randomisierte Studie aus dem Jahr 2016 nahe, in der die Sterblichkeit bei einer VET-gesteuerten, zielwertorientierten Therapie im Vergleich zu einer traditionell gesteuerten Therapie geringer war. [7] In der ITACTIC-Studie konnte das allerdings nicht bestätigt werden [8]. Tabelle 1 Definition der Trauma-induzierten Koagulopathie (TIC) mit drei Schweregraden (modifiziert nach [5]) Springer Medizin Verlag GmbH × Beim TIC-Management folgen die Experten dem mehrstufigen Ansatz der Leitlinien dahingehend, dass empfohlen wird, so früh wie möglich, in jedem Fall aber innerhalb von drei Stunden nach Trauma, Tranexamsäure zu applizieren. Es folgen ebenfalls noch in der Akutphase EK und FC, wobei bei Letzterem die Initialdosis bei klinischem Verdacht auf Hyperfibrinolyse auch ohne Kenntnis des Fibrinogen-Spiegels gegeben werden kann. In Kenntnis der individuellen Fibrinogen-Konzentration erfolgt dann bei Fibrinogen-Spiegeln ≤1,5 g/l eine Substitution mit 3–4 g Fibrinogen. Schritt 3 ist bei anhaltender Blutung mit erhöhter INR/verlängerter Clotting-Time die Applikation von PPSB [5] (Abb. 2). Abb. 2 Expertenkonsens zu einem modernen Management der Trauma-induzierten Koagulopathie mit zielorientierter Gabe von Fibrinogen-Konzentrat; modifiziert nach [5] Springer Medizin Verlag GmbH × Fibrinogen-Konzentrat oder FFP? Was die Fibrinogen-Quelle angeht, sehen Czerny, Schöchl und Kollegen FC an erster Stelle, vor allem deswegen, weil im Vergleich zu FFP eine gut standardisierte Menge des Gerinnungsfaktors in höherer Konzentration bzw. mit entsprechend geringerem Volumen appliziert werden kann, was die Fibrinogen-Substitution effizienter und besser steuerbar macht [5]. Die Konzentration von Fibrinogen in typischen FC-Präparaten beträgt 20 g/l, zehnmal so viel wie in einem typischen FFP-Präparat [4]. Im praktischen Handling sehen die Autoren einen weiteren Vorteil darin, dass FC, anders als FFP, ohne Blutgruppentest einsetzbar ist. Zudem sei das Risiko einer Übertragung von Virusinfektionen geringer, und transfusionsassoziierte Komplikationen wie ARDS, MOV und Sepsis seien seltener [5]. Als Argument gegen FC wird mitunter angeführt, dass es mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Komplikationen im Vergleich zu FFP einhergehen könnte. Diese Einschätzung teilen die Autoren des Konsensuspapiers nicht [5]. Sie verweisen vielmehr auf eine Studie aus dem Jahr 2016, in der gezeigt wurde, dass die Akute-Phase-Reaktion durch die Gabe von Fibrinogen in unterschiedlichen Dosierungen nicht beeinflusst wird. So stieg die Maximalkonzentration von Fibrinogen innerhalb der ersten Woche nach Trauma trotz teils hoch dosierter FC-Gabe nicht über jene einer normalen Akute-Phase-Reaktion hinaus. (Abb. 3) [9]. In dieselbe Richtung deutet eine Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit FC in der Chirurgie, die keinen Unterschied bei den thromboembolischen Komplikationen zwischen FC und Placebo fand [5]. Abb. 3 Plasmakonzentration von Fibrinogen über 7 Tage in Abhängigkeit von der applizierten Fibrinogen-Dosis; modifiziert nach [9] Springer Medizin Verlag GmbH × RETIC-Studie: Viel mehr Rescue-Therapie bei FFP Direkt verglichen wurden eine gerinnungsfaktorbasierte, zielwertorientierte Behandlung unter Einsatz von FC einerseits und FFP andererseits bei Traumapatienten mit TIC in der monozentrischen, randomisierten RETIC-Studie am Level 1 Trauma Center der Medizinischen Universität Innsbruck. Insgesamt 292 Patienten mit Injury Severity Score >15 und pathologischer Gerinnselfestigkeit oder verlängerter Gerinnungszeit in der VET-Messung sollten randomisiert werden zu entweder FFP 15 mg/kg Körpergewicht oder Gerinnungsfaktorkonzentrat, in erster Linie FC, in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht [10]. Primärer Endpunkt der RETIC-Studie war das Auftreten eines MOV. Wichtige sekundäre Endpunkte waren eine Umkehr der TIC sowie der Bedarf an Massivtransfusionen. Letztlich musste die Studie nach Randomisierung von 100 der angestrebt 292 Patienten abgebrochen werden, da der Anteil der Patienten, die eine Rescue-Therapie benötigten, im FFP-Arm der Studie wesentlich höher war als im Studienarm, in dem Gerinnungsfaktorkonzentrate (CFC) appliziert wurden. Konkret erreichten 76% der Patienten im CFC-Arm eine Umkehr der TIC nach einer Einzeldosis, gegenüber 27% im FFP-Arm. Die doppelte Dosis führte bei 20% bzw. 21% der Patienten zur TIC-Umkehr. Und eine Rescue-Therapie war bei 4% der CFC-Patienten, aber bei 52% der FFP-Patienten nötig [10]. Fibrinogen-Konzentrat oder Kryopräzipitat? Eine weitere Quelle für eine Fibrinogen-Substitution sind Kryopräzipitate, die ähnlich wie FFP noch andere Gerinnungsfaktoren neben Fibrinogen enthalten. Ob das im Vergleich zu einer Substitution mit FC vorteilhaft ist oder nicht, ist umstritten [11]. Große, randomisierte Vergleichsstudien zu dieser Thematik gibt es nicht. Doch wurden aktuell die Ergebnisse der randomisierten, multizentrischen Pilotstudie FEISTY publiziert, die darauf hindeuten, dass die Patienten in der Notfallversorgung von einem Einsatz von FC gegenüber Kryopräzipitat profitieren [4]. Prinzipiell hat FC gegenüber Kryopräzipitat einige theoretische Vorteile, die jenen im Vergleich zu FFP ähneln. So ist die Fibrinogen-Konzentration mit 20 g/l gegenüber 8–16 g/l höher. Eine AB0-Kompatibilitätsprüfung ist bei FC, anders als bei Kryopräzipitat, nicht erforderlich, und die Sicherheit ist bei FC insbesondere im Hinblick auf die Übertragung von Virusinfektionen höher. FC ist zudem in Notfallsituationen besser transportierbar, einfacher rekonstituierbar und schneller zu applizieren [4]. In der FEISTY-Studie wurde eine Fibrinogen-Substitution mit FC mit einer Fibrinogen-Substitution mit Kryopräzipitat bei insgesamt 100 schwerverletzten Traumapatienten direkt verglichen. 62 der 100 randomisierten Studienteilnehmer wurden nach VET-Messung als hypofibrinogen eingestuft und entsprechend behandelt, 37 im FC-Arm, 25 im Kryopräzipitat-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Beginn der Fibrinogen-Ersatz-Therapie. Sekundär wurden Plasma-Fibrinogen-Spiegel und klinische Outcomes erhoben. Was die Applikationsgeschwindigkeit anging, zeigte sich ein deutlicher Vorteil für die FC-Therapie. (Abb. 4) Bei FC-Therapie dauerte es im Median nur 29 Minuten und damit im Vergleich zu Kryopräzipitat (60 min) nur halb so lang bis zum Beginn der Behandlung. Die Wiederherstellung der Fibrinogen-Spiegel gelang in beiden Armen ähnlich, und auch bei Bluttransfusionen, Flüssigkeitsersatz und thromboembolischen Komplikationen gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen [3]. Abb. 4 FEISTY-Studie: Zeit bis zur Applikation der ersten Therapie bei Einsatz von Fibrinogenkonzentrat bzw. Kryopräzipitat; modifiziert nach [4] Springer Medizin Verlag GmbH × Unterschiede beim Endothelschutz? Eine weitere, im präklinischen Kontext angesiedelte Forschungsarbeit hat sich mit der Frage beschäftigt, inwieweit unterschiedliche Strategien des TIC-Managements sich unterschiedlich auf die Endothelfunktion auswirken könnten. Das ist deswegen relevant, weil die Endotheliopathie zunehmend eine zentrale Position in der angenommenen Pathophysiologie der TIC einnimmt. (Abb. 1) Zuletzt hatten Forschungsergebnisse gezeigt, dass Endothelschäden nach hämorrhagischem Schock unter anderem durch microRNA-19b moduliert wird. In ihrer kürzlich publizierten Forschungsarbeit haben US-amerikanische Wissenschaftler anhand von Modellorganismen untersucht, wie sich die Applikation von Plasma, Fibrinogen sowie Ringer-Laktat-Lösung nach induziertem hämorrhagischem Schock auf die mikroRNA-19b auswirkt. Dabei zeigte sich, dass sowohl Plasma als auch FC die nach dem Schock erhöhten mikroRNA-19b-Level normalisierten. Ebenfalls von beiden Therapien normalisiert wurde die Produktion von Syndecan-1, dem in Sachen Endothelschädigung ebenfalls eine Schlüsselrolle zugewiesen wurde. Die Wissenschaftler gehen deswegen davon aus, dass sowohl Plasma als auch FC günstige Effekte auf die mit einer TIC einhergehende Endotheliopathie haben [12]. Fazit Insgesamt sehen Traumaexperten gute Gründe für ein PoC-test-basiertes, individualisiertes, zielwertorientiertes Gerinnungsmanagement bei Patienten mit schwerem Trauma. Angesichts dessen, dass weltweit immer noch 10% aller Todesfälle Folge traumatischer Verletzungen sind, gibt es weiterhin einen hohen Bedarf nach einer Optimierung der Akuttherapie. Das TIC-Management nimmt dabei eine zentrale Position ein. [5] Studien wie RETIC und FEISTY zeigen, dass der Einsatz von FC gegenüber alternativen Strategien zur Fibrinogen-Substitution wie FFP oder Kryopräzipitat sowohl medizinische als auch versorgungslogistische Vorteile haben kann [4, 10]. Literatur Gratz J et al., Hämostaseologie 2020, Sep 7, doi:10.1055/a-1232–7721 Spahn DR et al., Critical Care 2019, 23:98 Chang R et al., J Trauma Acute Care Surg 2019, 87:342–349 Winearls J et al., Crit Care Resusc 2021, 23:32–46 Cerny V et al., Eur J Trauma Emerg Surg 2021, doi:10.1007/s00068–020–01563–2 Walsh M et al., J Clin Med 2021, 10:320 Gonzalez E et al., Ann Surg 2016, 263:1051–1059 Baksaas-Aasen K et al., Intens Care Med 2021, 47:49–59 Schlimp CJ et al., Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2016, 24:29 Innerhofer P et al., Lancet Hematol 2017, 4:e258-e271 Morrow BB et al., Int J Mol Sci 2021, 22:2185 Chipman A et al., Blood Transfus 2021, Jan 27, doi:10.2450/2021.0361–20 Impressum „Gerinnungsstörung bei Traumapatienten − PoC-Tests und früher Einsatz von Fibrinogen: Hämostase aufrechterhalten und Komplikationen vermeiden “ Literaturarbeit Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel gedruckt in „Der Anaesthesist“, Band 70, Heft 6, Juni 2021 Mit freundlicher Unterstützung der CSL Behring GmbH, Marburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature. Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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