Volumentherapie – welches Präparat in welcher Situation?

Das gesamte Wasser im Körper eines Menschen befindet sich zu etwa zwei Dritteln intrazellulär und zu etwa einem Drittel im sogenannten Extrazellulärraum, der sich wiederum in den intravasalen Raum, den interstitiellen Raum, den transzellulären Raum und die Lymphe unterteilen lässt [1]. Kristalloide verteilen sich zunächst im Extrazellulärraum auf den intravasalen Raum und den interstitiellen Raum (Abb. 1). Aufgrund ihrer annähernd isoosmotischen Eigenschaft und der Tatsache, dass Natrium nicht die Zellwand passieren kann, gelangen sie nicht nach intrazellulär – im Gegensatz zu 5 %igen Glukoselösungen, deren Glukose von Zellen aufgenommen wird. Dadurch bleibt freies Wasser zurück und verteilt sich auf den intrazellulären, intravasalen und interstitiellen Raum (Abb. 1). Der intravasale Raum (Plasma) und der interstitielle Raum sind durch Kapillaren voneinander getrennt [2].

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Wie schnell die Verteilung von intravasal nach interstitiell abläuft, hängt von vielen Faktoren ab. Lange ist man davon ausgegangen, dass hier die Kapillaren als semipermeable Membran die Hauptrolle spielen und so Flüssigkeit von interstitiell nach intravasal absorbiert bzw. ausgetauscht wird [3, 4]. Mittlerweile ist klar, dass vor allem die endotheliale Glykokalyx eine entscheidende Rolle spielt, die ein dynamisches Konstrukt darstellt, das beispielsweise besonders bei der Sepsis und beim septischen Schock abgebaut und dysfunktional wird [5]. In einer Studie von Hippensteel et al. [6] konnte allerdings auch gezeigt werden, dass dieser Abbau durch eine intravenöse Flüssigkeitstherapie sogar verstärkt wird und proportional zum verabreichten Volumen ist.

Ziel der initialen Flüssigkeitstherapie („resuscitation“) ist meist, Volumenverluste auszugleichen und für eine adäquate Organperfusion zu sorgen. Die gängigste dafür zur Verfügung stehende Flüssigkeit ist isotones 0,9 % NaCl; es enthält als Gegenspieler zu den 154 mmol/l Natrium (Kation) 154 mmol/l Chlorid (Anion). BK sollen die Eigenschaften des Blutplasmas nachahmen und enthalten statt des unphysiologisch hohen Chloridanteils in 0,9 % NaCl zusätzlich einen anderen Puffer, beispielsweise Laktat oder Acetat, und andere Elektrolyte, wie Kalium, Kalzium oder Magnesium (Tab. 1; [7]). Bedenken bezüglich des Einsatzes von 0,9 % NaCl gibt es schon sehr lange [7]; sie hängen vor allem mit dem Einfluss des Chloridgehalts auf den Säure-Basen-Haushalt zusammen. Der hohe Chloridgehalt kann zu einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose führen, wie in Tierexperimenten gezeigt wurde [8]. Die Regulierung des pH-Werts im Organismus erfolgt in einem komplexen Zusammenspiel von Puffersystemen, Niere und Lunge. Gemäß dem Stewart-Modell wird der pH-Wert im Blut vor allem vom pCO₂, der Konzentration von schwachen Säuren (beispielsweise Albumin, Phosphat) und der sogenannten „strong ion difference“ (SID) bestimmt. Die SID berechnet sich aus dem Unterschied der starken Kationen (hauptsächlich Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium) und Anionen (hauptsächlich Chlorid). Bei der Verabreichung von 0,9 % NaCl steigt vor allem der Chloridanteil im Plasma stärker an als das Natrium. Dies führt zur Verringerung der SID und somit zu einer reduzierten positiven Nettoladung. Daraus folgt eine kompensatorische Reaktion mit Protonenbildung, um das Gleichgewicht wiederherzustellen, was zu einer Azidose führt [7, 9].

Darüber hinaus hat der hohe Chloridgehalt einen direkten negativen Einfluss auf die renale Durchblutung [10], ein Effekt, der sich pathophysiologisch mit dem tubuloglomerulären Feedback erklären lässt (Abb. 2).

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Neben der Veränderung des renalen Blutflusses [10] hat eine durch 0,9 % NaCl ausgelöste hyperchlorämische metabolische Azidose zahlreiche weitere negative Effekte: Tierexperimentelle Untersuchungen konnten eine gastrointestinale Schädigung [11], verstärkte Inflammation [12] sowie Koagulopathie [13] zeigen.

Einen weiteren wesentlichen Unterschied, neben der Elektrolytzusammensetzung, stellt die unterschiedliche Osmolarität der verschiedenen Lösungen dar (Tab. 1). Durch den höheren Natriumanteil ist die theoretische Osmolarität bei 0,9 % NaCl höher als bei den BK. Dies spielt vor allem bei Patient:innen mit potenziell erhöhtem intrakraniellem Druck eine entscheidende Rolle, bei dem eine Erniedrigung der Osmolarität unbedingt vermieden werden sollte, um einen weiteren Anstieg des Hirndrucks zu verhindern. Bei einer Flüssigkeitstherapie bietet hier 0,9 % NaCl theoretische Vorteile gegenüber BK. In einer Arbeit an gesunden Freiwilligen konnte bereits 1999 gezeigt werden, dass bei Verabreichung von Ringer-Laktat die Osmolarität im Blut sinkt, nicht jedoch bei Verabreichung von 0,9 % NaCl [14].

In der bereits erwähnten Arbeit zur Osmolarität bei gesunden Freiwilligen war die Verabreichung von 0,9 % NaCl auch mit dem Auftreten einer Azidose assoziiert. Während die Osmolarität wieder den Ausgangswert annahm, bestand die pH-Veränderung fort [14]. In einer weiteren randomisierten, kontrollierten Studie an 12 gesunden männlichen Probanden, denen jeweils zu unterschiedlichen Zeitpunkten 2 l 0,9 % NaCl und 2 l eines BK verabreicht wurden, ging die Infusion von 0,9 % NaCl im Vergleich zu BK mit einer Reduktion der renalen Blutflussgeschwindigkeit sowie mit einer Reduktion der kortikalen Perfusion einher [15].

Zur Frage, ob eine der beiden Lösungen Vorteile im perioperativen Management bietet, existieren einige randomisierte, kontrollierte Studien in verschiedenen Settings (Sectio [16], Neurochirurgie [17], große abdominelle Eingriffe [18]), die zwar keinen klaren Nachteil von 0,9 % NaCl in Bezug auf das klinische Outcome zeigten, jedoch meist kleine Populationen einschlossen und Säure-Basen-Parameter als primären Endpunkt untersuchten. Die große LICRA-Studie an 1136 herzchirurgischen Patient:innen, die chloridreiche (0,9 % NaCl, 4 % Albumin) gegenüber chloridarmen Flüssigkeiten (BK, 20 % Albumin) untersuchte, konnte keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellen, weißt jedoch auch einige Limitationen auf, beispielsweise Unterschiede in den Baseline-Charakteristika [19].

Aufgrund des beschriebenen Mechanismus stellen Patient:innen während bzw. kurz nach einer Nierentransplantation ein besonders gefährdetes Patient:innenkollektiv dar. Randomisierte Studien zeigen, dass die Verabreichung von 0,9 % NaCl auch in dieser Gruppe zu einer metabolischen Azidose führt [20‐24]. Außerdem war in einigen Arbeiten eine Hyperkaliämie seltener, wenn BK verabreicht wurden [25, 26]. Im klinischen Alltag bestehen bei Patient:innen mit Hyperkaliämie oft Vorbehalte gegenüber der Verwendung von BK aufgrund ihres (geringen) Kaliumgehalts (Tab. 1). Die Daten deuten darauf hin, dass der Shift durch die 0,9 %-NaCl-bedingte (verstärkte) Azidose jedoch eine größere Rolle spielt und BK hier Vorteile bieten [7]. In einer aktuellen Arbeit von 2023, der BEST-Fluids-Studie, konnte die Verabreichung von BK gegenüber 0,9 % NaCl das Auftreten einer verzögerten Transplantatfunktion reduzieren [27].

Es existieren einige Beobachtungsstudien mit verschiedenen Populationen [28‐30] zum Vergleich von balancierten Kristalloiden und 0,9 % NaCl im Bereich der Notfall- und Intensivmedizin, die eine Assoziation des erhöhten Chloridgehalts von 0,9 % NaCl mit der Mortalität zeigen. Eine erste Interventionsstudie von 2012, in der nach einer initialen Phase mit „Standardflüssigkeitstherapie“ chloridreiche Lösungen auf den teilnehmenden Stationen vermieden wurden, zeigte, dass in der zweiten Phase die Inzidenz einer akuten Nierenschädigung („acute kidney injury“ [AKI]) und die Anwendung einer Nierenersatztherapie signifikant reduziert waren [30]. Auf diese Arbeit folgte zunächst 2015 die SPLIT-Studie, die in 4 neuseeländischen Intensivstationen 2278 Patient:innen einschloss. Es gab keine signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt (AKI). Neben der für die Detektion kleiner Unterschiede zu geringen Fallzahl hatte die Studie noch andere Limitationen, wie etwa die geringe Sterblichkeit und den hauptsächlichen Einschluss von Patient:innen mit elektiven Operationen [31].

Es folgten insgesamt 4 deutlich größere randomisierte, kontrollierte Studien (Tab. 2). Die SMART- und die SALT-ED-Studie wurden am selben Zentrum durchgeführt und hatten ein sehr ähnliches Design mit einer nichtverblindeten Clusterrandomisierung, wobei jeweils zunächst die eine Flüssigkeit für einen Monat und anschließend die andere Flüssigkeit über eine gewisse Zeit verabreicht wurde. In der SALT-ED-Studie wurden nicht kritisch kranke Notaufnahmepatient:innen eingeschlossen. Im primären Endpunkt (krankenhausfreie Tage) zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Die Rate an „major adverse kidney events“ (sekundärer Endpunkt) war jedoch bei den Patient:innen, die BK erhielten, niedriger [32]. Ähnliches zeigte sich in der SMART-Studie, die nur Patient:innen der Intensivstation einschloss; der primäre Endpunkt („major adverse kidney events“ an Tag 30) war hier in der BK-Gruppe signifikant reduziert [7]. Interessanterweise war dieser Unterschied umso größer, je größer das verabreichte Volumen war.

Es folgte der BaSICS Trial, der keine Unterschiede zwischen den beiden verwendeten Flüssigkeiten hinsichtlich der 90-Tage-Mortalität zeigen konnte. Auch diese Studie hatte einige Limitationen, wobei vor allem die Verabreichung von nicht im Studiendesign berücksichtigter Flüssigkeit und die insgesamt geringe Menge (unter 1 l/Tag) zu nennen sind [33]. In einer Sekundäranalyse wurde insbesondere die vor der Randomisierung verabreichte Flüssigkeit mituntersucht und es zeigte sich, dass Patient:innen, die nur BK erhalten, sehr wahrscheinlich im Sinne einer besseren 90-Tage-Mortalität profitieren [34]. Allerdings zeigte 0,9 % NaCl auch in dieser Studie ein vorteilhaftes Signal in der Gruppe von Patient:innen mit Schädel-Hirn-Trauma. Dieser Effekt scheint durch die höhere Osmolarität von 0,9 % NaCl bedingt zu sein (Tab. 1). Im Jahr 2022 ergab schließlich die PLUS-Studie keine signifikanten Unterschiede bei der 90-Tage-Mortalität [35]. Zeitgleich mit dieser Arbeit wurde eine Metaanalyse publiziert, die 13 Studien mit insgesamt 35.884 Patient:innen einschloss. Das Resümee dieser Analyse ist, dass sich der durchschnittliche Effekt von BK mit hoher Wahrscheinlichkeit positiv auf die Mortalität auswirkt [36].

Sowohl deutsche [37] als auch europäische Leitlinien [38] kommen daher zu dem Schluss, dass BK bei kritisch Kranken zu bevorzugen sind. Ausnahmen stellen spezifische Gruppen von Patient:innen dar, beispielsweise mit Schädel-Hirn-Trauma oder hypochlorämischer metabolischer Alkalose (meist nach massivem Erbrechen), bei denen primär 0,9 % NaCl eingesetzt werden sollte. Auch in der Sepsis, einer häufigen Entität, bei der die Flüssigkeitstherapie eine wichtige Rolle spielt, empfehlen die aktuellen Surviving-Sepsis-Campaign(SSC)-Leitlinien als primäre Resuscitation-Flüssigkeit BK (Abb. 3; [39]). Diese schwache Empfehlung basierte im Wesentlichen auf einer Sekundäranalyse der SMART-Studie, in der BK im Vergleich zu 0,9 % NaCl in der Subgruppe der Patient:innen mit Sepsis zu einer niedrigeren Mortalität und weniger AKI führten [40]. Auch eine Sekundäranalyse des BaSICS Trial legt nahe, dass, insbesondere wenn viel Flüssigkeit verabreicht wird, diese bei Patient:innen mit Sepsis Einfluss auf die 90-Tage-Mortalität hat [41].

Kurz soll hier noch auf die Maintenance-Phase eingegangen werden, in der oftmals auch Kristalloide zum Einsatz kommen. Ziel dieser Phase ist es, nach initialer Stabilisierung das Extrazellulärvolumen zu erhalten und die Elektrolyte im Normalbereich zu halten [42]. In den meisten Fällen ist der Großteil des Bedarfs einerseits durch Flüssigkeiten, die bei der Medikamentenverabreichung benötigt werden, und andererseits durch die Ernährung gedeckt; eine zusätzliche spezielle parenterale Flüssigkeitstherapie ist nur selten nötig [13]. Eine Flüssigkeitsgabe mit der Indikation „maintenance“ sollte nur dann durchgeführt werden, wenn Patient:innen enteral nicht genug Flüssigkeit aufnehmen können. Die meisten der verfügbaren Empfehlungen beruhen auf Expertenmeinungen. Da eine ständige Verabreichung von Kristalloiden mittel- bis langfristig das Risiko einer Hypernatriämie und Hyperchlorämie birgt, kommen hier teilweise halbisotone Lösungen zum Einsatz, die wiederum mit dem Risiko einer Hyponatriämie einhergehen [42].

Es gibt einige groß angelegte Studien, von denen insbesondere CHEST (6 % HES vs. 0,9 % NaCl), der 6S Trial (HES 130/0,42 vs. Ringer-Acetat) und VISEP hervorzuheben sind, die ein Schadenssignal, meist im Sinne einer renalen Schädigung, zeigten [43]. Während eine Cochrane-Metaanalyse insgesamt keinen Vor- oder Nachteil gegenüber anderen Kolloiden ergab [44], wurde in anderen Arbeiten geschlussfolgert, dass HES in allen Situationen das Risiko für AKI und Nierenersatztherapie erhöht, weswegen der Einsatz vermieden werden sollte [45]. Die European Medicines Agency (EMA) und die US Food and Drug Administration (FDA) haben daher jeweils Warnungen veröffentlicht [46, 47], weshalb in Abwägung von Nutzen und Risiko keine HES verwendet werden sollte.

Gelatine besteht aus Polypeptiden, die aus Rinderkollagen gewonnen werden. Für Gelatine existieren trotz breitem Einsatz keine groß angelegten randomisierten, kontrollierten Studien. Während eine Metaanalyse ein erhöhtes Anaphylaxierisiko und einen Trend zur höheren Mortalität zeigte [48], konnte dies in anderen Arbeiten nicht bestätigt werden [49, 50]. Die meisten Metaanalysen kommen allerdings zu dem Schluss, dass die Evidenz derzeit nicht ausreicht, um eine Aussage über Sicherheit und Effektivität von Gelatine zu treffen. Eine gerade laufende randomisierte, doppelblinde Studie zu Gelatine versucht daher, diese Fragen zu beantworten [51].

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Humanalbumin bietet als natürliches Kolloid theoretische Vorteile und insgesamt ein wesentlich geringeres potenzielles Anaphylaxierisiko. Albumin wird in der Leber produziert und hat neben der Erhaltung des osmotischen Drucks noch weitere Aufgaben, beispielsweise im Säure-Basen-Haushalt oder als Transportprotein [52]. Ihm werden auch antiinflammatorische Eigenschaften nachgesagt. Klare Empfehlungen mit entsprechender Datengrundlage gibt es vor allem bei Patient:innen mit Zirrhose, etwa nach großvolumiger Aszitespunktion, und bei der spontan bakteriellen Peritonitis [53].

Die größte randomisierte Studie zu Humanalbumin beim kritisch Kranken ist die SAFE-Studie, in die 6997 kritisch kranke Patient:innen eingeschlossen wurden. Hierbei wurde 4 % hypoonkotisches Humanalbumin mit 0,9 % NaCl verglichen. In der Humanalbumingruppe wurde zwar insgesamt weniger Flüssigkeit benötigt (etwa im Verhältnis 1:1,4), jedoch zeigten sich keine Unterschiede in der Mortalität [54]. Eine Post-hoc-Analyse ergab eine erhöhte Mortalität in der Humanalbumingruppe im Vergleich zur 0,9 %-NaCl-Gruppe für Patientinnen mit Schädel-Hirn-Trauma [55]. Wie auch im BaSICS Trial lässt sich dies sehr wahrscheinlich mit der höheren Osmolarität von NaCl im Vergleich zu 4 % hypoonkotischem Humanalbumin erklären [56‐58].

Aufgrund eines positiven Signals bei Patient:innen mit schwerer Sepsis in der SAFE-Studie folgte die ALBIOS-Studie, in der ausschließlich Patient:innen mit Sepsis eingeschlossen wurden. Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied in Bezug auf den primären Endpunkt, jedoch ein positives Signal für Patient:innen im septischen Schock [59]. Unter Einbezug einer weiteren Arbeit (EARSS), deren Ergebnisse seit Langem leider nur als Abstract vorliegen, konnte in einer gepoolten Analyse ein Vorteil für Patient:innen mit schwerer Sepsis gezeigt werden [60]. Aktuell wird in den SSC-Leitlinien von 2021 mit moderater Evidenzqualität empfohlen, bei Sepsis und hohem Volumenbedarf zusätzlich zu Kristalloiden Albumin zu verwenden (Abb. 3). Es gibt zwar keinen etablierten Cut-off für den Beginn der Albumingabe, aber der Einsatz scheint bei Vorliegen eines septischen Schocks und erfolgter Volumentherapie mit BK gerechtfertigt zu sein, zumal beim septischen Schock sowohl in der Post-hoc-Subgruppenanalyse der ALBIOS-Studie [59] als auch in einer Metaanalyse ein Nutzen hinsichtlich der Mortalität gezeigt wurde [61]. Aktuell läuft außerdem die ARISS-Studie, die Patient:innen mit septischem Schock einschließt und mehr Klarheit schaffen dürfte ([62]; Tab. 3).