Vaskulitische Beteiligung der Skelettmuskulatur und des peripheren Nervensystems: Klinische und neuropathologische Perspektive

Die PAN ist eine nekrotisierende Vaskulitis mit vorwiegendem Befall mittelgroßer Arterien, die nicht mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziiert ist [2]. Der häufig beschriebene Zusammenhang mit einer Hepatitis-B-Virusinfektion spielt in Europa heutzutage keine Rolle mehr [7]. Stattdessen tritt die sekundäre PAN häufig im Rahmen von myelodysplastischen Syndromen, soliden Tumoren oder dem familiären Mittelmeerfieber auf [7]. Typischerweise sind die Haut (z. B. Livedo racemosa), das periphere Nervensystem (z. B. MM), die Nieren (z. B. renale Mikroaneurysmata) und der Gastrointestinaltrakt (z. B. mesenteriale Ischämie) betroffen [4, 6, 7]. Begleitend treten Allgemeinsymptome wie Fieber und Gewichtsverlust auf. In bis zu 50 % der Fälle entwickeln sich Myalgien [4, 6, 7]. Klinische oder histopathologische Befunde einer Kapillaritis (z. B. Glomerulonephritis) oder eine Affektion des venösen Systems schließen die Diagnose einer PAN aus [9]. Kohortenstudien mit histologischen Untersuchungen zur Häufigkeit einer VM bei PAN liegen nicht vor. Einzelfallberichte und Fallserien beschreiben einen Subtyp mit vorwiegendem Befall der distalen Muskulatur der unteren Extremität und serologischer Inflammation („muskuläre PAN“) [10, 11]. Zusätzlich scheint ein Befall der Skelettmuskulatur bei der PAN mit einem charakteristischem Befund in der ¹⁸FDG-PET/CT assoziiert zu sein („dirty muscle sign“) [12, 13]. Ferner kann eine Biopsie des Musculus gastrocnemius die diagnostische Ausbeute auch bei normwertiger Kreatinkinase (CK) und fehlender Klinik wesentlich erhöhen, falls die Verdachtsdiagnose anderweitig nicht gesichert werden kann [9]. Klinische Zeichen einer peripheren Neuropathie treten bei etwa 50 % der Erkrankten auf, am häufigsten als MM [4, 6, 7]. Bei dieser kommt es zu sensiblen und/oder motorischen Ausfällen im Versorgungsgebiet mehrerer peripherer Nerven. Neuropathische Schmerzen und begleitende sensible Defizite mit kurzer Anamnese sind in Abwesenheit von Risikofaktoren für eine Polyneuropathie (PNP) hochverdächtig auf eine PAN [9]. Die kombinierte Biopsie von Muskel und Nerv kann hier wegweisend sein (z. B. Nervus peroneus superficialis und Musculus peroneus brevis; Nervus suralis und Musculus gastrocnemius) [14, 15].

Basierend auf der gegenwärtigen Nomenklatur werden drei Entitäten unterschieden [2]: Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), mikroskopische Polyangiitis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Es handelt sich um Kleingefäßvaskulitiden, die bevorzugt das periphere Nervensystem, die Lunge sowie die Nieren befallen [5]. Der ANCA-Status¹ (Proteinase 3, PR3-ANCA; Myeloperoxidase, MPO-ANCA), das Differenzialblutbild sowie histopathologische und radiologische Befunde unterstützen die klinische Einordnung. Obwohl die Organbefallsmuster und einzelne Krankheitsmanifestationen vielfältige Überschneidungen aufweisen, lassen sich typische Befundkonstellationen identifizieren. Während eine pulmonale Beteiligung in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung (usual interstitial pneumonia) fast ausschließlich bei MPO-ANCA-assoziierter Vaskulitis auftritt, finden sich pulmonale Noduli mit Kavernenbildung praktisch nur bei PR3-ANCA-assoziierter Vaskulitis [5]. Bei der EGPA können MPO-ANCA in bis zu 30 % der Fälle nachgewiesen werden und sind verstärkt mit der Entwicklung vaskulitischer Manifestationen (Glomerulonephritis, periphere Neuropathie) assoziiert [16]. Muskuloskelettale Beschwerden werden von bis zu 80 % der Erkrankten mit AAV berichtet [17‐19]. Myalgien werden wiederum in etwa einem Viertel aller Fälle angegeben [5]. Die diagnostische Ausbeute einer Muskelbiopsie bei AAV lag in einer retrospektiven Studie [20] bei 58 %, die Prävalenz einer VM betrug 16,3 % in der Gesamtkohorte. Myalgien lagen nur bei der Hälfte der Patient:innen mit positiver Biopsie vor. Erhöhte CK-Werte fanden sich nur in 10 % aller Fälle mit Nachweis einer VM, hierbei handelte es sich in allen Fällen um Erkrankte mit EGPA [20]. Ein positiver Befund in der Muskelbiopsie war hier mit weiblichem Geschlecht, MPO-ANCA und Neutrophilie assoziiert [20]. In einer weiteren Kohortenstudie [19] wurde die Häufigkeit einer VM bei der MPA mit 4,2 % angegeben. Eine systematische Übersichtsarbeit zur Muskelbeteiligung bei systemischen Vaskulitiden fand die meisten Fallberichte bei der MPA [3]. Die Häufigkeit einer peripheren Neuropathie wird wesentlich durch den ANCA-Status und die Grunderkrankung bestimmt [5, 21]. Die EGPA zeigt hierbei die stärkste Tendenz für den Befall des peripheren Nervensystems, bei Nachweis von MPO-ANCA sind sogar bis 80 % der Erkrankten betroffen [16]. Bei der GPA und MPA entwickelt sich eine periphere Neuropathie in etwa 10–25 % der Fälle [17‐19]. Aus klinischer Sicht steht der Befall motorischer Nerven im Vordergrund, begleitende lebensbedrohliche Organmanifestationen treten jedoch nicht gehäuft auf [22].

Die KV ist eine Immunkomplex-Vaskulitis, die hauptsächlich Kleingefäße betrifft [23]. Kryoglobuline sind zirkulierende Immunglobuline, die in vitro spontan bei Temperaturen unter 37 °C ausfallen und mit Endorganschäden assoziiert sind. Die häufigste Ursache einer Kryoglobulinämie ist die Hepatitis-C-Virusinfektion. Weitere Ursachen sind Autoimmunerkrankungen und lymphoproliferative B‑Zell-Erkrankungen [24]. Klinisch besteht eine vorwiegende Affektion der Haut, der Niere und des peripheren Nervensystems. Begleitend können Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Fieber auftreten. In der klinisch-neurologischen Untersuchung zeigt sich am häufigsten eine distal symmetrische sensorische (PNP) [25]. Motorische Symptome entwickeln sich teilweise erst nach Monaten oder Jahren, können aber auch komplett ausbleiben. Deutlich seltener besteht hingegen eine MM (etwa ein Drittel der Fälle), bei der häufig der Nervus peroneus betroffen ist [23]. Sehr wenige Fallberichte beschreiben eine VM [3].

Die RV ist eine seltene extraartikuläre Manifestation der rheumatoiden Arthritis (RA) [26]. Es sind hauptsächlich Erkrankte mit langjährigem und erosivem Krankheitsverlauf („ausgebrannte RA“) sowie persistierender Krankheitsaktivität betroffen [26, 27]. Weitere Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, Nikotinkonsum, Seropositivität (Rheumafaktor, RF; Anti-CCP-Antikörper) und zusätzliche extraartikuläre Manifestationen [26, 27]. Typische Organmanifestationen betreffen die Haut (z. B. Bywater-Läsionen, Livedo racemosa, scharf begrenzte Ulzerationen der Unterschenkel), das periphere Nervensystem (z. B. MM, distal symmetrische sensible PNP), das Herz (z. B. Perikarditis) und das Auge (z. B. Skleritis) [26, 27]. Am häufigsten entwickelt sich eine MM (etwa 50 % der Fälle), bei der fast immer der Nervus peroneus betroffen ist [28]. Die Neuropathie geht meistens mit einer Beteiligung intramuskulärer Gefäße (bis zu 86 % der Fälle) einher [29]. Es bestehen klinische (Organbefallsmuster) und histopathologische (vorwiegender Befall mittelgroßer Arterien) Überschneidungen zwischen der RV und der PAN [3, 26, 27]. Zusätzlich kann die RV auch als Kleingefäßvaskulitis mit Muskelbeteiligung auftreten. Der Nachweis von perivaskulären Infiltraten (≥ 3 Zellschichten) in Muskelbiopsien bei RA² scheint mit dem Vorliegen einer RV zusammenzuhängen [31]. Der Goldstandard³ für die Diagnose einer RV basiert auf dem histopathologischen Nachweis von vaskulitischen Veränderungen im Kontext einer RA und kann mithilfe von Hautbiopsien (tiefe Hautbiopsie vom Ulkusrand) oder einer kombinierten Muskel-Nerven-Biopsie diagnostiziert werden [15, 26, 27]. Bei entsprechender Anamnese sollte eine medikamentös-induzierte Kleingefäßvaskulitis durch TNF-α-Antagonisten als Differenzialdiagnose bedacht werden [26, 27].

Aus klinischer Sicht können bei der VM neben immobilisierenden Myalgien auch eine Schwellung, Paresen und vegetative Symptome (z. B. Fieber) auftreten. Hierbei ist vorwiegend die untere Extremität distal betroffen⁵ [10, 11, 41, 45]. Zusätzlich sollte eine gezielte Evaluation hinsichtlich anderer Vaskulitismanifestationen erfolgen und insbesondere die Haut, das periphere Nervensystem und die Nierenfunktion umfassen. Typischerweise sind die serologischen Inflammationsparameter deutlich erhöht, während die CK-Aktivität in vielen Fällen normwertig (in Abhängigkeit von der Grunderkrankung sogar in bis zu 100 % der Fälle) oder nur leichtgradig erhöht ist [3, 10, 20]. Eine normwertige CK-Aktivität kann daher nicht zum Ausschluss einer vaskulitischen Myopathie herangezogen werden. Als wichtige Differenzialdiagnose sollte in diesem Zusammenhang auch eine Polymyalgia rheumatica bedacht werden. Zur weiteren Einordnung empfiehlt sich die Bestimmung von ANCA, RF, Anti-CCP-Antikörpern, antinukleären Antikörpern und Virusserologien (HBV, HCV, HIV). Bei differenzialdiagnostischer Unsicherheit (z. B. unklare Hautbefunde oder begleitende proximale Myalgien) kann die Bestimmung von Myositis-spezifischen bzw. -assoziierten Antikörpern sinnvoll sein [46]. Anschließend sollte eine Bildgebung⁶ der betroffenen Muskulatur erfolgen, vorzugsweise eine MRT. Von radiologischer Seite sind hierbei diffuse oder fleckige Hyperintensitäten in der T2-Wichtung verdächtig (Abb. 2; [10, 42, 43, 49, 50]). Im Gegensatz hierzu zeigen T1-Hyperintensitäten einen chronischen Prozess mit fibrotischem Umbau der Muskulatur an, sodass differenzialdiagnostisch an hereditäre Myopathien gedacht werden muss. Die Konstellation einer „MRT-Myositis ohne Myositis“ (MR-morphologischer Befund passend zu einer Myositis und normwertige CK) sollte zur Verdachtsdiagnose⁷ einer VM führen [8]. Die Indikation zur Muskelbiopsie ist abhängig von der klinischen Konstellation und sollte zur Diagnosesicherung erwogen werden, sofern dies nicht anders gelingt. Inwieweit zukünftig eine Diagnosestellung anhand bildgebender Verfahren (z. B. ¹⁸FDG-PET/CT) erfolgen kann, ist Gegenstand aktueller Forschung [12, 13]. Zur Therapie der vaskulitischen Myopathie (Tab. 3) sind Glukokortikoide (GK) indiziert, bei der PAN können ergänzend Methotrexat und Tocilizumab in refraktären Fällen („Off-label-Therapie“) [52, 53] eingesetzt werden. Sofern zusätzlich auch eine vaskulitische Neuropathie (VN) besteht, sollte mit CYC therapiert werden. Bei den AAV wird das therapeutische Vorgehen durch den weiteren Organbefall (organ- bzw. lebensbedrohender Verlauf) bestimmt (siehe aktuelle Empfehlungen der EULAR [54]).

Im Allgemeinen wird empfohlen, eine kombinierte Biopsie von Muskel und Nerv durchzuführen, um die diagnostische Trefferquote zu erhöhen [14, 15, 55, 56]. Es wird empfohlen, Kryomaterial für sämtliche Untersuchungen zu nutzen, wobei für einzelne immunhistochemische Parameter auch Paraffingewebe nützlich sein kann. Paraffingewebe hat jedoch den Vorteil, dass es unproblematischer gelagert werden kann, was in Settings außerhalb hoch spezialisierter Zentren ein Argument sein kann. Die Vaskulitis wird auf der histologischen Ebene über die Gefäßwandinfiltration von lymphomonozytären Zellelementen gesichert (Abb. 3a, b). Diese „Infiltration“ kann verschiedene Charakteristika aufweisen und variiert von „einfacher Durchwanderung“ bis zur Wanddestruktion. Auch Riesenzellen können im Falle der Sarkoidose in der Gefäßwand erkennbar sein. Der Nachweis von Granulozyten (z. B. Eosinophile) kann Hinweise auf den immunologischen Kontext geben (z. B. ANCA-Assoziation). Da in Nerven- und Muskelbiopsien lediglich kleine bis mittelgroße Gefäße angetroffen sind, ist eine Aussage auch nur über diese Kaliber möglich und eine direkte Vergleichbarkeit mit der Chapel-Hill-Nomenklatur, die nach Gefäßkaliber einordnet, nur sehr begrenzt möglich. Außerdem sollte eine Gefäßassoziation wie z. B. bei vielen adulten Formen der Dermatomyositis, wo es typischerweise zum Nachweis von lymphomonozytären Zellen in Nähe perimysialer Gefäße kommt, nicht mit einer primären Vaskulitis verwechselt werden. Andererseits darf die Hochregulation von MHC-Klasse-I-Molekülen (major histocompatibility complex) auf dem Sarkolemm von Muskelfasern perifokal bei Vaskulitis nicht zu der Fehldiagnose einer Dermatomyositis führen. Im Zweifel sind auch ultrastrukturelle Untersuchungen geeignet, um Klarheit zu schaffen, denn nur die Dermatomyositis zeigt tubuloretikuläre Inklusionen in Kapillaren.

Die VN geht häufig mit Schmerzen, körperlichen Funktionseinschränkungen und einer reduzierten Lebensqualität einher [57], sodass die rechtzeitige Diagnose und Therapie von wesentlicher Bedeutung sind. Aus pathophysiologischer Sicht sollte das Auftreten einer peripheren Neuropathie im Rahmen einer SV oder anderen Grunderkrankung⁸ von einer SOV („nonsystemic vasculitic neuropathy“, NSVN) getrennt werden [59]. Die Grundlage hierfür bildet eine umfangreiche Organdiagnostik, welche vorwiegend die Lunge, Niere und Haut erfassen sollte. Umgekehrt sollte eine VN bei neuropathischen Beschwerden im Kontext einer bereits etablierten SV evaluiert werden. Anamnestisch werden Schmerzen, sensible Ausfall- (Hypästhesie, Anästhesie) und Reizerscheinungen (Kribbelparästhesien, brennende Schmerzen) sowie motorische Defizite berichtet [60]. Hierbei ist vorwiegend die untere Extremität betroffen. Hoch verdächtig sind periphere sensomotorische Defizite im Versorgungsgebiet eines peripheren Nervs mit akutem bis subakutem Verlauf [61] (nach Ausschluss einer traumatischen Genese) im Sinne einer Mononeuritis, die im Verlauf stufenweise weitere Nerven betreffen können (MM) [62]. In der klinisch-neurologischen Untersuchung lässt sich ein multifokales Verteilungsmuster mit distaler Betonung identifizieren, das am häufigsten den Nervus peroneus bzw. den Nervus ulnaris betrifft [60, 63]. Ein Befall der Hirnnerven tritt vergleichsweise selten auf, am ehesten bei der GPA. Typischerweise besteht eine MM (asymmetrisches Verteilungsmuster), die den Verdacht auf eine VN lenkt. In Abhängigkeit von der Grunderkrankung und der zeitlichen Dynamik kann jedoch auch das Bild einer distal symmetrischen PNP bestehen⁹. Die Bestimmung von Neurofilament-Leichtketten im Serum kann bei entsprechendem klinischen Kontext (AAV) auf eine aktive VN hindeuten [64]. Mithilfe elektrophysiologischer Diagnostik kann der klinische Verdacht weiter erhärtet und ein geeigneter Nerv für eine Biopsie ausgewählt werden [15, 62]. In der Nervenleitgeschwindigkeit zeigt sich typischerweise ein axonaler Schaden. Ferner gilt eine Amplitudendifferenz von ≥ 50 % im Seitenvergleich (asymmetrische Neuropathie) hierbei als diagnostisch bedeutsam [63]. Bildgebende Verfahren (Nervensonografie¹⁰ und MR-Neurografie¹¹) können die Diagnostik von peripheren Neuropathien unterstützen [15] und die Lokalisation nervaler Strukturen für eine Nervenbiopsie erleichtern. Die Indikation zur Nervenbiopsie ergibt sich bei hinreichend schwerer oder progredienter Neuropathie, sofern eine ätiologische Zuordnung nicht anderweitig möglich ist und eine Behandlungskonsequenz (Immunsuppression) besteht [15]. Bei vorwiegend sensiblen Reizsymptomen (z. B. Brennen, Ameisenlaufen) und blander Elektrophysiologie sollte auch an das Vorliegen einer isolierten sog. „Small-fiber-Neuropathie“ (SFN)¹² gedacht werden, welche kleinste, unmyelinisierte C‑Fasern betrifft. Hier kann eine (ergänzende) Hautbiopsie mit Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte die Diagnose sichern. Zur Therapie der VN (Tab. 3) ist eine Kombinationstherapie mit GK und CYC indiziert (wie bei organbedrohendem Verlauf einer AAV [54]). Bei AAV, KV und RV kann Rituximab als Alternative zu CYC eingesetzt werden. Intravenöse Immunglobuline („Off-label-Therapie“) stellen eine Therapieoption bei refraktärem Verlauf einer AAV dar. Zur Therapie der mit einer VN verbundenen neuropathischen Schmerzen eignen sich Pregabalin und Gabapentin. Bei therapierefraktären Schmerzen haben sich auch Duloxetin, Amitriptylin und Natriumkanalblocker (z. B. Lacosamid) bewährt.

Für die Untersuchung der peripheren Nerven wird häufig eine Biopsie des Nervus suralis (lediglich kleines sensibles Versorgungsgebiet) durchgeführt. Dies ist in den meisten Fällen ausreichend. Sollte klinisch ausschließlich eine Mononeuritis vorliegen, ist zu erwägen, ob der betroffene Nerv für die Diagnostik genutzt werden kann. Für die Materialasservierung gelten dieselben allgemeinen Bemerkungen wie für die Asservierung von Skelettmuskulatur. In jedem Falle erhöht auch hier die Kombination aus Haut‑, Nerven- und Muskelbiopsie die Trefferquote erheblich [14, 55, 56]. Analog zur Untersuchung der Skelettmuskulatur steht der Nachweis einer Gefäßwandinfiltration von lymphomonozytären Zellelementen im Vordergrund der histopathologischen Diagnosestellung (Abb. 3c, d).