Überblick zu den pädiatrischen Stoffwechselstörungen

Physiologische Stoffwechselprozesse bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen stellen komplexe und dynamische Prozesse dar, welche die Energie- und Nährstoffversorgung für das rasche Wachstum und die Entwicklung sicherstellen. Eine effiziente Funktion des kindlichen Stoffwechsels ist entscheidend, um die physiologischen Bedürfnisse während diesen entscheidenden Lebensphasen zu erfüllen. Im folgenden einleitenden Text möchten wir die Stoffwechselprozesse im Gesunden genauer beleuchten, um anschließend die Mechanismen bei Fehlfunktionen besser zu verstehen.

Der Stoffwechsel, oder Metabolismus, umfasst alle Prozesse, die in einem Organismus ablaufen, um Energie zu gewinnen, Gewebe aufzubauen und die Homöostase aufrechtzuerhalten. Der kindliche Stoffwechsel weist spezifische Charakteristika auf, die auf die einzigartigen physiologischen Bedürfnisse während der Wachstums- und Entwicklungsphase abgestimmt sind. Eine effiziente Funktion ist entscheidend, um die physiologischen Bedürfnisse während diesen entscheidenden Lebensphasen zu erfüllen. Im Kindesalter ist der Energiestoffwechsel besonders wichtig, da er nicht nur die grundlegenden Lebensfunktionen aufrechterhält, sondern auch das Wachstum und die Entwicklung des Körpers unterstützt. Kinder haben im Vergleich zu Erwachsenen einen höheren Energiebedarf pro Kilogramm Körpergewicht. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sie sich in einer ständigen Phase des Wachstums und der Entwicklung befinden. Die Energie wird vorwiegend durch die Nahrung bereitgestellt und in Form von Kohlenhydraten, Fetten, Eiweißen sowie weiteren Mikronährstoffen aufgenommen [1, 2].

Kohlenhydrate sind die wichtigste Energiequelle im anabolen Stoffwechsel. Nach der Aufnahme werden sie im Verdauungstrakt zu einfachen Zuckern wie Glukose abgebaut, die über die Blutbahn zu den Zellen transportiert werden. Glukose dient als Hauptbrennstoff für die meisten Körperzellen und wird in den Mitochondrien zur Produktion von ATP (Adenosintriphosphat) genutzt, das als universeller Energiespeicher fungiert. Ein Überschuss an Glukose wird in der Leber und in den Muskeln in Form von Glykogen gespeichert. Diese Glykogenreserven sind besonders wichtig, um den Blutzuckerspiegel zwischen den Mahlzeiten konstant zu halten und bei erhöhtem Energiebedarf schnell verfügbare Energie bereitzustellen [3, 4].

Fette spielen ebenfalls eine wesentliche Rolle im Energiestoffwechsel. Sie liefern nicht nur eine konzentrierte Form von Energie, sondern sind auch entscheidend für die Absorption fettlöslicher Vitamine (A, D, E und K), die Bildung von Zellmembranen und die Produktion von Hormonen. Im Verdauungstrakt werden Fette in Fettsäuren und Monoglyceride zerlegt, die dann in den Enterozyten der Darmschleimhaut zu Triglyceriden umgebaut und in Chylomikronen verpackt werden. Diese gelangen über das Lymphsystem in den Blutkreislauf und schließlich in die Gewebe, wo sie entweder zur sofortigen Energiegewinnung oxidiert oder als Energiereserve im Fettgewebe gespeichert werden [3, 4].

Proteine sind wichtige Bausteine des Körpers und spielen ebenfalls eine zentrale Rolle im anabolen Stoffwechsel. Sie werden im Verdauungstrakt zu Aminosäuren aufgespalten, die dann zur weiteren Proteinsynthese in den verschiedenen Geweben verwendet werden. Proteine sind essenziell für das Wachstum und die Reparatur von Geweben, die Produktion von Enzymen und Hormonen sowie die Aufrechterhaltung der Immunfunktion. Da Kinder sich im Wachstum befinden, ist die kontinuierliche Zufuhr von hochwertigen Proteinen unerlässlich, um den Aufbau von Muskelmasse, Haut, Haaren, Nägel und andere funktionelle Gewebe zu unterstützen [3‐7].

Vitamine und Mikronährstoffe sind unverzichtbare Bestandteile des menschlichen Stoffwechsels und müssen über die Nahrung aufgenommen werden, da der Körper sie nur teilweise oder gar nicht selbst herstellen kann. Sie übernehmen im Organismus eine Vielzahl von Funktionen und wirken hauptsächlich als Kofaktoren und Koenzyme in enzymatischen Reaktionen, die den Ablauf von Stoffwechselprozessen ermöglichen. Ohne diese essenziellen Moleküle könnten viele biochemische Reaktionen nicht effizient oder gar nicht stattfinden, was zu erheblichen Funktionsstörungen im Körper führen würde [3, 4].

Vitamine lassen sich in fettlösliche und wasserlösliche Vitamine unterteilen.

Zu den fettlöslichen Vitaminen gehören die Vitamine A, D, E und K, die vor allem in fetthaltigen Lebensmitteln vorkommen und im Fettgewebe des Körpers gespeichert werden können. Diese Speicherkapazität ermöglicht eine längere Verfügbarkeit, birgt jedoch auch das Risiko einer Überdosierung bei unkontrollierter Supplementierung. Jedes dieser Vitamine erfüllt spezialisierte Funktionen: Vitamin A ist beispielsweise essenziell für das Sehvermögen und das Immunsystem, Vitamin D reguliert den Kalziumhaushalt und ist wichtig für die Knochengesundheit, Vitamin E wirkt als Antioxidans und schützt Zellmembranen vor oxidativem Stress, während Vitamin K eine Schlüsselrolle in der Blutgerinnung und der Knochengesundheit spielt [6, 8].

Die wasserlöslichen Vitamine umfassen vor allem die B‑Vitamine (wie B1, B2, B6, B12, Folsäure) und Vitamin C. Da sie in Wasser gelöst vorliegen, kann der Körper sie kaum speichern, und überschüssige Mengen werden schnell über die Nieren ausgeschieden. Sie müssen daher regelmäßig über die Nahrung zugeführt werden. Allerdings, werden nicht alle wasserlöslichen Vitamine gleichermaßen schnell ausgeschieden. Beispielweise wird Vitamin B12 im Körper ausreichend gespeichert, und ein Mangel wird oftmals später klinisch manifest. Andererseits kann massive Vitamin-C-Überdosierung zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Die B‑Vitamine sind entscheidend für den Energiestoffwechsel und die Funktion des Nervensystems, da sie an der Umwandlung von Kohlenhydraten, Proteinen und Fetten in Energie beteiligt sind. Vitamin C unterstützt die Immunfunktion, ist wichtig für die Kollagensynthese und schützt ebenfalls als Antioxidans vor Zellschäden [9, 10].

Spurenelemente gehören ebenso zu den Mikronährstoffen und spielen eine wesentliche Rolle. Derzeit werden folgende 9 Spurenelemente von der WHO (World Health Organisation) als für die menschliche Ernährung unerlässlich eingestuft: Eisen, Zink, Kupfer, Selen, Jod, Mangan, Molybdän, Chrom und Kobalt [11]. Mineralstoffe wie Kalzium, Magnesium und Kalium tragen zur Stabilität von Knochen und Zähnen bei, regulieren den Wasserhaushalt und sind für die Signalübertragung in Nerven- und Muskelzellen notwendig. Spurenelemente wie Eisen, Zink, Kupfer und Selen werden nur in geringen Mengen benötigt, sind aber für zahlreiche Enzymreaktionen und die Immunabwehr unerlässlich. Eisen ist beispielsweise ein zentraler Bestandteil des Hämoglobins und damit für den Sauerstofftransport im Blut verantwortlich, während Zink und Kupfer als Kofaktoren in antioxidativen Enzymen fungieren und so die Zellen vor Schäden schützen [7, 11‐13]. Zusätzlich zu den oben genannten Funktionen fungieren die Mikronährstoffe als entscheidende Regulatoren der Zellteilung, DNA-Synthese und des Wachstums und sind daher besonders im Kindesalter essenziell.

Der anabole Stoffwechsel umfasst alle aufbauenden Prozesse im Körper. Bei Kindern ist dieser besonders wichtig, da der Körper vermehrt neue Zellen bildet und Gewebe aufbaut. Dies umfasst die Synthese von Proteinen, die Bildung von Zellmembranen und die Mineralisierung der Knochen. Wachstumshormone, die in der Hypophyse produziert werden, spielen eine entscheidende Rolle bei der Stimulation des anabolen Stoffwechsels. Sie fördern die Proteinsynthese und die Zellteilung, was zu einer Zunahme von Körpergröße und Muskelmasse führt. Auch Insulin, ein Hormon, das in der Bauchspeicheldrüse produziert wird, hat anabole Wirkungen, da es die Aufnahme von Glukose und Aminosäuren in die Zellen erleichtert und somit die Energie- und Baustoffversorgung der Gewebe sicherstellt [14]. Für den anabolen Stoffwechsel ist die ausreichende Zufuhr aller Nährstoffe von großer Bedeutung.

Der katabole Stoffwechsel hingegen umfasst abbauende Prozesse, bei denen komplexe Moleküle in einfachere zerlegt werden, um Energie freizusetzen. Dieser Prozess ist notwendig, um die kontinuierliche Energieversorgung des Körpers zu gewährleisten, insbesondere in Zeiten zwischen den Mahlzeiten oder bei erhöhter körperlicher Aktivität. Ein wichtiger kataboler Prozess ist die Glykolyse, bei der Glukose in den Zellen zu Pyruvat abgebaut wird, wodurch ATP und NADH produziert werden, die als Energieträger fungieren. In den Mitochondrien wird Pyruvat weiter oxidiert, um zusätzliche ATP-Moleküle zu generieren. Auch der Abbau von Fettsäuren zu Acetyl-CoA, das in den Citratzyklus eingeschleust wird, ist ein wichtiger kataboler Prozess, der zur Energiegewinnung beiträgt [15]. Der katabole Stoffwechsel dient als physiologischer Anpassungs- und Überbrückungsmechanismus, um die ungestörte Funktion der Organsysteme bei fehlender Zufuhr von Nährstoffen und Energie sicherzustellen. Allerdings kann eine langanhaltende Katabolie erhebliche gesundheitliche Folgen haben. Da die körpereigenen Reserven wie Glykogen, Fett und Muskelmasse mit steigendem Alter bei Kindern zunehmen, tritt eine katabole Stoffwechsellage umso früher auf, je jünger das Kind ist. Daher ist die Unterscheidung zwischen einer physiologischen und einer pathologischen Fastenintoleranz besonders bei Neugeborenen und Kleinkindern von entscheidender Bedeutung.

Die Regulation des Stoffwechsels bei Kindern erfolgt durch ein komplexes Zusammenspiel hormoneller und neurologischer Signale. Insulin und Glukagon sind die primären Hormone, die den Glukosestoffwechsel regulieren. Insulin fördert die Aufnahme von Glukose in die Zellen und die Speicherung von überschüssiger Glukose als Glykogen. Glukagon hingegen stimuliert den Abbau von Glykogen in der Leber und die Freisetzung von Glukose ins Blut, um den Blutzuckerspiegel konstant zu halten. Schilddrüsenhormone, insbesondere Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3), erhöhen den Grundumsatz und fördern die Proteinsynthese sowie den Abbau von Fetten und Kohlenhydraten. Wachstumshormone und Geschlechtshormone (Östrogen und Testosteron) haben ebenfalls einen signifikanten Einfluss auf den Stoffwechsel, insbesondere während der Pubertät, wenn sie das Wachstum und die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale fördern [16, 17]. Des Weiteren spielen lokale Signalübertragungsmechanismen eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Nährstoffaufnahme. Beispielsweise wird die Aufnahme von Fetten und fettlöslichen Vitaminen durch Signalübertragungsprozesse zwischen dem Darm und der Leber reguliert [18].

Ein weiterer wichtiger Aspekt des kindlichen Stoffwechsels ist die Rolle des zentralen Nervensystems (ZNS) bei der Regulation von Hunger und Sättigung. Hypothalamus und Hirnstamm sind die Hauptzentren, die Signale über den Nährstoffstatus und den Energiebedarf des Körpers empfangen und verarbeiten. Leptin, ein Hormon, das von Fettzellen produziert wird, spielt eine Schlüsselrolle bei der Signalisierung des Energieüberschusses und der Regulation des Sättigungsgefühls. Ghrelin, das hauptsächlich im Magen produziert wird, stimuliert das Hungergefühl und fördert die Nahrungsaufnahme. Diese hormonellen Signale werden im Hypothalamus integriert, um eine Balance zwischen Energieaufnahme und -verbrauch zu gewährleisten [19, 20].

Die Verarbeitung von Nährstoffen erfolgt über verschiedene Stoffwechselwege, die spezifisch für die jeweiligen Makronährstoffe sind. Kohlenhydrate werden hauptsächlich durch die Glykolyse und den Citratzyklus abgebaut, wobei Glukose zu Pyruvat und schließlich zu CO₂ und Wasser oxidiert und dabei ATP als Energiequelle entsteht. Bei einem Überschuss an Kohlenhydraten wird Glukose in Glykogen umgewandelt und in der Leber und den Muskeln gespeichert [15].

Fette werden im Verdauungstrakt zu Fettsäuren und Monoglyceriden abgebaut, die über das Lymphsystem in den Blutkreislauf gelangen. In den Zellen werden Fettsäuren durch Beta-Oxidation in Acetyl-CoA umgewandelt, welches in den Citratzyklus eingespeist wird, um ATP zu produzieren. Überschüssige Fettsäuren werden in Adipozyten als Triglyceride gespeichert und bei Bedarf mobilisiert [15, 21, 22].

Proteine werden zu Aminosäuren abgebaut, die für die Proteinsynthese, die Produktion von Enzymen und Hormonen sowie die Energiegewinnung verwendet werden können. Der Abbau von Aminosäuren erfolgt über die Transaminierung und Desaminierung, wobei der Ammoniak, ein toxisches Nebenprodukt, in der Leber zu Harnstoff umgewandelt und über die Nieren ausgeschieden wird.

Im Laufe der Kindheit verändern sich die Bedürfnisse des Stoffwechsels kontinuierlich. In den ersten Lebensjahren ist der Energiebedarf pro Kilogramm Körpergewicht am höchsten, da das Wachstum und die Entwicklung besonders rapide sind. Mit zunehmendem Alter und insbesondere während der Pubertät steigt der Energiebedarf erneut an, um die verstärkte Zellteilung und Gewebebildung zu unterstützen. Eine ausgewogene Ernährung, die alle notwendigen Makronährstoffe und Mikronährstoffe in ausreichender Menge enthält, ist entscheidend für die optimale Funktion des kindlichen Stoffwechsels. Mangelernährung oder ein Ungleichgewicht in der Nährstoffzufuhr kann zu Wachstumsstörungen, Entwicklungsverzögerungen und gesundheitlichen Problemen führen [23, 24].

In der pädiatrischen Praxis ist es wichtig, den Stoffwechsel von Kindern regelmäßig zu überwachen, um sicherzustellen, dass sie die notwendigen Nährstoffe in der richtigen Menge erhalten. Dazu gehören regelmäßige Messungen von Größe und Gewicht, die Bewertung der Ernährungsgewohnheiten und, wenn nötig, Blutuntersuchungen zur Überprüfung des Nährstoffstatus. Präventive Maßnahmen, wie die Förderung einer ausgewogenen Ernährung und regelmäßiger körperlicher Aktivität, spielen eine wichtige Rolle bei der Unterstützung eines gesunden Stoffwechsels und der Vermeidung von damit assoziierten Problemen wie Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2 und anderen chronischen Erkrankungen [25, 26]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der kindliche Stoffwechsel ein komplexes und dynamisches System ist, das eng mit den Wachstums- und Entwicklungsprozessen verbunden ist [27]. Eine ausgewogene Zufuhr von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen sowie eine adäquate Versorgung mit Mikronährstoffen sind unerlässlich, um die energieintensiven anabolen Prozesse zu unterstützen und die notwendigen katabolen Prozesse für die Energiegewinnung aufrechtzuerhalten. Die hormonelle und neurologische Regulation des Stoffwechsels stellt sicher, dass der Körper in der Lage ist, sich an unterschiedliche physiologische Bedürfnisse anzupassen und eine optimale Wachstums- und Entwicklungsrate zu gewährleisten. Eine kontinuierliche Überwachung und Anpassung der Ernährung und Lebensgewohnheiten ist entscheidend, um die Gesundheit und das Wohlbefinden von Kindern zu fördern und ihnen einen guten Start ins Erwachsenenleben zu ermöglichen [28, 29].

Der normal funktionierende Stoffwechsel beim Menschen lässt sich mit einem komplexen U‑Bahn-Netzwerk vergleichen. Es gibt viele Stationen und Verbindungen, und generell muss alles reibungslos ablaufen, um Probleme zu vermeiden. Jeder Zwischenschritt, insbesondere jedes Enzym, das zur Steuerung dieser Prozesse essenziell ist, kann von einem Defekt betroffen sein. Solche Defekte führen zu einer Dysbalance zwischen Ausgangs- und Endprodukten, was häufig massive Störungen im System verursacht und die Grundlage aller Stoffwechselstörungen bildet.

Angeborene Stoffwechselstörungen, auch als „inborn errors of metabolism“ (IEM) bezeichnet, sind eine Gruppe genetischer Erkrankungen, die durch Defekte in den biochemischen Prozessen des Körpers entstehen. Diese Defekte betreffen spezifische Enzyme oder Transportproteine, die für den Abbau, die Umwandlung oder den Transport von Nährstoffen notwendig sind. Bereits kleine Störungen in diesen komplexen Netzwerken können erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit haben. Die Manifestationen dieser Störungen sind vielfältig und reichen von milden Symptomen bis hin zu schweren, lebensbedrohlichen Zuständen. Frühzeitige Diagnose und gezielte therapeutische Maßnahmen sind entscheidend, um die Auswirkungen zu minimieren und eine bestmögliche Lebensqualität zu gewährleisten. Im Folgenden werden die pathophysiologischen Mechanismen, die klinischen Manifestationen und Behandlungsmöglichkeiten angeborener Stoffwechselstörungen näher erläutert [1, 2].

Die Pathophysiologie angeborener Stoffwechselstörungen beruht auf Defekten in spezifischen Enzymen, Transportproteinen oder Kofaktoren.

Diese Störungen führen im Wesentlichen entweder zu einer Ansammlung toxischer Substanzen (Akkumulation und Intoxikation) oder einen Mangel an essenziellen Molekülen (Mangel und Degeneration), bzw. einer unzureichenden Energieproduktion oder einer Kombination dieser Mechanismen.

Die pathophysiologischen Prinzipien dieser Störungen lassen sich in verschiedene Kategorien einteilen:

Diese pathophysiologischen Prinzipien verdeutlichen die Komplexität und Vielfalt der angeborenen Stoffwechselstörungen. Die klinische Präsentation kann stark variieren, abhängig vom betroffenen Stoffwechselweg und der spezifischen Funktion des defekten Proteins. Eine präzise Diagnose, oft unterstützt durch genetische Tests und biochemische Analysen, ist entscheidend für die Entwicklung individuell angepasster Therapieansätze (Abb. 1).

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Aufgrund der Vielfalt der Stoffwechselwege in unserem Organismus können die klinischen Erscheinungsformen der angeborenen Stoffwechselstörungen sehr unterschiedlich sein. Das Alter, in dem die verschiedenen Symptome auftreten, kann je nach zugrundeliegendem Defekt, Begleitumständen und Restaktivität des betroffenen Enzyms oder Transporters von der Neugeborenenzeit bis ins Erwachsenenalter variieren. Da bei vielen angeborenen Stoffwechselstörungen eine kausale Therapie zur Verfügung steht, die die Langzeitprognose erheblich verbessern kann, ist es von großer Bedeutung, bei Patientinnen und Patienten mit unklaren Symptomen das Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselstörung in der Differenzialdiagnose in Betracht zu ziehen.

Im Allgemeinen können die angeborenen Stoffwechselstörungen vereinfacht in folgende Untergruppen unterteilt werden:

Bei dieser Gruppe von Stoffwechselstörungen bleibt die embryofetale Entwicklung in der Regel unbeeinflusst, da der mütterliche Stoffwechsel die toxischen Metabolite ausreichend entgiften kann. Zudem bestehen häufig symptomfreie Intervalle, und das klinische Erscheinungsbild ist hauptsächlich durch akute oder chronische Akkumulation von giftigen Zwischenprodukten gekennzeichnet. Episodische Verschlechterungen treten in der Regel nach Einwirkung typischer Triggerfaktoren wie Fieber, körperliche Belastung, lange Fastenzeiten oder Diätfehler auf. Typische Erkrankungen dieser Gruppe sind beispielsweise Harnstoffzyklusdefekte, Organoazidurien und Fettsäurenoxidationsdefekte („fatty acid oxydation defects“, FAOD). Patientinnen und Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen des Intoxikationstyps sollten immer einen Notfallausweis und ein Notfallprotokoll mit sich führen. Im Falle einer Stoffwechselkrise ist es wichtig, neben der Anwendung des Notfallprotokolls ein spezialisiertes Zentrum mit Expertise in der Betreuung von Patientinnen und Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen hinzuzuziehen.

Die wichtigste Energiequelle im menschlichen Körper ist Glukose. Wenn die Zufuhr von Glukose aus externen Quellen eingeschränkt ist, werden endogene Mechanismen zur Glukosegewinnung aktiviert. Als Erstes wird eine Freisetzung von Glukose aus Glykogenreserven freigeschaltet. Reicht dieser Anpassungsmechanismus nicht, wird die Fettsäureoxidation aktiviert, um die zweitwichtigste Energiequelle, die Ketonkörper, bereitzustellen. Wenn auch dieser Mechanismus nicht zur Verfügung steht, wird die Glukoneogenese aktiviert, um Glukose aus nichtkohlenhydrathaltigen Vorläufern zu erzeugen (Abb. 2).

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Mitochondrien sind die zentralen Organellen des Energiestoffwechsels und beherbergen wesentliche Stoffwechselwege wie den Pyruvatstoffwechsel, die Fettsäureoxidation, die Ketolyse, den Zitronensäurezyklus und die Atmungskette. Pyruvat ist dabei ein wichtiges Zwischenprodukt, das in mehreren Stoffwechselprozessen eine Schlüsselrolle spielt. Einerseits ist Pyruvat essenziell für die Glukoneogenese, andererseits dient es im Rahmen der aeroben Glykolyse als wichtiges Substrat für den Zitronensäurezyklus. Unter anaeroben Bedingungen wird Pyruvat hingegen in Laktat umgewandelt. Da der Energiestoffwechsel durch zahlreiche Prozesse reguliert wird, können verschiedene Stoffwechselstörungen – entweder primär oder sekundär – die Energiegewinnung beeinträchtigen.

Zu Erkrankungen mit primären Defekten im Energiestoffwechsel gehören Pyruvatstoffwechselstörungen (wie Defekte im Transport, in der Pyruvatcarboxylase oder in der Pyruvatdehydrogenase), Defekte des Zitronensäurezyklus sowie eine heterogene Gruppe von Störungen der mitochondrialen Atmungskette, etwa Coenzym-Q10-Defekte. Primäre Energiestoffwechseldefekte äußern sich typischerweise in einer Laktatazidose und neurologischen Symptomen wie generalisierter Muskelhypotonie, globalen Entwicklungsverzögerungen, progressiver Neurodegeneration und Regression, wiederkehrender Ataxie, epileptischen Anfällen, myoklonischen Zuckungen, Hirnatrophie (einschließlich Kleinhirnatrophie und subkortikaler Leukodystrophie), Atrophie des Sehnervs und sensorineuralem Hörverlust. Darüber hinaus können Wachstumsstörungen, Leberversagen, Pankreasinsuffizienz mit Diabetes mellitus, Hypoparathyreoidismus, Kardiomyopathien, Herzrhythmusstörungen und das Fanconi-Syndrom als Begleitsymptome bei primären Energiestoffwechseldefekten auftreten.

Vitamine und Mineralstoffe sind Kofaktoren für eine Vielzahl enzymatischer Reaktionen und für die normale Funktion vieler Zellprozesse unerlässlich. Ein Mangel oder ein Überschuss können zu spezifischen Stoffwechselstörungen führen. Ein Beispiel ist die Biotinidase-Defizienz, eine genetische Störung, die die Wiederverwertung von Biotin verhindert. Dies führt zu einem Mangel an funktionellem Biotin, was schwerwiegende neurologische Symptome, Hautveränderungen und Immunstörungen verursacht. Vitamin-D-Stoffwechselstörungen, wie sie bei chronischer Niereninsuffizienz auftreten, beeinflussen die Kalziumhomöostase und können zu Skelettveränderungen wie Osteomalazie oder Rachitis führen.

Mineralstoffstörungen umfassen sowohl genetisch bedingte als auch erworbene Erkrankungen, wie z. B. Kupferstoffwechselstörungen. Morbus Wilson ist ein bekanntes Beispiel, bei dem ein Defekt im Kupfertransport zur Akkumulation von Kupfer in der Leber, im Gehirn und in anderen Organen führt. Diese Akkumulation verursacht fortschreitende neurologische und psychiatrische Symptome sowie Leberschäden. Eine Überladung von Eisen, wie bei der Hämochromatose, schädigt durch Eisenablagerungen ebenfalls zahlreiche Organe und kann Leberzirrhose, Diabetes mellitus und Herzerkrankungen verursachen.

Schwermetalle wie Blei, Quecksilber und Arsen sind toxische Elemente, die in bestimmten Mengen schwere Gewebeschäden verursachen können. Auch Störungen im endogenen Stoffwechsel von Metallen wie Kupfer und Eisen können schwerwiegende klinische Konsequenzen haben, insbesondere wenn die Transport- und Speicherproteine dieser Metalle betroffen sind. Eine Akkumulation dieser Metalle im Körper führt zu oxidativem Stress und Zellschäden. Beispiele für toxische Schwermetallvergiftungen umfassen die chronische Bleivergiftung, die insbesondere bei Kindern zu neurologischen Entwicklungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten und einer verminderten kognitiven Leistungsfähigkeit führen kann. Die akute oder chronische Exposition gegenüber Quecksilber (z. B. Methylquecksilber bei Fischkonsum in belasteten Gebieten) kann neurologische und renale Schädigungen hervorrufen.

Neurotransmitter sind entscheidend für die Signalübertragung im Nervensystem und die Regulierung von Stimmung, Verhalten und vielen physiologischen Funktionen. Störungen im Neurotransmitterstoffwechsel betreffen oft Enzyme, die an der Synthese, dem Abbau oder dem Transport dieser Botenstoffe beteiligt sind. Beispielsweise führt ein Defekt in der aromatischen L‑Aminosäure-Decarboxylase (AADC) zu einem Mangel an Serotonin und Dopamin, was zu einer schweren Beeinträchtigung der motorischen Entwicklung, autonomen Dysfunktionen und neurologischen Störungen führt. Ebenso führt ein Defekt im GABA-Stoffwechsel zu einer Fehlfunktion im inhibitorischen System des Zentralnervensystems und begünstigt Anfälle sowie Bewegungsstörungen.

Auch Störungen des Dopamin- und Serotoninstoffwechsels, wie beim Segawa-Syndrom (eine Dopa-responsive Dystonie), können schwere motorische Störungen verursachen, die durch die Gabe von L‑Dopa jedoch teilweise reversibel sind. Eine Fehlsynthese oder ein gestörter Abbau von Neurotransmittern führen oft zu komplexen neurologischen Symptomen, die auf eine Dysbalance in den neuronalen Schaltkreisen zurückzuführen sind.

Das häufigste Merkmal angeborener Stoffwechselstörungen ist die neurologische Schädigung, die bei etwa 85 % der Betroffenen auftritt [35]. Die neurokognitive Entwicklung beginnt bereits vor der Geburt mit Prozessen wie Zellteilung, Zelldifferenzierung und Zellmigration und setzt sich postnatal mit neuronaler Plastizität, Myelinisierung und der Reifung von Hirnverbindungen fort [36]. Ein gestörter Stoffwechsel kann diese neurokognitive Entwicklung in verschiedenen Phasen beeinträchtigen und neurodegenerative Schädigung mit einem breiten Spektrum neurologischer Manifestationen verursachen. Das Manifestationsalter der Erkrankungen variiert erheblich: Während einige bereits neonatal mit einem rasch fortschreitenden und oft tödlichen Verlauf auftreten, entwickeln sich andere zu chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, die erst im Erwachsenenalter manifest werden. Es ist auch nicht ungewöhnlich, dass die gleiche Erkrankung unterschiedliche Präsentation und Verlauf zeigt (Abb. 3).

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Neurokognitive Störungen können sich als kognitive Defizite, psychiatrische Störungen oder Bewegungsstörungen präsentieren [37] (PMID: 30936770) und treten bei angeborenen Stoffwechselstörungen (IEM) selten isoliert auf. Sie gehen häufig mit weiteren Manifestationen einher, wie beispielsweise Dysmorphiezeichen, Beteiligung anderer Organsysteme (z. B. Leber, Milz oder Herz) oder einer Gedeihstörung.

Der Zeitpunkt des Auftretens erster neurologischer Symptome liefert häufig Hinweise auf das Vorliegen bestimmter Erkrankungen. Beispielweise sind neonatale neurologische Manifestationen hinweisend auf Störungen des Neutransmitterstoffwechsels, wie z. B. bei Piridoxin und Piridoxal-5-Phosphat Mangel. Therapierefraktäre Krampfanfälle in der Neonatalperiode sind typische Symptome dieser Erkrankungen. Zudem, hat das Manifestationsalter erster neurologischer Symptome eine bedeutende prognostische Relevanz und spielt bei der Entscheidungsfindung verschiedener Therapieformen eine bedeutende Rolle (MPS I) [38].

Zu den häufigsten akuten Erscheinungsformen neurometabolischer Störungen zählen Enzephalopathien, Krampfanfälle, Psychosen sowie schlaganfallähnliche Symptome.

Neben akuten neurologischen Manifestationen stellen Verzögerung oder Störung der neurokognitiven Entwicklung sowie neurokognitive Regression wichtige Merkmale zahlreicher IEM dar. Obwohl die individuelle Entwicklung von Kind zu Kind variiert, lässt sich die neurokognitive Entwicklung anhand folgender grundlegender entwicklungsrelevanter Kategorien gut beurteilen: Grob- und Feinmotorik, Sprache, Kognition, soziales Verhalten und Alltagsaktivitäten [39, 40]. Typische Auffälligkeiten bei der IEM mit langsam progredientem Verlauf sind verzögertes Erreichen von Entwicklungsmeilensteinen, Bewegungsstörungen (einschließlich episodischer, stereotypischer Bewegungen), Muskelhypotonie, Lernschwierigkeiten, Sprachentwicklungsstörungen, Verlust bereits erworbener Fähigkeiten sowie Wesensveränderungen oder Verhaltensauffälligkeiten. Es muss hier erwähnt werden, dass das Manifestationsalter, die Präsentation verschiedener Symptome sowie deren Überlappung und Verlaufsformen bei der gleichen Erkrankung stark variieren können. Beispiele von angeborenen Stoffwechselstörungen mit Entwicklungsverzögerung oder Entwicklungsregression sind in Tab. 1 aufgelistet.

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers. Viele essenzielle Stoffwechselprozesse, deren Endprodukte entscheidend für die Funktion extrahepatischer Zielorgane sind, finden in der Leber statt. Während Phasen des Fastens stellt die Leber beispielsweise Glukose durch Glykogenabbau sowie Ketonkörper durch Fettsäureoxidation bereit, die in extrahepatischen Organen zur Energiegewinnung genutzt werden. Zudem übernimmt die Leber eine zentrale Rolle bei der Entgiftung, wie etwa bei der Ammoniak-Elimination. Obwohl einzelne Enzyme des Harnstoffzyklus in verschiedenen Organen exprimiert werden, ist der Harnstoffzyklus funktionell nur in der Leber vollständig ausgeprägt [41, 42]. Dadurch ist das Gehirn vollständig auf die hepatische Ammoniakentgiftung angewiesen. Interessanterweise führen nicht alle Stoffwechseldefekte, die primär die Leber betreffen, zu einer Leberschädigung. Ein Beispiel ist die Phenylketonurie, bei der ein Defekt des hepatischen Enzyms PAH vorliegt. Obwohl diese Erkrankung neurodegenerativ ist, zeigen Betroffene keine Anzeichen einer Leberschädigung. Dies verdeutlicht die differenzierte Rolle einzelner Stoffwechselwege in verschiedenen Organsystemen.

Hepatische Manifestationen angeborener Stoffwechselstörungen entstehen in der Regel durch:

Das klinische Spektrum der hepatischen Beteiligung reicht von milden, intermittierenden Transaminasenerhöhungen und Steatosis hepatis und Hepatosplenomegalie bis hin zur Entwicklung einer Leberzirrhose, eines terminalen Leberversagens oder malignen Veränderungen wie dem hepatozellulären Karzinom (HCC). Etwa ein Drittel der Fälle von Leberschäden und Leberzirrhosen sowie 10–15 % der Fälle von akutem Leberversagen im Kindesalter („pediatric acute liver failure“, PALF) sind auf angeborene Stoffwechselstörungen zurückzuführen [43]. PALF ist eine schnell progrediente, lebensbedrohliche Komplikation mit hoher Mortalitätsrate. Im frühen Kindesalter (unter 2–3 Jahren) sind angeborene Stoffwechselstörungen in 33–53 % der Fälle für PALF verantwortlich.

Die klinische Symptomatik ist bei PALF häufig unspezifisch, und im Gegensatz zu Erwachsenen wird eine Enzephalopathie nicht als diagnostisches Kriterium herangezogen. PALF wird wie folgt definiert [44, 45]:

Differenzialdiagnose: Der Zeitpunkt und die Art der Leberschädigung liefern oft entscheidende Hinweise auf die zugrundeliegende Ursache. Beispielsweise tritt neonatales Leberversagen („neonatal acute liver failure“, NALF) typischerweise bei Erkrankungen wie Tyrosinämie Typ I, klassischer Galaktosämie oder Mitochondriopathien auf. In der differenzialdiagnostischen Abklärung sollten potenzielle Triggerfaktoren berücksichtigt werden. Beispielweise weist PALF bei einem Säugling nach Einführung der Beikost häufig auf eine hereditäre Fruktoseintoleranz (HFI) hin. Zudem soll zwischen einer hepatozellulären und einer cholestatischen Genese bei der Differenzialdiagnose unterschieden werden. Eine cholestatische Leberschädigung tritt im Kindesalter deutlich seltener auf. Da sich therapeutische Ansätze erheblich unterscheiden, soll bei Cholestase im Neugeborenen- und Säuglingsalter eine rasche Unterscheidung zwischen biliärer Atresie, Defekten und Gallensäuretransportern sowie seltenen IEM wie Citrindeffizienz erfolgen.

Eine Übersicht der wichtigsten angeborenen Stoffwechselstörungen, die mit akutem Leberversagen im Kindesalter einhergehen, findet sich in Tab. 2.

Im Gegensatz zu NALF/PALF ist eine chronisch-progrediente Leberschädigung charakteristisch für STW-Störungen ohne wesentliche Anhäufung von stark hepatotoxischen Metaboliten. Ein häufiges Begleitphänomen für STW-Störungen der kleinen Moleküle oder des Energiemangels (z. B. bei FAOD und UCDs) ist eine fluktuierende milde Hepatopathie mit episodischen Verschlechterungen, die in jedem Alter auftreten kann. Eine progrediente Hepatomegalie und Funktionsstörung sind für Erkrankungen mit hepatischen Substratspeicherung wie z. B. für lysosomale Speichererkrankungen oder Glykogenosen charakteristisch. Tab. 3 stellt die häufigsten STW-Störungen mit chronisch-progredienter Hepatomegalie und Lebertumoren dar.

Muskelbeteiligung ist ein häufiges Symptom bei angeborenen Stoffwechselstörungen (IEM), tritt jedoch selten isoliert auf. Meist gehen muskelspezifische Beschwerden mit Manifestationen in anderen Organsystemen wie Leber, Nieren, Nervensystem oder Herz einher. Die Diagnose von Muskelbeteiligung gestaltet sich insbesondere im Säuglings- und Kleinkindalter schwierig, da die Symptome in dieser Altersgruppe oft unspezifisch sind.

Häufige Beschwerden bei Muskelbeteiligung umfassen Bewegungsstörungen, verzögerte motorische Entwicklung, muskuläre Hypotonie, episodische Muskelschmerzen sowie eine vermutete Zunahme der Muskelmasse durch pathologische Substratspeicherung und Umbauprozesse (bekannt als Pseudohypertrophe). Belastungsabhängige, episodische Muskelschmerzen sowie akute muskuläre Symptome in Krisensituationen – wie bei Fieber, längerer Nahrungskarenz, wiederholtem Erbrechen oder fieberhaften Infekten – deuten häufig auf eine akute Rhabdomyolyse hin. Diese entsteht durch eine unzureichende Energieversorgung der Muskelzellen bei erhöhtem Energiebedarf, wie sie beispielsweise bei FAOD oder Carnitin-Stoffwechseldefekten während kataboler Stoffwechsellagen auftritt.

Chronisch-progrediente Muskelveränderungen kommen bei Speichererkrankungen wie dem Morbus Pompe vor. Sie gehen mit einem fortschreitenden Muskeluntergang und Umbau des Muskelgewebes einher. Dabei zeigt sich oft eine zunehmende muskuläre Hypotonie. Typische Begleiterscheinungen dieser Erkrankungen sind Makroglossie und eine Pseudohypertrophie der Muskeln, wie beispielsweise verdickte Waden aufgrund von Substratspeicherungen. Eine progressive Muskelbeteiligung äußert sich zudem durch Schwäche der Atemmuskulatur, die mit Symptomen wie Dyspnoe, Schlafstörungen, morgendlicher Müdigkeit, Sättigungsabfällen, Schwäche der Kau- und Schluckmuskulatur sowie einer erhöhten Anfälligkeit für Atemwegsinfekte durch eingeschränkte Sekretmobilisation einhergeht.

Bei Verdacht auf Muskelbeteiligung sollten muskeltypische Enzyme wie Kreatinkinase (CK) und Laktatdehydrogenase (LDH) bestimmt werden. Eine akute Rhabdomyolyse, wie sie bei FAOD oder Carnitin-Stoffwechseldefekten auftreten kann, ist oft durch eine massive CK-Erhöhung (> 10.000 U/l) gekennzeichnet, während die CK-Werte in stabilen Stoffwechsellagen meist im Normbereich liegen. Demgegenüber zeigt sich bei der Muskelbeteiligung bei Speichererkrankungen häufig eine milde, aber persistente CK-Erhöhung, die beispielsweise bei Morbus Pompe selten Werte von > 2000 U/l erreicht.

Die klinischen Manifestationen der muskulären Beteiligung sind in Tab. 4 zusammengefasst.

Die Herzbeteiligung bei IEM kann durch kardiotoxische Metaboliten oder durch die Akkumulation von Substraten infolge gestörter Transportsysteme, sowie sekundärer Energiemangel entstehen [46].

Die kardiotoxische Wirkung und Energiemangel betreffen in der Regel das Herzleitungssystem und manifestiert sich typischerweise in Form verschiedener Arrhythmien, kann aber auch eine Kardiomyopathie verursachen. Die elektrophysiologischen Veränderungen können sich in ihrem Muster unterscheiden. Beispiele sind das Wolf-Parkinson-White-Syndrom und früher atrioventrikulärer Block, häufige Veränderungen bei Morbus Danon, während eine QT-Verlängerung bei Organazidurien wie Propionazidämie auftritt. Bei Erkrankungen mit Intoxikationstyp, wie z. B. Propionazidämie und LC-FAOD, kann zusätzlich zu der dauerhaften Wirkung eine massive Anstauung der toxischen Beiprodukte und akuter Energiemangel im Rahmen der metabolischen Entgleisung zum plötzlichen Herztod führen. Die Akkumulation kardiotoxischer Acylcarnitine wird als ein zentraler Pathomechanismus der für QT-Verlängerung bei der Propionazidämie vermutet. Die kardiotoxische Wirkung nimmt in der Regel mit zunehmendem Alter zu und kann sich erst im Jugend- oder Erwachsenenalter bemerkbar machen [47].

Dagegen, zeigen die Erkrankungen, bei denen die Substratakkumulation im Vordergrund steht, in der Regel eine progressive Kardiomyopathie. Der Schweregrad der Kardiomyopathie – meist in Form einer hypertrophen Kardiomyopathie – hängt wesentlich von der Restaktivität des betroffenen Enzyms ab. Beispielweise, verursacht die infantile Form des Morbus Pompe bereits im Säuglingsalter eine ausgeprägte hypertrophe Kardiomyopathie, während die späte Verlaufsform (late-onset) hingegen typischerweise ohne Kardiomyopathie verläuft [48, 49].

Weitere Beispiele einer Kardiomyopathie stellen Morbus Fabry und Morbus Danon dar. Schwere kardiale Komplikationen, wie kongestive Herzinsuffizienz mit Obstruktion des Ausflusstrakts, stellen eine erhebliche Belastung dar. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung solcher Manifestationen sind entscheidend, um das Fortschreiten der Erkrankung und schwerwiegende kardiale Komplikationen zu verhindern. Des Weiteren ist Beurteilung der kardialen Manifestationen in der Therapiesteuerung und Risikostratifizierung von großer Bedeutung.

Eine Auflistung von charakteristischen kardialen Manifestationen bei IEM und deren Begleitsymptome ist in der Tab. 5 dargestellt.

Bei Verdacht auf Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselstörung soll eine rasche Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Zentrum zur weiteren Diagnostik und Einleitung einer adäquaten Therapie erfolgen. Obwohl Erkrankungen mit langsam-progredientem Verlauf keine akuten metabolischen Entgleisungen und keine Lebensgefahr darstellen, soll die Einleitung einer diagnostischen Abklärung ohne Verzögerung erfolgen. Die Erkrankungen mit Intoxikationstyp zeigen häufig episodische metabolischen Entgleisungen, stellen in der metabolischen Krise eine schwere lebensbedrohliche Situation dar und bedürfen sofortiger diagnostischer Beurteilung und Therapieeinleitung.

Die Basisdiagnostik ermöglicht eine schnelle Einschätzung des metabolischen Status. Sie umfasst wenige, jedoch essenzielle Laborparameter, die einfach und rasch verfügbar sind. Die frühzeitige Entnahme geeigneter Proben sollte ohne Verzögerung und zeitgleich zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden. Eine präzise und strukturierte Probengewinnung ermöglicht die zeitnahe Identifikation der Stoffwechselstörung und legt den Grundstein für eine zielgerichtete Therapie [50‐52].

Im Vorfeld sollen folgende unspezifische Laborbestimmungen eingeleitet werden:

Die Analyse des pH-Werts und eine Blutgasanalyse sind entscheidend, um metabolische Azidosen oder Alkalosen zu identifizieren, die häufig bei angeborenen Stoffwechselstörungen wie Harnstoffzyklusstörungen, organischen Azidämien oder Mitochondriopathien auftreten. Ein niedriger pH-Wert (metabolische Azidose) kann auf eine Ansammlung von Säuren wie Milchsäure oder organischen Säuren hinweisen, während eine respiratorische Alkalose auf spezifische Stoffwechselstörungen im Harnstoffzyklus hinweisen kann. Diese Tests sind wichtig, um den Schweregrad der Stoffwechselentgleisung zu beurteilen und die notwendige therapeutische Intervention zu steuern [50, 53, 54].

Die Anionenlücke ergibt sich aus der Differenz zwischen gemessenen Kationen (Natrium) und Anionen (Chlorid und Bikarbonat) im Serum und dient als Hinweis auf das Vorhandensein ungemessener Anionen im Blut. Eine erhöhte Anionenlücke (> 16 mmol/l) kann bei metabolischer Azidose auf die Akkumulation von organischen Säuren hinweisen, wie sie bei angeborenen Stoffwechselstörungen (z. B. Organoazidurien) auftreten kann. Die Bestimmung der Anionenlücke ist ein wichtiges Screening-Instrument, um auf Störungen des Säure-Basen-Haushalts bei metabolischen Krisen hinzuweisen und die diagnostische Richtung einzugrenzen.

Hypoglykämie ist ein häufiges Symptom bei angeborenen Stoffwechselstörungen wie Glykogenosen, Fettsäureoxidationsstörungen oder endokrinen Störungen. Persistierend niedrige Glukosewerte, insbesondere in Kombination mit Ketose oder fehlender Ketose (s. unten), können richtungsweisende Hinweise auf die zugrundeliegende Erkrankung liefern [50, 55].

Die Analyse des Laktats im Blut dient zur Beurteilung des zellulären Energiestoffwechsels und kann auf mitochondriale Erkrankungen oder Störungen im Pyruvatstoffwechsel hinweisen. Erhöhte Laktatwerte deuten auf eine gestörte aerobe Energiegewinnung hin, insbesondere bei mitochondrialer Dysfunktion oder Gewebshypoxie. Ein Verhältnis von Laktat zu Pyruvat kann zusätzliche Hinweise liefern, wobei ein erhöhtes Verhältnis auf primäre mitochondriale Defekte hindeutet [50]. Die Laktatbestimmung soll aus einer ungestauten Probe erfolgen.

Ketone im Urin oder Blut sind ein weiterer wichtiger Bestandteil der Akutdiagnostik bei angeborenen Stoffwechselstörungen, da eine Ketonproduktion häufig auf eine gestörte Energieversorgung hinweist. Niedrige Ketonwerte bei gleichzeitiger Hypoglykämie können auf eine Fettsäureoxidationsstörung (z. B. LCHADD, VLCAD) hinweisen. In Situationen mit fastenbedingtem Energiemangel oder Katabolismus (z. B. bei akuten Infektionen) sind Ketone oft erhöht. Die Bestimmung der Ketone liefert schnelle Hinweise auf den aktuellen Stoffwechselzustand und unterstützt die Diagnose und Therapieentscheidung bei kritischen Fällen [56].

Die Aktivität der Kreatinkinase (CK) weist auf eine Schädigung der Muskulatur hin, die entweder das Herz oder die Skelettmuskulatur betreffen kann. Eine erhöhte CK (> 1000 U/l) kann auf eine Rhabdomyolyse hinweisen, die bei mitochondrialen Erkrankungen, Speicherkrankheiten oder Fettsäureoxidationsstörungen auftreten kann.

Die Enzym-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) werden häufig zur Beurteilung der Leberfunktion eingesetzt. Bei angeborenen Stoffwechselstörungen können erhöhte Werte auf hepatische Beteiligung hinweisen. AST ist weniger leberspezifisch als ALT, da es auch in anderen Geweben wie Herz- und Skelettmuskulatur vorkommt, während ALT hauptsächlich in der Leber synthetisiert wird und somit einen höheren Stellenwert in der Beurteilung von Lebererkrankungen hat. Da Erythrozyten eine ca. 7-mal höhere ALT-Konzentrationen besitzen, soll die ALT-Beurteilung bei Vorliegen einer Hämolyse reevaluiert werden.

Eine Hyperammonämie (> 150 µmol/l = 260 µg/dl) ist charakteristisch für Harnstoffzyklusdefekte und einige organische Azidämien. Die Blutentnahme erfolgt ungestaut in eine Heparin-Monovette, die Probe muss auf Eis gelagert und sofort und ohne Erschütterungen ins Labor transportiert werden [57, 58]. Da Ammoniak ausschließlich in der Leber detoxifiziert wird, kann eine Hyperammonämie sekundär durch Leberversagen oder hämodynamische Gründe auftreten.

Für die weiterführende Abklärung und Differenzierung spezifischer Stoffwechselstörungen sind zusätzliche diagnostische Verfahren notwendig. Dafür sollen Proben für folgende Bestimmungen asserviert oder analysiert werden:

Das Acylcarnitinprofil aus Serum oder Trockenblut ermöglicht die Identifizierung spezifischer Muster, die auf Fettsäureoxidationsstörungen oder organische Azidämien hinweisen, z. B. MCAD-, VLCAD- oder Methylmalonazidurie (MMA) [59]. Diese Methode ist besonders wertvoll in der Akutdiagnostik, da sie schnell und minimal-invasiv durchgeführt werden kann.

Die Analyse von Aminosäuren im Plasma und Urin dient der Identifikation von Defekten im Aminosäurestoffwechsel, wie z. B. Phenylketonurie (PKU) oder Ahornsirupkrankheit (MSUD). Typische Auffälligkeiten, wie erhöhte oder erniedrigte Konzentrationen bestimmter Aminosäuren, liefern wertvolle Hinweise auf zugrundeliegende Enzymdefekte [54].

Die Bestimmung der organischen Säuren im Urin ist eine Schlüsseluntersuchung zur Diagnose von Organoazidurien, Fettsäureoxidationsstörungen und weiteren Stoffwechseldefekten. Mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) werden hunderte Substanzen qualitativ erfasst und spezifische Marker, wie Methylmalonsäure oder Isovaleriansäure, quantitativ bestimmt. Diese Parameter liefern Hinweise auf toxische Metabolitakkumulationen oder Energiegewinnungsstörungen, die häufig bei akuten Stoffwechselkrisen auftreten. Die Untersuchung ist besonders wertvoll, da sie ein breites Spektrum an Stoffwechselstörungen mit oft typischen Profilen aufdecken kann [60].

Molekulargenetische Untersuchungen dienen der Identifikation spezifischer Genmutationen, die angeborene Stoffwechselstörungen verursachen. Während sie für die definitive Diagnose essenziell sind, haben sie in der Akutdiagnostik aufgrund ihrer längeren Bearbeitungszeit meist einen geringeren unmittelbaren Stellenwert. Sie können jedoch bei rasch fortschreitenden Erkrankungen durch gezielte Panel-Diagnostik oder Whole-Exome-Sequencing (WES) wertvolle Hinweise liefern, insbesondere wenn die Klinik und initialen Laborbefunde unklar bleiben. In manchen Zentren ermöglichen moderne Schnellsequenzierungsverfahren eine beschleunigte Diagnosestellung innerhalb weniger Tage. Klinisch-genetische Evaluierung soll bei allen Kindern mit unklarer Entwicklungsverzögerung oder Regressionssymptomatik sowie Multisystemerkrankungen rechtzeitig eingeleitet werden. Langfristig sichern genetische Tests die Diagnose, ermöglichen Beratungen und tragen zur Therapieplanung bei [61].

Die korrekte und zeitnahe Probengewinnung ist bei akut-metabolisch entgleisten pädiatrischen Patienten essenziell, da sie die Grundlage für eine schnelle und zielgerichtete Diagnostik bildet. Besonders wichtig ist die Entnahme der Proben vor Beginn einer therapeutischen Intervention, da Infusionen oder Medikamente diagnostisch relevante Parameter wie Glukose, Ammoniak, Laktat oder Ketonkörper verfälschen können. Blut (z. B. für Ammoniak, Glukose, Laktat, Blutgasanalyse) und Urin (z. B. für organische Säuren und Ketone) sollten prioritär gewonnen werden, um ein umfassendes metabolisches Screening zu ermöglichen. Liquor kann in besonderen Fällen notwendig sein, um Differenzialdiagnosen wie mitochondriale Störungen oder bestimmte Aminosäuredefekte zu klären. Die sorgfältige Dokumentation der Umstände der Probengewinnung ist entscheidend, um die Laborbefunde im klinischen Kontext korrekt interpretieren zu können. Die wichtigen laborchemischen Bestimmungen mit Beschreibung der Probengewinnung und Analyse sind in Tab. 6 aufgelistet.

Ammoniak: Blut auf gekühlt lagern, sofort zur Analyse.

Glukose, Laktat und Elektrolyte: Standard-Röhrchen, sofort analysieren.

Acylcarnitine: Trockenblutkarte oder Serum.

Urin vor Beginn einer spezifischen Therapie (z. B. Glukoseinfusion) gewinnen.

Kühlung oder Einfrieren der Probe für Stabilität der Metaboliten.

Bei Enzephalopathie oder Krampfanfällen: Bestimmung von Laktat und Glukose im Liquor zur Abgrenzung metabolischer und infektiöser Ursachen.

Ein Stoffwechselnotfall erfordert ein rasches diagnostisches Vorgehen. Die Basisdiagnostik liefert schnelle und lebensrettende Hinweise, während spezifische Untersuchungen zur Differenzierung der Erkrankung beitragen. Wichtig ist dabei in der metabolischen Krise Proben zu gewinnen und diese ggf. zu asservieren oder rasch weiter zu analysieren. Eine enge Zusammenarbeit mit spezialisierten Zentren ist essenziell, um eine endgültige Diagnose zu sichern und die langfristige Therapie zu planen (Abb. 4).

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Ein Stoffwechselnotfall ist eine lebensbedrohliche Situation, die in der pädiatrischen Stoffwechselmedizin häufig als Erstmanifestation einer angeborenen Stoffwechselstörung auftritt. Diese Notfälle zeichnen sich durch eine akute metabolische Dekompensation aus, die in der Regel durch unspezifische Symptome wie Lethargie, Erbrechen, Krampfanfälle, Hypoglykämie oder Enzephalopathie gekennzeichnet ist. Da diese Symptome häufig mit anderen Krankheitsbildern wie Sepsis, Intoxikationen oder neurologischen Erkrankungen verwechselt werden, ist eine strukturierte und zielgerichtete Diagnostik entscheidend. Die frühzeitige Identifikation der Stoffwechselerkrankung ermöglicht eine spezifische Therapie, die oft lebensrettend ist [51].

Stoffwechselentgleisungen können durch verschiedene Auslöser begünstigt oder direkt hervorgerufen werden. Diese Auslöser sind oft mit einer katabolen Stoffwechsellage verbunden, bei der der Körper vermehrt Energie aus gespeicherten Substraten mobilisieren muss. Die wichtigsten spezifischen Trigger umfassen:

Die Intoxikation resultiert aus einer Vergiftung des Körpers durch die Akkumulation toxischer Substanzen, die normalerweise im Stoffwechsel abgebaut oder ausgeschieden werden. Diese toxischen Metaboliten reichern sich an und führen zu einer Vielzahl von Symptomen, je nachdem, welches Stoffwechselprodukt betroffen ist.

Stoffwechselstörungen, die zu einem Mangel an wichtigen Substraten wie Glukose führen, äußern sich häufig in schwerer Hypoglykämie. Da Glukose das Hauptenergiesubstrat des Gehirns ist, kann ein Mangel zu schweren neurologischen Schäden führen, wenn er nicht rechtzeitig behandelt wird.

Energiestoffwechselstörungen betreffen die mitochondriale Atmungskette, das Herzstück der zellulären Energieproduktion. Defekte in diesem System führen zu einer ineffizienten ATP-Produktion und verursachen eine Reihe von schwerwiegenden metabolischen Störungen.

Patienten mit Energiestoffwechselstörungen zeigen häufig Symptome wie Muskelschwäche, Krampfanfälle, Kardiomyopathie und in schweren Fällen eine metabolische Azidose. Die Laktatwerte im Blut sind in der Regel stark erhöht, was ein wichtiger diagnostischer Marker für diese Störungen ist.

Störungen vom Intoxikationstyp manifestieren sich oft nach einer initialen symptomfreien Phase, die Tage bis Wochen dauern kann, sobald toxische Metaboliten sich akkumulieren. Symptome treten häufig nach der Einführung von Nahrung (z. B. Milch bei Galaktosämie) oder bei katabolen Zuständen (z. B. Infektionen oder Umstellung des Stoffwechsels vom fetalen auf den neonatalen) auf. Substratmangelstörungen hingegen treten meist in Zeiten von Nahrungsmangel auf, insbesondere während Fastenperioden oder nach längeren Essenspausen, wenn der Körper auf gespeicherte Energiereserven angewiesen ist. Dies kann schon früh im Säuglingsalter durch Hypoglykämie sichtbar werden. Oft manifestieren sich diese Störungen erst später im Säuglingsalter insbesondere, wenn von der regelmäßigen Muttermilchernährung auf Beikost umgestellt wird und die natürlichen Fastenintervalle länger werden.

Energiestoffwechselstörungen präsentieren sich oft rasch nach der Geburt, da der Energiemangel die Organe betrifft, die auf eine konstante Energiezufuhr angewiesen sind, wie das Gehirn, die Muskeln und das Herz. Durch die physiologische Trennung der Stoffwechselprozesse zwischen Mutter und Neugeborenem ist das Neugeborene nach der Geburt auf die eigene Produktion und Bereitstellung von Metaboliten der Atmungskette angewiesen. Liegt in diesem Prozess ein Defekt vor, führt dies schnell zu einem Energiedefizit, was eine rasche Dekompensation zur Folge hat. Daher können schwere Symptome bereits unmittelbar nach der Geburt auftreten, aber auch später durch Belastung oder Stress ausgelöst werden ([1, 2, 49, 50]; Abb. 5).

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Die Notfalltherapie bei Stoffwechselkrisen basiert auf der Verhinderung der Akkumulation toxischer Metabolite, der Durchbrechung des katabolen Zustands und der Sicherstellung einer adäquaten Energiezufuhr. Prinzipiell lassen sich im Notfallmanagement von angeborenen Stoffwechselstörungen zwei unterschiedliche Situationen unterscheiden, denen Behandler:innen begegnen können. Zum einen gibt es den Fall, in dem eine betroffene Person mit einer noch nicht diagnostizierten Stoffwechselstörung und einer metabolischen Dekompensation vorgestellt wird. Zum anderen gibt es den Fall, in dem eine betroffene Person mit einer bereits bekannten Stoffwechselstörung und einer akuten metabolischen Dekompensation behandelt werden muss. Beide Szenarien erfordern rasches und zielgerichtetes Handeln, jedoch stellt der erste Fall zusätzliche Herausforderungen dar, da die Diagnosefindung parallel zur akuten Therapie erfolgen muss.

Im Folgenden wird der diagnostische und therapeutische Ansatz bei Betroffenen mit noch unklarer Stoffwechselstörung und akuter Dekompensation beschrieben.

In diesen Fällen liegt eine definitive Diagnose in der akuten Situation nicht vor, und die Therapie muss empirisch begonnen werden, um irreversible Schäden zu vermeiden. Daher basieren die initialen Maßnahmen auf allgemeinen Prinzipien, die für eine Vielzahl von Stoffwechselstörungen gelten.

Die initiale Stabilisierung ist der erste Schritt der Notfalltherapie und umfasst eine Reihe von Maßnahmen zur Sicherstellung der Vitalfunktionen:

Zunächst muss die Sicherung der Atemwege erfolgen, insbesondere bei Personen mit Bewusstseinseintrübung oder Atemstörungen. Eine adäquate Oxygenierung ist entscheidend, da Stoffwechselstörungen zu einer metabolischen Enzephalopathie und respiratorischen Problemen führen können.

Es folgt die Kreislaufstabilisierung, die in den meisten Fällen durch die Gabe von intravenösen Flüssigkeiten erreicht wird. Isotonische Lösungen wie 0,9 %ige Kochsalzlösung oder Ringer-Laktat werden verwendet, um eine initiale Hypovolämie zu korrigieren und den Kreislauf aufrechtzuerhalten. Diese Lösungen liefern jedoch keine relevanten Kalorien in Form von Kohlenhydraten und sollten daher nur eingeschränkt verwendet werden, vorzugsweise ausschließlich bei Kreislaufinstabilität.

Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist daher die Überwachung des Blutzuckerspiegels. Hypoglykämien sind eine häufige und gefährliche Komplikation bei vielen angeborenen Stoffwechselstörungen. Sie müssen sofort durch eine intravenöse Gabe von 10 %iger Glukose behandelt werden, wobei eine Dosierung von 5 bis 10 ml/kg Körpergewicht empfohlen wird. Anschließend erfolgt eine kontinuierliche Glukoseinfusion mit einer Rate von 6–8 mg/kg/min [49, 50].

Ein zentraler Punkt der Notfalltherapie bei IEM ist die Vermeidung eines katabolen Stoffwechsels, da dieser zur weiteren Akkumulation von toxischen Metaboliten führen kann. Die folgenden Maßnahmen dienen der Unterbrechung des katabolen Zustands:

Die enterale Ernährung sollte sofort unterbrochen werden, da die Zufuhr von Substraten den Stoffwechsel weiter belasten könnte. Insbesondere bei Verdacht auf eine Stoffwechselkrise wird zunächst eine parenterale Ernährung bevorzugt, bis eine genauere Diagnose vorliegt.

Hochkonzentrierte Glukose wird intravenös verabreicht, um den katabolen Zustand zu unterbrechen und den Energiebedarf des Körpers zu decken. Diese Maßnahme trägt dazu bei, die Produktion von toxischen Metaboliten zu hemmen, indem die endogene Glukoneogenese reduziert wird.

In einigen Fällen, insbesondere bei Hyperglykämie, kann Insulin verabreicht werden, um die Glukoseverwertung zu verbessern. Hierdurch wird die Aufnahme von Glukose in die Zellen gefördert, was den katabolen Zustand weiter reduziert.

Die spezifische Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen richtet sich nach der zugrundeliegenden Erkrankung. Im Folgenden werden die häufigsten Manifestationsformen und deren spezifische Notfalltherapie beschrieben.

Eine der häufigsten und potenziell lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen ist die Hyperammonämie. Sie tritt vor allem bei Uropathien, organischen Azidämien und einigen mitochondrialen Erkrankungen auf. Die Anhäufung von Ammoniak kann zu schwerwiegenden neurologischen Schäden führen, weshalb eine rasche Intervention erforderlich ist.

Die Initialtherapie der Hyperammonämie besteht darin, die Proteinzufuhr sofort zu stoppen, um die Produktion von Ammoniak zu minimieren. Gleichzeitig sollte eine hochdosierte Glukoseinfusion verabreicht werden, um den katabolen Zustand zu unterbrechen und den Energiebedarf zu decken. Falls notwendig, kann auch eine Lipidinfusion erwogen werden, um die Kalorienzufuhr zu gewährleisten.

Medikamentös werden Natriumbenzoat und Natriumphenylbutyrat (sogenannte Ammoniak-Scavenger) verwendet, um die Stickstoffausscheidung zu fördern. L‑Arginin wird zusätzlich verabreicht, um den Harnstoffzyklus zu unterstützen und die Ammoniakausscheidung zu verbessern. Hierbei sollte jedoch in allen Fälle eine Arginase-Defizienz ausgeschlossen sein, da es sonst zu einer akuten Intoxikation durch die Gabe von L‑Arginin kommen kann. In schweren Fällen, in denen die konservative Therapie nicht ausreicht, kann eine Dialyse notwendig sein, um das Ammoniak schnell aus dem Blut zu entfernen [57, 58].

Kinder mit Glykogenspeicherkrankheiten oder Defekten der Fettsäureoxidation neigen zu schweren Hypoglykämien, insbesondere während Fastenzeiten oder bei katabolen Zuständen. Eine rasche Behandlung ist notwendig, um irreversible neurologische Schäden zu vermeiden.

Die Initialtherapie besteht in der sofortigen Verabreichung von Glukose über eine intravenöse Infusion. Eine 10 %ige Glukoselösung wird mit einer Dosis von 2 ml/kg als Bolus verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion, um den Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten.

Bei einigen Fettsäureoxidationsstörungen (FAODs) kann Carnitin gegeben werden, dies hängt jedoch vom spezifischen Defekt ab. Carnitin spielt eine Schlüsselrolle im Fettsäurestoffwechsel, indem es die Transportfähigkeit von langkettigen Fettsäuren in die Mitochondrien unterstützt, wo diese zur Energiegewinnung oxidiert werden. Bei gewissen Fettsäureoxidationsstörungen, wie z. B. dem Carnitintransporterdefekt oder Carnitinpalmitoyltransferase(CPT)-I- oder II-Mangel, kann die Gabe von Carnitin helfen, den Defekt zu kompensieren und den Transport der Fettsäuren zu verbessern. Bei anderen Störungen, wie z. B. dem VLCAD-Mangel („very long chain acyl-CoA dehydrogenase“), ist die Gabe von Carnitin nicht von Vorteil.

In Fällen von Fettsäureoxidationsstörungen sollten Lipide in der parenteralen Ernährung vermieden werden, um eine Verschlimmerung der Stoffwechsellage zu verhindern [48, 55, 67].

Laktatazidosen treten häufig bei mitochondrialen Erkrankungen oder angeborenen Defekten im Pyruvatstoffwechsel auf. Die Anhäufung von Laktat kann zu einer schwerwiegenden metabolischen Azidose führen, die dringend behandelt werden muss.

Die Initialtherapie umfasst die Korrektur der metabolischen Azidose, in der Regel durch die Gabe von Natriumbikarbonat, jedoch nur zurückhaltend und bei ausgeprägter Azidose. Die Verabreichung von hochkonzentrierter Glukose kann helfen, den katabolen Stoffwechsel zu unterbrechen. In Einzelfällen kann Dichloracetat erwogen werden, um den Laktatspiegel zu senken und die mitochondriale Funktion zu unterstützen.

Die Überwachung des Patienten während der akuten Phase ist von entscheidender Bedeutung, um den Erfolg der Therapie sicherzustellen und Komplikationen frühzeitig zu erkennen. Hierzu gehört die regelmäßige Kontrolle der Vitalparameter, der Elektrolyte, des Blutzuckerspiegels und der Ammoniakwerte. Sobald der Patient stabilisiert ist, sollte er zur weiteren Diagnostik und Therapie in ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum verlegt werden.

Nach der Stabilisierung sollten die Betroffenen in ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum überwiesen werden. Dort können detaillierte Diagnosen durchgeführt und maßgeschneiderte Langzeittherapien eingeleitet werden. Die langfristige Behandlung ist entscheidend, um zukünftige Stoffwechselkrisen zu verhindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

Kinder und Jugendliche mit bekannten IEM sowie ihre Familien benötigen eine intensive Schulung, um Stoffwechselkrisen vorzubeugen. Dies umfasst die Aufklärung über geeignete Ernährung, die Vermeidung von Fastenperioden und das Management von akuten Infektionen oder Stresssituationen, die den Stoffwechsel belasten können.

Die Früherkennung von angeborenen Stoffwechselerkrankungen beruht auf der Awareness aller Ärzt:innen, welche Neugeborene, Kinder und Jugendliche behandeln. Die Notfalltherapie bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenen Stoffwechselstörungen erfordert schnelles und strukturiertes Handeln, um akute Stoffwechselkrisen zu verhindern und das Leben der Betroffenen zu retten. Eine empirische Therapie sollte unmittelbar eingeleitet werden, auch wenn eine definitive Diagnose in der akuten Phase nicht vorliegt. Die spezifische Therapie variiert je nach zugrundeliegender Erkrankung, wobei eine enge Zusammenarbeit mit spezialisierten Zentren unabdingbar ist. Niedergelassene Ärzte und Ärzte in kleineren Krankenhäusern spielen eine zentrale Rolle in der initialen Diagnostik und Therapie, bis die Patienten in spezialisierte Einrichtungen verlegt werden können. Ein strukturiertes und schnelles Vorgehen kann das Risiko langfristiger Komplikationen signifikant reduzieren und die Prognose der betroffenen Kinder und Jugendlichen verbessern.