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best practice onkologie

Erschienen in:

07.06.2018 | Akute myeloische Leukämie | Topic

FLT3-Inhibitoren in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie

verfasst von: Stephan Metzelder, Dr. med. Christoph Röllig

Erschienen in: best practice onkologie | Ausgabe 4/2018

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Zusammenfassung

Die Aktivierung des FLT3-Tyrosinkinaserezeptors spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie (AML). Seit über einem Jahrzehnt sind Medikamente in Erprobung, die diesen Rezeptor samt den nachgeschalteten onkogenen Signalwegen hemmen und somit die generell schlechte Prognose der AML verbessern sollen. Mit Midostaurin ist seit Kurzem ein Inhibitor für die Erstlinientherapie der AML mit FLT3-Mutation in Kombination mit Standardchemotherapie zugelassen. Für weitere Inhibitoren wird mit einer Zulassung für die therapierefraktäre bzw. rezidivierte AML in Kürze gerechnet. In der vorliegenden Arbeit werden die aktuellen Daten und Hintergründe zur Tyrosinkinaseinhibitortherapie bei der FLT3-mutierten AML diskutiert und zukünftige Entwicklungen präsentiert. Entscheidend für die weitere Bewertung der einzelnen Inhibitoren zur Behandlung der AML mit FLT3-Mutation ist die konsequente Erfassung und Untersuchung von Patienten im Rahmen von randomisierten Studien bzw. Registerstudien.

Battipaglia G, Ruggeri A, Massoud R, El Cheikh J, Jestin M, Antar A, Ahmed SO, Rasheed W, Shaheen M, Belhocine R, Brissot E, Dulery R, Eder S, Giannotti F, Isnard F, Lapusan S, Rubio M‑T, Vekhoff A, Aljurf M, Legrand O, Mohty M, Bazarbachi A (2017) Efficacy and feasibility of sorafenib as a maintenance agent after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Fms-like tyrosine kinase 3‑mutated acute myeloid leukemia. Cancer 123(15):2867–2874. https://doi.org/10.1002/cncr.30680 CrossRefPubMed

Borthakur G, Kantarjian H, Ravandi F, Zhang W, Konopleva M, Wright JJ, Faderl S, Verstovsek S, Mathews S, Andreeff M, Cortes JE (2011) Phase I study of sorafenib in patients with refractory or relapsed acute leukemias. Haematologica 96:62–68. https://doi.org/10.3324/haematol.2010.030452 CrossRefPubMed

Brunner AM, Li S, Fathi AT, Wadleigh M, Ho VT, Collier K, Connolly C, Ballen KK, Cutler CS, Dey BR, El-Jawahri A, Nikiforow S, McAfee SL, Koreth J, DeAngelo DJ, Alyea EP, Antin JH, Spitzer TR, Stone RM, Soiffer RJ, Chen Y‑B (2016) Haematopoietic cell transplantation with and without sorafenib maintenance for patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia in first complete remission. Br J Haematol 175(3):496–504. https://doi.org/10.1111/bjh.14260 CrossRefPubMedPubMedCentral

Cancer Genome Atlas Research Network, Ley TJ, Miller C, Ding L et al (2013) Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med 368:2059–2074. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1301689 CrossRef

Chen Y‑B, Li S, Lane AA, Connolly C, Del Rio C, Valles B, Curtis M, Ballen K, Cutler C, Dey BR, El-Jawahri A, Fathi AT, Ho VT, Joyce A, McAfee S, Rudek M, Rajkhowa T, Verselis S, Antin JH, Spitzer TR, Levis M, Soiffer R (2014) Phase I trial of maintenance sorafenib after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for fms-like tyrosine kinase 3 internal tandem duplication acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transpl 20(12):2042–2048. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2014.09.007 CrossRef

Cortes JE, Kantarjian H, Foran JM, Ghirdaladze D, Zodelava M, Borthakur G, Gammon G, Trone D, Armstrong RC, James J, Levis M (2013) Phase I study of quizartinib administered daily to patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia irrespective of FMS-like tyrosine kinase 3‑internal tandem duplication status. J Clin Oncol 31:3681–3687. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.48.8783 CrossRefPubMedPubMedCentral

Ding L, Ley TJ, Larson DE et al (2012) Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature 481(7382):506–510. https://doi.org/10.1038/nature10738 CrossRefPubMedPubMedCentral

Döhner K, Thiede C, Larson RA, Prior TW, Marcucci G, Jones D et al (2017) Prognostic Impact of NPM1/FLT3-ITD genotypes from Randomized Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) Treated within the International Ratify Study. Blood 130:abstr 467

de Freitas T, Marktel S, Piemontese S, Carrabba MG, Tresoldi C, Messina C, Lupo Stanghellini MT, Assanelli A, Corti C, Bernardi M, Peccatori J, Vago L, Ciceri F (2016) High rate of hematological responses to sorafenib in FLT3-ITD acute myeloid leukemia relapsed after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Eur J Haematol 96(6):629–636. https://doi.org/10.1111/ejh.12647 CrossRefPubMed

10.

Fröhling S, Schlenk RF, Breitruck J, Benner A, Kreitmeier S, Tobis K, Döhner H, Döhner K (2002) Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics. A study of the AML Study Group Ulm. Blood 100(13):4372–4380. https://doi.org/10.1182/blood-2002-05-1440 CrossRefPubMed

11.

Grunwald MR, Levis MJ (2013) FLT3 inhibitors for acute myeloid leukemia: a review of their efficacy and mechanisms of resistance. Int J Hematol 97:683–694. https://doi.org/10.1007/s12185-013-1334-8 CrossRefPubMed

12.

Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (2017) SEER Cancer Statistics Review, 1975–2014. National Cancer Institute, Bethesda (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/, based on November 2016 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2017.)

13.

Ivey A, Hills RK, Simpson MA, Jovanovic JV, Gilkes A, Grech A, Patel Y, Bhudia N, Farah H, Mason J, Wall K, Akiki S, Griffiths M, Solomon E, McCaughan F, Linch DC, Gale RE, Vyas P, Freeman SD, Russell N, Burnett AK, Grimwade D (2016) Assessment of minimal residual disease in standard-risk AML. N Engl J Med 374(5):422–433. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507471 CrossRefPubMed

14.

Kindler T, Lipka DB, Fischer T (2010) FLT3 as a therapeutic target in AML. Still challenging after all these years. Blood 116(24):5089–5102. https://doi.org/10.1182/blood-2010-04-261867 CrossRefPubMed

15.

Kottaridis PD, Gale RE, Langabeer SE, Frew ME, Bowen DT, Linch DC (2002) Studies of FLT3 mutations in paired presentation and relapse samples from patients with acute myeloid leukemia. Implications for the role of FLT3 mutations in leukemogenesis, minimal residual disease detection, and possible therapy with FLT3 inhibitors. Blood 100(7):2393–2398. https://doi.org/10.1182/blood-2002-02-0420 CrossRefPubMed

16.

Krüger WH, Hirt C, Kiefer T, Neumann T, Busemann C, Dölken G (2012) Molecular remission of FLT3-ITD(+) positive AML relapse after allo-SCT by acute GVHD in addition to sorafenib. Bone Marrow Transpl 47(1):137–138. https://doi.org/10.1038/bmt.2011.7 CrossRef

17.

Larson RA, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer SM, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Dohner K, Marcucci G, Lo CF, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte TM, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Döhner H, Stone RM (2017) An analysis of maintenance therapy and post-midostaurin outcomes in the international prospective randomized, placebo-controlled, double-blind trial (CALGB 10603/RATIFY [alliance]) for newly diagnosed acute Myeloid leukemia (AML) patients with FLT3 mutations. Blood 130:abstr 145

18.

Leick MB, Levis MJ (2017) The future of targeting FLT3 activation in AML. Curr Hematol Malig Rep 12:153. https://doi.org/10.1007/s11899-017-0381-2 CrossRefPubMed

19.

Levis M, Small D (2003) FLT3. ITDoes matter in leukemia. Leukemia 17(9):1738–1752. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2403099 CrossRefPubMed

20.

Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (2009) Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic stem cell transplantation. Blood 113:6567–6571. https://doi.org/10.1182/blood-2009-03-208298 CrossRefPubMed

21.

Metzelder SK, Wollmer E, Neubauer A, Burchert A (2010) Sorafenib bei rezidivierter und therapierefraktarer FLT3-ITD-positiver akuter myeloischer Leukamie: eine neue Behandlungsoption. Dtsch Med Wochenschr 135:1852–1856. https://doi.org/10.1055/s-0030-1247870 CrossRefPubMed

22.

Metzelder SK, Schroeder T, Finck A, Scholl S, Fey M, Gotze K, Linn YC, Kroger M, Reiter A, Salih HR, Heinicke T, Stuhlmann R, Muller L, Giagounidis A, Meyer RG, Brugger W, Vohringer M, Dreger P, Mori M, Basara N, Schafer-Eckart K, Schultheis B, Baldus C, Neubauer A, Burchert A (2012) High activity of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia synergizes with allo-immune effects to induce sustained responses. Leukemia 26:2353–2359. https://doi.org/10.1038/leu.2012.105 CrossRefPubMed

23.

Metzelder SK, Schroeder T, Lübbert M, Ditschkowski M, Götze K, Scholl S, Meyer RG, Dreger P, Basara N, Fey MF, Salih HR, Finck A, Pabst T, Giagounidis A, Kobbe G, Wollmer E, Finke J, Neubauer A, Burchert A (2017) Long-term survival of sorafenib-treated FLT3-ITD-positive acute myeloid leukaemia patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation. Eur J Cancer 86:233–239. https://doi.org/10.1016/j.ejca .2017.09.016CrossRefPubMed

24.

Patnaik MM (2017) Midostaurin for the treatment of acute myeloid leukemia. Future Oncol 13(21):1853–1871. https://doi.org/10.2217/fon-2017-0160 CrossRefPubMed

25.

Perl AE, Altman JK, Cortes J, Smith C, Litzow M, Baer MR, Claxton D, Erba HP, Gill S, Goldberg S, Jurcic JG, Larson RA, Liu C, Ritchie E, Schiller G, Spira AI, Strickland SA, Tibes R, Ustun C, Wang ES, Stuart R, Röllig C, Neubauer A, Martinelli G, Bahceci E, Levis M (2017) Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia. A multicentre, first-in-human, open-label, phase 1‑2 study. Lancet Oncol 18(8):1061–1075. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30416-3 CrossRefPubMedPubMedCentral

26.

Pratz K, Cherry M, Altman JK, Cooper BW et al (2017) Preliminary results from a phase 1 study of gilteritinib in combination with induction and consolidation chemotherapy in subjects with newly diagnosed acute Myeloid leukemia (AML). Blood 130:abstr 722CrossRef

27.

Rollig C, Serve H, Huttmann A et al (2015) Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol 16:1691–1699. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00362-9 CrossRefPubMed

28.

Röllig C, Brandts C, Shaid S, Hentrich M, Krämer A, Junghanß C, Schleyer E, Müller-Tidow C, Berdel WE, Ritter B, Pflüger K‑H, Kramer M, Haibach M, Ehninger G, Serve H, Krause SW (2012) Survey and analysis of the efficacy and prescription pattern of sorafenib in patients with acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 53(6):1062–1067. https://doi.org/10.3109/10428194.2011.637210 CrossRefPubMed

29.

Sandmaier BM, Khaled S, Oran B, Gammon G, Trone D, Frankfurt O (2018) Results of a phase 1 study of quizartinib as maintenance therapy in subjects with acute myeloid leukemia in remission following allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Am J Hematol 93(2):222–231. https://doi.org/10.1002/ajh.24959 CrossRefPubMed

30.

Schlenk R, Döhner K, Salih H, Kündgen A, Fiedler W et al (2015) Midostaurin in combination with intensive induction and as single agent maintenance therapy after consolidation therapy with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation or high-dose Cytarabine. Blood 126:abstr 322

31.

Schroeder T, Zohren F, Saure C, Bruns I, Czibere A, Safaian NN, Fenk R, Haas R, Kobbe G (2010) Sorafenib treatment in 13 patients with acute myeloid leukemia and activating FLT3 mutations in combination with chemotherapy or as monotherapy. Acta Haematol 124(3):153–159. https://doi.org/10.1159/000320173 CrossRefPubMed

32.

Serve H, Krug U, Wagner R, Sauerland MC, Heinecke A, Brunnberg U, Schaich M, Ottmann O, Duyster J, Wandt H, Fischer T, Giagounidis A, Neubauer A, Reichle A, Aulitzky W, Noppeney R, Blau I, Kunzmann V, Stuhlmann R, Krämer A, Kreuzer K‑A, Brandts C, Steffen B, Thiede C, Müller-Tidow C, Ehninger G, Berdel WE (2013) Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia. Results from a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 31(25):3110–3118. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.46.4990 CrossRefPubMed

33.

Shih L‑Y, Huang C‑F, Wu J‑H, Lin T‑L, Dunn P, Wang P‑N, Kuo M‑C, Lai C‑L, Hsu H‑C (2002) Internal tandem duplication of FLT3 in relapsed acute myeloid leukemia. A comparative analysis of bone marrow samples from 108 adult patients at diagnosis and relapse. Blood 100(7):2387–2392. https://doi.org/10.1182/blood-2002-01-0195 CrossRefPubMed

34.

Smith CC, Wang Q, Chin C‑S, Salerno S, Damon LE, Levis MJ, Perl AE, Travers KJ, Wang S, Hunt JP, Zarrinkar PP, Schadt EE, Kasarskis A, Kuriyan J, Shah NP (2012) Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia. Nature 485(7397):260–263. https://doi.org/10.1038/nature11016 CrossRefPubMedPubMedCentral

35.

Sorà F, Chiusolo P, Metafuni E, Bellesi S, Giammarco S, Laurenti L, Ausoni G, Zini G, Bayer AJ, Mario B, Leone G, Sica S (2011) Sorafenib for refractory FMS-like tyrosine kinase receptor-3 (FLT3/ITD+) acute myeloid leukemia after allogenic stem cell transplantation. Leuk Res 35(3):422–423. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2010.10.025 CrossRefPubMed

36.

Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Döhner K, Marcucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, Witte TD, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Döhner H (2017) Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med 377(5):454–464. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1614359 CrossRefPubMedPubMedCentral

37.

Thiede C, Steudel C, Mohr B, Schaich M, Schäkel U, Platzbecker U, Wermke M, Bornhäuser M, Ritter M, Neubauer A, Ehninger G, Illmer T (2002) Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia. Association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 99(12):4326–4335CrossRefPubMed

38.

Tschan-Plessl A, Halter JP, Heim D, Medinger M, Passweg JR, Gerull S (2015) Synergistic effect of sorafenib and cGvHD in patients with high-risk FLT3-ITD+AML allows long-term disease control after allogeneic transplantation. Ann Hematol 94(11):1899–1905. https://doi.org/10.1007/s00277-015-2461-5 CrossRefPubMed

39.

Winkler J, Rech D, Kallert S, Rech J, Meidenbauer N, Roesler W, Mackensen A (2010) Sorafenib induces sustained molecular remission in FLT3-ITD positive AML with relapse after second allogeneic stem cell transplantation without exacerbation of acute GVHD. A case report. Leuk Res 34(10):e270–e272. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2010.04.011 CrossRefPubMed

40.

Zarrinkar PP, Gunawardane RN, Cramer MD, Gardner MF, Brigham D, Belli B, Karaman MW, Pratz KW, Pallares G, Chao Q, Sprankle KG, Patel HK, Levis M, Armstrong RC, James J, Bhagwat SS (2009) AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood 114(14):2984–2992. https://doi.org/10.1182/blood-2009-05-222034 CrossRefPubMedPubMedCentral

Titel: FLT3-Inhibitoren in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie
verfasst von: Stephan Metzelder
Dr. med. Christoph Röllig
Publikationsdatum: 07.06.2018
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Akute myeloische Leukämie
Tyrosinkinaseinhibitoren
Erhaltungstherapie
Tyrosinkinaseinhibitoren
Gilteritinib
Sorafenib
Zytostatische Therapie
Erschienen in: best practice onkologie / Ausgabe 4/2018
Print ISSN: 0946-4565
Elektronische ISSN: 1862-8559
DOI: https://doi.org/10.1007/s11654-018-0087-5

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