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01.01.2012 | Article | Ausgabe 1/2012

Diabetologia 1/2012

Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is required for pancreatic beta cell survival and function in lipotoxic conditions

Zeitschrift:
Diabetologia > Ausgabe 1/2012
Autoren:
K. Y. Chu, H. Li, K. Wada, J. D. Johnson
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.​1007/​s00125-011-2323-1) contains peer-reviewed but unedited supplementary material, which is available to authorised users.

Abstract

Aims/hypothesis

Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCHL1) is associated with neurodegenerative diseases and has been suggested to have roles in pancreatic beta cells. Our proteomic analysis revealed that UCHL1 was the most increased protein in MIN6 cells exposed to palmitate. The present study used a genetic loss-of-function model to test the hypothesis that UCHL1 is required for normal beta cell function and fate under lipotoxic conditions.

Methods

Human islets, mouse islets and MIN6 cells were used to analyse UCHL1 protein levels and regulation of UCHL1 by palmitate. The levels of free mono-ubiquitin and poly-ubiquitinated proteins were assessed. Gracile axonal dystrophy (GAD) mutant mice lacking UCHL1 were fed a normal or lipotoxic high-fat diet. Glucose tolerance, insulin tolerance and insulin secretion were assessed in vivo. Beta cell death and proliferation were assessed by TUNEL and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) staining. Insulin secretion, calcium signalling, endoplasmic reticulum (ER) stress, apoptosis and SNARE protein levels were assessed in vitro.

Results

UCHL1 protein, which was highly specific to beta cells, was increased by palmitate at basal glucose, but not in the context of hyperglycaemia associated with frank diabetes. Although islet development and function were initially normal in Uchl1 −/− mice, a 4-week high-fat diet caused glucose intolerance and impaired insulin secretion. Uchl1 −/− mice had increased ER stress and beta cell apoptosis. The levels of SNARE proteins were dysregulated in Uchl1 −/− islets. Palmitate-stimulated vesicle-associated membrane protein 2 (VAMP2) ubiquitination was modulated by a chemical UCHL1 inhibitor.

Conclusions/interpretation

Together, these data suggest that UCHL1 has essential functional and anti-apoptotic roles in beta cells under stress conditions associated with lipotoxicity.

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Supplemental Figure 2S Glucose tolerance in Uchl1 −/− mice. Intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT) of male mice at (A) 4 weeks of age (n = 5–8), (B) 6 weeks of age (n = 5–11) and (C) 8 weeks of age (n = 7–13); and female mice at (D) 4 weeks of age (n = 3–6), (E) 6 weeks of age (n = 5–10) and (F) 8 weeks of age (n = 6–8) with regular chow. Inserts = area under the curve (PDF 588 kb)
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Literatur
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