Präventive Therapie bei tuberöser Sklerose: Konzepte, Evidenz und offene Fragen

Die tuberöse Sklerose („tuberous sclerosis complex“ [TSC]) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch pathogene Varianten in den Genen TSC1 oder TSC2 verursacht wird. Eine Haploinsuffizienz eines der beiden Gene führt zu einer konstitutiven Überaktivierung des „Mammalian target of rapamycin“(mTOR)-Signalwegs mit einer assoziierten fehlerhaften Regulation von Zellwachstum und Proliferation mit Veränderungen der neuronalen Netzwerkarchitektur und einer Imbalance zwischen Exzitation und Inhibition [6]. Dies stellt einen gemeinsamen pathogenetischen Mechanismus für die Entstehung von Epilepsie, Intelligenzminderung und Autismus-Spektrum-Störungen dar [14]. Die neurologischen und neuropsychiatrischen Symptome sind die größte Belastung für Betroffene und deren Familien und haben den stärksten Einfluss auf die Lebensqualität [4, 30]. Epilepsie ist das häufigste neurologische Merkmal und betrifft 80–90 % der Personen mit TSC, meist mit Anfallsbeginn innerhalb des ersten Lebensjahres [8]. Der frühe Beginn von Anfällen, insbesondere infantiler Spasmen, ist stark mit ungünstigen langfristigen kognitiven Symptomen assoziiert einschließlich Entwicklungsstörung, Intelligenzminderung und Autismus-Spektrum-Störung (ASS) [4]. Aktuell vollzieht sich ein Paradigmenwechsel im klinischen Management hin zu einer proaktiven, präventiven Behandlungsstrategie [5]. Dieser Ansatz hat zum Ziel, den natürlichen Krankheitsverlauf zu modifizieren, Epilepsie zu verhindern oder zu verzögern und die kognitive Entwicklung und Funktion zu verbessern.

Ein wichtiger Schritt hin zu einem präventiven Therapiemodell bei TSC war die Identifikation einer „präiktalen“ Phase, die durch epilepsietypische Auffälligkeiten im Elektroenzephalogramm (EEG) charakterisiert ist und dem Auftreten klinischer Anfälle vorausgeht. Longitudinale EEG-Studien bei Säuglingen mit TSC zeigten, dass epilepsietypische Potenziale mehrere Wochen vor dem ersten klinisch beobachtbaren Anfall nachweisbar waren und damit ein Interventionsfenster bieten [12]. Die EPISTOP(Early Prevention with Vigabatrin of Epilepsy in Tuberous Sclerosis Complex)-Studie, eine interventionelle, prospektive, randomisierte europäische multizentrische Studie, rekrutierte Säuglinge mit einer gesicherten TSC-Diagnose. Ab dem frühen Säuglingsalter erfolgten serielle EEG-Untersuchungen. Zum Zeitpunkt des Nachweises klinisch relevanter epileptiformer Aktivität im EEG wurden die Studienteilnehmenden zwei Behandlungsgruppen zugewiesen. Epileptiforme Aktivität war dabei definiert als unifokale Entladungen während > 10 % der Ableitungszeit, multifokale Entladungen (≥ 2 Hirnareale) oder generalisierte epileptiforme Aktivität einschließlich Hypsarrhythmie; geringgradige interiktale fokale Aktivität allein führte nicht zur Randomisierung. [13]. Die „präventive Gruppe“ erhielt unmittelbar nach Nachweis der EEG-Auffälligkeiten Vigabatrin (VGB), die „konventionelle Gruppe“ erhielt VGB erst nach dem ersten klinischen Anfall. In einer gepoolten Analyse des randomisiert kontrollierten Studienarms (RCT) und des Open-Label-Studienarms (OLT) lag der mediane Zeitpunkt des Anfallsbeginns bei Säuglingen mit präventiver Behandlung bei Tag 614 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 474 bis unendlich), während er bei konventionell behandelten Kindern bei Tag 124 lag (95 %-KI: 114–200). Kein Kind in der präventiven Behandlungsgruppe entwickelte infantile Spasmen, während diese in der konventionellen Gruppe bei mehr als einem Viertel (10/25) auftrat (Odds Ratio [OR] = 0, p < 0,001). Im Alter von 24 Monaten lag die Frequenz einer pharmakorefraktären Epilepsie bei 28 % in der präventiv behandelten Gruppe und bei 64 % in der konventionell behandelten Gruppe (gepoolte Daten, OR = 0,23, p = 0,025). Diese Befunde deuteten darauf hin, dass eine frühe Intervention den natürlichen Verlauf der Epilepsie bei TSC modifizieren könnte. Das Ziel einer langfristigen Verbesserung kognitiver Outcomes blieb jedoch bei der Untersuchung im Alter von 24 Monaten unklar [13].

Die PREVeNT(Preventing Epilepsy Using Vigabatrin in Tuberous Sclerosis Complex)-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, lieferte eine nuanciertere Perspektive in Bezug auf neurokognitive Endpunkte [1]. Diese Studie verwendete ein ähnliches Design wie EPISTOP und randomisierte Säuglinge mit TSC und epilepsietypischen EEG-Auffälligkeiten, um entweder VGB oder Placebo zu erhalten. Der primäre Endpunkt war hier jedoch die kognitive Entwicklung im Alter von 24 Monaten, gemessen durch die kognitive Skala des Bayley Scales of Infant and Toddler Development III (BSID-III). Die Inzidenz von infantilen Spasmen lag in der Vigabatrin-Gruppe signifikant niedriger (3/29, 10,3 %) im Vergleich zur Placebogruppe (9/27, 33,3 %). Zudem trat das erste Auftreten von Spasmen später auf (Hazard Ratio 0,27; p = 0,04). PREVeNT fand jedoch keine signifikante Verbesserung der kognitiven Entwicklung (BSID-III) im Alter von 24 Monaten in der mit VGB-behandelten Gruppe (mittlere Werte: 88,2 vs. 87,6; p = 0,92). Die differenzierte Beurteilung höherer kognitiver Funktionen ist jedoch in diesem Alter nur eingeschränkt möglich, sodass im späteren Kindesalter möglicherweise Effekte erfasst werden könnten. Es zeigte sich zudem keine signifikante Reduktion der Inzidenz fokaler Anfälle oder der Häufigkeit pharmakorefraktärer Epilepsien zwischen den Gruppen (fokale Anfälle: 62 % vs. 70 %; pharmakorefraktäre Epilepsie: 24 % vs. 26 %). Das Fehlen eines signifikanten Nutzens für die kognitive Entwicklung im Alter von 24 Monaten trotz der Reduktion infantiler Spasmen legte nahe, dass unabhängig von der epileptogenen Aktivität die zugrunde liegende mTOR-vermittelte Neuropathologie im Vergleich zur epileptogenen Netzwerkstörung eine entscheidende Rolle spielen könnte [1].

Eine kürzliche systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Devi et al. zur präventiven VGB-Therapie bei insgesamt 149 Kindern mit TSC zeigte, dass in den nicht präventiv behandelten Gruppen zwar mehr Anfälle auftraten (64/81 v.s. 39/68), das relative Risiko („risk ratio“ [RR]) hierfür aber nicht signifikant erhöht war (RR: 0,72; 95 %-KI: 0,47–1,10). Dies gilt auch für das Auftreten infantiler Spasmen (RR: 0,23; 95 %-KI: 0,04–1,25) und pharmakoresistenter Epilepsie (RR: 0,74; 95 %-KI: 0,49–1,12). Darüber hinaus zeigte sich für die neurokognitiven Endpunkte kein signifikanter Unterschied zwischen präventiver und konventioneller Therapie (standardisierte Mittelwertdifferenz: 0,35; 95 %-KI: 0,21–0,91). Es zeigte sich ein Trend zugunsten der präventiven Therapie, ein konsistenter statistisch belegbarer Nutzen für die kognitive Entwicklung über alle eingeschlossenen Studien hinweg konnte jedoch nicht nachgewiesen werden [6].

Dennoch haben die Befunde wesentlich die aktuellen Empfehlungen zur anfallssupprimierenden Behandlung bei TSC geprägt. Eine präsymptomatische Behandlung mit Vigabatrin sollte erwogen werden, wenn nach der oben genannten Definition klinisch signifikante epileptiforme Aktivität im EEG nachgewiesen wird. Die Identifikation von Risikopatienten durch frühe sequenzielle EEG-Untersuchungen (alle 4 Wochen im ersten Lebensjahr), genetische Diagnostik und Bildgebung bietet die Möglichkeit, frühzeitig die geeigneten Therapiestrategien zu implementieren [5]. Daneben gilt Vigabatrin weiterhin als Erstlinientherapie für infantile Spasmen bei TSC [22].

Für den präventiven Einsatz von mTOR-Inhibitoren bei TSC liegen zunehmend experimentelle und klinische Daten vor, die über eine rein symptomatische Anfallskontrolle hinaus auf krankheitsmodifizierende Effekte hinweisen. mTOR-Inhibitoren (Sirolimus [Rapamycin] und Everolimus) haben somit einen Modellcharakter einer präzisionsmedizinischen Intervention [15]. Everolimus ist zugelassen sowohl zur Behandlung TSC-assoziierter subependymaler Riesenzellastrozytome (SEGAs) und renaler Angiomyolipome (AML) ab 18 Jahren [2] als auch zur Behandlung der Epilepsie bei TSC-PatientInnen ab 2 Jahren [11] (s. Beitrag „Tuberöse Sklerose-Komplex: Präzisionstherapie mit mTOR-Inhibitoren“ von David Neal Franz, Wiebke C. Eckeberg und David Ritter in dieser Ausgabe). In zell- und tierexperimentellen Studien (z. B. TSC-Knock-out-Mausmodelle) konnte durch mTOR-Inhibition über die Reduktion spontaner Anfälle hinaus eine Normalisierung der neuronalen Architektur (z. B. reduzierte aberrante neuronale Migration, reduzierte Mossy-Fiber-Sprossung, weniger Astrogliosen und Mikrogliose) und eine Verlängerung des Überlebens nachgewiesen werden. Diese Effekte traten im Tiermodell bei präventiver und auch bei therapeutischer Gabe nach begonnener Epilepsie auf [17]. Darüber hinaus konnte in mutierten Tsc1-Mäusen und Tsc2-haploinsuffizienten Ratten mit autismusähnlichem Verhalten gezeigt werden, dass eine frühe mTOR-Inhibition (ab postnatalem Tag 7) soziale Verhaltensdefizite verhindern konnte und zu einer Normalisierung von bereits nachweisbaren Verhaltensauffälligkeiten führte [25]. Auch Lern- und Gedächtnisdefizite zeigten eine Verbesserung [10, 20]. Diese Befunde deuten auf ein kritisches Zeitfenster hin, in dem mTOR-Inhibitoren maximale krankheitsmodifizierende Effekte ausüben könnten.

Eine Fall-Kontroll-Studie mit Vergleichsgruppen aus „Real-World-Daten“ von Shen et al. [21] berichtete, dass eine frühzeitige Behandlung mit Sirolimus bei Säuglingen mit TSC vor dem Auftreten der Epilepsie das Risiko und die Schwere späterer Anfälle, insbesondere infantiler Spasmen, reduzieren konnte [21]. Die Studie verglich Säuglinge, die eine Sirolimus-Behandlung vor dem 12. Lebensmonat und vor Anfallsbeginn erhielten („early sirolimus“ [ES], n = 42), mit einer gematchten Kontrollgruppe, die Sirolimus nach Anfallsbeginn oder in einem späteren Alter erhielt (n = 168). Der mittlere Zeitpunkt des ersten Anfalls zeigte sich in der ES-Gruppe verzögert (11,3 vs. 6,9 Monate; p < 0,001), und die Inzidenz von infantilen Spasmen war niedriger (11,9 % vs. 43,5 %; p < 0,001). Auch das Risiko für die Entwicklung einer therapierefraktären Epilepsie war bei früher, präsymptomatischer Therapie signifikant reduziert (23,8 % vs. 47,6 %; p = 0,004). Die Studie berichtete zudem Trends zu einer besseren kognitiven Entwicklung in der ES-Gruppe, obwohl Daten aus neurokognitiven Untersuchungen nicht einheitlich zur Verfügung standen [21].

Eine Phase-I-Studie, die Sirolimus prospektiv bei Säuglingen mit TSC ab einem Alter von < 6 Monaten untersuchte, lieferte weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten [3]. Diese einarmige, offene Studie rekrutierte 5 Säuglinge, die bei Studieneinschluss keine klinischen Anfälle und keine klinische Indikation für eine Sirolimus-Behandlung hatten. Die mediane Zeit bis zum ersten epileptischen Anfall betrug 18 Monate, was im Vergleich zu historischen TSC-Kohorten ohne präventive Therapie eine deutliche Verzögerung darstellt. Kein Patient entwickelte innerhalb der ersten 24 Lebensmonate infantile Spasmen. Pharmakorefraktäre Epilepsie trat bei keinem der 5 behandelten Kinder auf. Die gesamte Anfallslast war niedrig; 3 von 5 Kindern entwickelten Anfälle, die jedoch unter anfallssupprimierender Therapie gut kontrollierbar waren.

Trotz dieser ermutigenden Signale fehlen robuste Daten aus größeren prospektiven, kontrollierten Studien. Die zentrale unbeantwortete Frage ist, ob mTOR-Inhibitoren einen langfristigen kognitiven Nutzen haben, wenn sie präventiv verabreicht werden. Zusätzliche Herausforderungen sind die Definition des optimalen Zeitpunkts der Initiierung (vor Geburt, bei Geburt oder bei EEG-Abnormalität), die Bestimmung der angemessenen Zielspiegel und das Verständnis des langfristigen Sicherheitsprofils in einer Phase der dynamischen körperlichen und kognitiven Entwicklung. Bedenken bezüglich Infektanfälligkeit im Kleinkindalter, die Reaktion auf die Grundimmunisierung, metabolische Effekte (Hyperlipidämie, Hyperglykämie) und potenzielle Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung müssen sorgfältig gegen potenzielle Vorteile abgewogen werden. Vor diesem Hintergrund wurden in den letzten 3 Jahren mehrere prospektive Studien initiiert, die den präemptiven Einsatz von mTOR-Inhibitoren systematisch untersuchen, darunter randomisierte, kontrollierte Multicenterstudien in den USA (NCT05104983), Polen (NCT04987463) und Deutschland und Österreich (PROTECT-Studie, EU CT 2022-502332-39-00).

Die PROTECT-Studie (Long-term neuropsychologic outcome of pre-emptive mTOR inhibitor treatment in children with tuberous sclerosis complex [TSC] under 4 months of age) ist eine multizentrische, randomisierte, Beobachter-verblindete, kontrollierte Phase-IIb-Studie, die mit Zentren in Deutschland und Österreich Säuglinge aus dem gesamten deutschsprachigen Raum einschließt [7]. Ihr primäres Ziel ist es zu bestimmen, ob eine präventive Behandlung mit Sirolimus, initiiert bei Säuglingen mit TSC vor dem Alter von 4 Monaten, kognitive Outcomes im Alter von 24 Monaten im Vergleich zum Therapiestandard verbessern kann. Durch Initiierung der Behandlung vor dem Alter von 4 Monaten – einer Periode rapiden Hirnwachstums und Synaptogenese – zielt die Studie darauf ab, während eines Entwicklungsfensters zu intervenieren, in dem das Gehirn möglicherweise von einer therapeutischen Modulation profitiert. Wichtige Ausschlusskriterien umfassen eine vorherige (pränatale) systemische mTOR-Inhibitor-Exposition, signifikante Frühgeburtlichkeit (< 30 Schwangerschaftswochen) und nicht-TSC-bedingte perinatale Komplikationen, die unabhängig das Anfallsrisiko oder die kognitive Entwicklung negativ beeinflussen könnten. Die Studienteilnehmenden werden 1:1 randomisiert, um entweder orale Sirolimus-Lösung (Rapamune®) zusätzlich zur Standardtherapie oder eine kontrollierte leitliniengerechte Standardtherapie zu erhalten. Unabhängig von der Studienzuordnung besteht die Möglichkeit einer anfallssupprimierenden Behandlung mit Vigabatrin bei Auftreten relevanter epileptiformer EEG-Aktivität oder klinischer Anfälle gemäß den aktuellen Empfehlungen zur Epilepsiebehandlung bei TSC. Der Sirolimus-Arm verwendet ein altersadaptiertes pharmakokinetisches Titrationsschema zur Erreichung und Aufrechterhaltung der Zielspiegel zwischen 5 und 10 µg/ml. Die Wahl von Sirolimus gegenüber Everolimus basierte auf der Verfügbarkeit einer oralen Lösung, welche die genaue Dosierbarkeit im jungen Säuglingsalter verbessert und zugleich mit einem vergleichbaren Wirkmechanismus und Sicherheitsprofil einhergeht. Der primäre Endpunkt ist die kognitive Entwicklung im Alter von 24 Monaten, bewertet durch einen verblindeten neuropsychologischen externen Untersucher unter Verwendung der kognitiven Skala der Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III). Als weitere sekundäre Endpunkte erfasst die Studie ein breites Spektrum klinischer, neuroentwicklungsbezogener und bildgebender Endpunkte (Abb. 1).

Ergänzend umfasst die PROTECT-Studie mehrere Begleitforschungskomponenten. Darunter die Untersuchung der Impftiter der Grundimmunisierung unter mTOR-Inhibition, die Analyse molekularer Prädiktoren des Therapieansprechens sowie ein erweitertes Follow-up bis zum Alter von 60 Monaten, um die Persistenz der Effekte und spätere kognitive und behaviorale Outcomes zu erfassen.

Bild vergrößern

Eine der wichtigsten unbeantworteten Fragen in der potenziell krankheitsmodifizierenden TSC-Behandlung ist die Definition des „kritischen Zeitfensters“ für eine präsymptomatische Intervention. Der frühestmögliche Interventionszeitpunkt liegt bereits während der fetalen Entwicklung. Multiple kardiale Rhabdomyome (KR) gelten derzeit neben der genetischen Diagnostik als der früheste klinische Biomarker der TSC und sind in etwa 95 % der Fälle Zeichen einer TSC [26]. Während die Mehrzahl funktionell unbedeutend ist, präsentiert sich eine Subgruppe mit lebensbedrohlichen Komplikationen in utero. Diese Komplikationen umfassen Ausflusstraktobstruktionen, Klappendysfunktionen, Arrhythmien und in schweren Fällen Hydrops fetalis [23]. Eine wachsende Anzahl von Einzelfallberichten und kleinen Fallserien wurde in den letzten Jahren zu transplazentarer mTOR-Inhibitor-Therapie veröffentlicht. Eine systematische Übersichtsarbeit von Mustafa et al. [18] umfasst 61 Studien mit Berichten über 400 Feten mit kardialen Rhabdomyomen, von denen 52 Studien (389 Feten) ein abwartendes Vorgehen beschrieben, während in 9 Studien 11 Feten mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden [18]. Das mediane Gestationsalter zu Beginn der Therapie lag bei 27,8 SSW (Spannweite 21–33,6) und die mediane Behandlungsdauer bei 58 Tagen (28–126). Die Therapie endete im Mittel bei 36,8 Schwangerschaftswochen (35–39). In allen Studien zeigten sich während der fetalen Phase eine Größenreduktion der Tumoren sowie eine Verbesserung der kardialen Funktion. Beachtenswert ist, dass im Spontanverlauf der nicht behandelten Feten ebenfalls bereits pränatal eine Tumorgrößenreduktion in 13 % der Fälle beobachtet wurde [18]. In den berichteten Fällen war die maternale Toleranz generell gut, ohne dokumentierte schwere maternale unerwünschte Ereignisse. Bei 2 Feten wurde eine fetale Wachstumsrestriktion beschrieben [9, 27]. Aufgrund der überwiegend berichtsbasierten Evidenz kann ein Publikationsbias zugunsten positiver Verläufe nicht ausgeschlossen werden.

Die neurokognitiven Outcomes nach pränataler mTOR-Inhibitor-Therapie zeigten in den bisher publizierten, limitierten Fallserien ein heterogenes Bild. In mehreren Fällen wurde bei Nachbeobachtungen von mehreren Monaten eine altersgerechte Entwicklung berichtet [19, 27]. Eine Fallserie von 3 mit Sirolimus behandelten Feten beschreibt bei allen Kindern eine leichte Verzögerung der Sprachentwicklung im Alter von 16 bis 24 Monaten, ohne dass weitere kognitive oder motorische Defizite erkennbar waren [9]. Ein anderer Fall berichtete von einer milden grobmotorischen Verzögerung im Alter von 9 Monaten [16]. Eine eher schwere Entwicklungsstörung wurde in einem Fall mit einer paternal vererbten TSC2-Variante dokumentiert, bei dem das Kind im Alter von 13 Monaten eine deutliche motorische und kognitive Entwicklungsverzögerung aufwies (Bayley-III-Score von 55) und bereits im ersten Lebensjahr epileptische Anfälle entwickelt hatte [29].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass aufgrund der geringen Fallzahl und der kurzen Beobachtungszeiträume ein eindeutiger und durchgängiger Nutzen auf die langfristige kognitive Entwicklung anhand der vorliegenden Daten nicht sicher belegbar ist. Eine Tierstudie einer Tsc2-hGFAP-Maus zeigte bei einer kombinierten pränatalen und postnatalen Rapamycin-Behandlung eine nahezu vollständige histologische Normalisierung mit gut organisierten Kortex- und Hippocampusstrukturen. Hingegen führte die kombinierte Behandlung in Lern- und Gedächtnistests nicht zu besseren Ergebnissen im Vergleich zur postnatalen Behandlung [28]. Bis sichere und belastbare Daten aus prospektiven Studien und Registern verfügbar sind, bleibt eine intrauterine mTOR-Behandlung aktuell schweren, lebensbedrohlichen Fällen vorbehalten. Ein systematisches, langfristiges Follow-up exponierter Säuglinge ist erforderlich, um Wachstumstrajektorien, Immunfunktion, metabolische Gesundheit und die Inzidenz spät auftretender Komplikationen zu bewerten.

Die Behandlung der TSC durchläuft einen Paradigmenwechsel hin zu einer präventiven, potenziell krankheitsmodifizierenden Strategie. Ziel ist es, den natürlichen Krankheitsverlauf, insbesondere die Entwicklung von Epilepsie und kognitiven Störungen, positiv zu beeinflussen. Die präsymptomatische Vigabatrin-Therapie bei EEG-Auffälligkeiten hat sich als wirksam erwiesen, um den Anfallsbeginn zu verzögern und das Risiko für infantile Spasmen sowie pharmakorefraktäre Epilepsien zu senken. Ein konsistenter Nutzen für die langfristige kognitive Entwicklung konnte jedoch bisher nicht belegt werden.

Der Fokus richtet sich daher zunehmend auf den präsymptomatischen Einsatz von mTOR-Inhibitoren, die direkt am Pathomechanismus der TSC ansetzen. Präklinische Daten und erste klinische Studien deuten auf ein erhebliches krankheitsmodifizierendes Potenzial hin. Ob diese zielgerichtete Intervention auch die kognitive Entwicklung verbessern kann, ist die zentrale Frage, die derzeit in prospektiven, randomisierten Studien wie der PROTECT-Studie untersucht wird. Die Interpretation der neurokognitiven Endpunkte berücksichtigt, dass anfallssupprimierende Therapien einschließlich Vigabatrin in beiden Studienarmen indikationsgerecht eingesetzt werden konnten. Das Ziel ist, allen Neugeborenen mit TSC im deutschsprachigen Raum eine Teilnahme anzubieten. Das optimale therapeutische Zeitfenster – von der pränatalen Phase bis zu bereits symptomatischen PatientInnen – ist bisher nicht hinreichend bekannt. Die intrauterine mTOR-Inhibitor-Therapie ist schweren kardialen Komplikationen vorbehalten, und ihre Auswirkung auf die neurologische Entwicklung ist noch unklar. Die Ergebnisse der laufenden Studien und Bestrebungen zu nationalen Registern sind daher von entscheidender Bedeutung, um den Stellenwert und das Timing präventiver Therapien bei TSC zu definieren und neue Behandlungsstandards zu etablieren.