Wichtig fürs Rezidivrisiko ctDNA erkennt minimale Resterkrankung beim Melanom

Die Diagnose einer minimalen Resterkrankung mithilfe zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) könnte auch das Management von Patientinnen und Patienten mit Melanomen im Stadium III bereichern, wie Ergebnisse einer Studie nahelegen – auch wenn die Methode noch nicht perfekt funktioniert. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Um den prognostischen Nutzen zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) zur Diagnose einer minimalen Resterkrankung von Patienten mit Melanom zu untersuchen, hat eine Arbeitsgruppe um Mahrukh Syeda von der Grossman School of Medicine der New York University auf Plasmaproben von 597 Probanden der COMBI-AD-Studie zurückgegriffen [1]. Alle an COMBI-AD Teilnehmenden wiesen Melanome im Stadium III mit BRAF-V600-Mutationen auf. Syeda und Kollegen wollten vor allem wissen, wie der zu Beginn, das heißt nach der Resektion des Melanoms, im Zuge einer Tröpfchen-Digital-PCR erfolgte Nachweis von ctDNA-Kopien mit BRAF-V600-Mutation und die Überlebenschancen der Patienten zusammenhängen. Von 94 Patienten existierten zudem ctDNA-Ergebnisse aus dem Verlauf nach drei, sechs, neun und zwölf Monaten. Außerdem lagen Resultate von 188 Proben vor, die in einem Zeitraum von zwei Monaten vor oder nach einer klinisch oder radiologisch gesicherten Progression gezogen worden waren. Die mediane Nachbeobachtung währte rund fünf Jahre. ctDNA-Nachweis bei 13% der Probanden ctDNA mit BRAF-V600-Mutation war bei 13% der 597 Probanden nachweisbar, wobei die Zahl der Kopien von Patienten mit dem Melanom-Substadium stieg. So stammten 63% der BRAF-V600K-positiven Proben von Patienten mit Melanomen in den Stadien IIIC oder IIID. Der Anteil übertraf damit jenen von 54%, den diese Patienten an der Gesamtheit hatten. Empfehlung der Redaktion Melanom – Themenseite Unsere Themenseite zum Melanom bietet Ihnen aktuelle Fachartikel und Nachrichten zum Thema Hautkrebs – von der Diagnostik bis zur Therapie, einschließlich Leitlinien-Updates, Übersichtsarbeiten, Studien, CME-Kurse und vieles mehr. Fasste man den ctDNA-Nachweis als binäre Variable auf (Nachweis ja oder nein), zeigte sich die ctDNA-Positivität mit einem kürzeren rückfallfreien Überleben assoziiert; das Risiko für Rezidive war im Schnitt auf etwa das Dreifache erhöht (Hazard Ratio [HR] 2,91–2,98 je nach Zugehörigkeit zu den Placebogruppen oder zur Kombinationsgruppe mit Dabrafenib plus Trametinib der COMBI-AD-Studie). Ähnliches galt für das Gesamtüberleben (HR 3,35–4,27); die mediane Überlebensdauer betrug für Patienten mit ctDNA-Nachweis in den Placebogruppen 33,9 Monate, für Patienten ohne solchen Nachweis war der Median zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht. In der Gruppe mit Kombinationstherapie lagen die entsprechenden Überlebenszeiten bei median 40,3 Monaten bzw. nicht erreichtem Median. Nebenbei war der ctDNA-Nachweis nach Melanomresektion stärker mit dem Überleben assoziiert als die Genexpression von Interferon und die Tumormutationslast. Spezifität 100%, Sensitivität 59% Schlechtere Chancen auf Rezidivfreiheit hatten Patienten mit ungünstiger ctDNA-Kinetik, also solche, die einen molekularen Rückfall erlitten oder dauerhaft positiv blieben. Bessere Aussichten besaßen Patienten mit günstigem Profil, das heißt solche, die nach anfänglich positivem Befund später negative Resultate aufwiesen oder dauerhaft ctDNA-negativ waren. Definierte man „Detektion“ als positiven ctDNA-Nachweis binnen dreier Monate vor einem Rezidiv, ergaben sich folgende Werte für die Testgüte: Sensitivität 59%, Spezifität 100%, negativer Vorhersagewert 71%, positiver Vorhersagewert 100%. Da demgemäß keine falsch-positiven ctDNA-Ergebnisse auftreten, sagt ein positiver Test einen kommenden Rückfall verlässlich voraus. Negative Testergebnisse hingegen sind jedenfalls im definierten Zeitraum mit nicht unerheblicher Unsicherheit behaftet. Die Tröpfchen-Digital-PCR-Bestimmung von ctDNA zu dem Zweck, vor Beginn der gezielten adjuvanten Therapie und während des Follow-up eine minimale Resterkrankung festzustellen, sei geeignet, Hochrisikopatienten mit reseziertem BRAF-V600-mutiertem Melanom im Stadium III zu identifizieren, lautet die Bilanz von Syeda et al. aus ihren Resultaten. Weitere Studien zum ctDNA-Nachweis zur Anleitung therapeutischer Interventionen könnten dazu führen, die adjuvante Behandlung dieser Patienten zu optimieren. Eine wichtige Frage bleibt freilich offen, wie Saskia Wilting und Astrid van der Veldt vom Erasmus Medisch Centrum Rotterdam in ihrem Kommentar zur Studie betonen: Woher stammt die ctDNA nach der Resektion – von lokal verbliebenen Tumorzellen aufgrund inkompletter Entfernung oder von subklinischen Metastasen? Das Wichtigste in Kürze Frage: Welcher Nutzen kommt dem Nachweis von ctDNA bei Patienten mit reseziertem BRAF-V600-mutiertem Melanom im Stadium III zu? Antwort: Mit der Tröpfchen-Digital-PCR-Bestimmung von ctDNA mit BRAF-V600-Mutation lassen sich Hochrisikopatienten vor Beginn einer adjuvanten Therapie bzw. während des weiteren Verlaufs identifizieren. Bedeutung: Der ctDNA-Nachweis könnte eine Option darstellen, therapeutische Interventionen anzuleiten und die adjuvante Behandlung von Patienten mit reseziertem BRAF-V600-mutiertem Melanom im Stadium III zu optimieren. Einschränkung: Für die longitudinale Analyse des ctDNA-Profils waren nur relativ wenige Proben verfügbar.

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