Vorläuferläsionen der Endometriumkarzinome

Eine wesentliche Ursache für eine Endometriumhyperplasie ist der Hyperöstrogenismus, charakterisiert durch einen Überschuss an Östrogenen ohne entsprechendes Ausmaß des Gegenspielers Progesteron [4]. Dieser Überschuss wird entweder endogen produziert oder exogen durch Medikation zugeführt. Ein endogener Überschuss an Östrogenen ist typisch für die Perimenopause, in der es zur Reifung von Follikeln ohne Eisprung kommt. Auch durch eine übermäßige Umwandlung von Dehydroepiandrosteron (DHE) durch Aromatase im überschüssigen Fettgewebe übergewichtiger Frauen kann sich ein Hyperöstrogenismus ausbilden. Weitere Ursachen einer übermäßigen endogenen Östrogenproduktion sind z. B. Granulosazelltumoren des Ovars [5]. Die Endometriumhyperplasie ohne Atypien (EH) geht aus einer protrahierten, ungeordneten Proliferation (engl. „disordered proliferative phase“) hervor (Abb. 1) und ist durch eine Vermehrung von Drüsen und Stroma charakterisiert, wobei die Drüsen unterschiedlich dicht stehen können (Abb. 2). Die Gewebearchitektur kann einerseits einem sog. Schweizer-Käse-Muster entsprechen, andererseits durch dicht liegende Drüsen eine erhöhte Komplexität aufweisen [2]. Die EH stellt per se keine Präkanzerose dar, ist aber mit einem etwa 3‑ bis 4fachen Risiko für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms verbunden. Laut Literatur gehen etwa 1–3 % aller Endometriumhyperplasien ohne Atypien in ein Karzinom über [6].

Für die atypische Endometriumhyperplasie (AEH) wird seit der WHO 2014 auch das Synonym einer endometrioiden intraepithelialen Neoplasie (EIN) verwendet [2]. Es wurden dabei Kriterien des EIN-Systems mit der ursprünglichen WHO-Klassifikation fusioniert und die Bezeichnung endometrial (auf deutsch übersetzt: „das Endometrium betreffend“) durch endometrioid ersetzt. Die AEH/EIN ist in der Regel durch eine komplexe Drüsenarchitektur charakterisiert, wobei zwischen den Drüsen nur wenig Stroma vorhanden ist (Abb. 3). Das Drüsenepithel besteht aus zytoplasmareichen, großen Zellen mit ungeordnet liegenden, meist blasigen Zellkernen mit Nukleolen. Mitunter sind die Zellkerne auch spindelförmig („Zigarrenform“), aber gegenüber der Proliferationsphase ungeordnet (Abb. 4). Diese unregelmäßige Anordnung des Drüsenepithels wird auch als Verlust der Polarität bezeichnet. Ein wesentliches neues Kriterium, das dem ursprünglichen EIN-System entnommen wurde, ist der Unterschied zwischen den atypischen Drüsen und quasi „normalen“ entweder inaktiven/atrophen oder zyklisch veränderten Drüsen in der Umgebung (www.​endometrium.​org). Problematisch ist die diagnostische Subjektivität bei der Beurteilung und Einstufung der Drüsenveränderungen, im Speziellen der Atypien. Die AEH/EIN ist als echte Neoplasie anzusehen, die zum Großteil klonal ist und genetische Veränderungen aufweist [7]. Dazu zählen eine Inaktivierung von PTEN oder PAX2, eine Aktivierung von KRAS und Beta-Catenin durch Mutation sowie eine Mikrosatelliteninstabilität durch Methylierung des Mismatch-Repair(MMR)-Proteins MLH1 [8, 9]. Neben einem Hyperöstrogenismus gilt für die Entstehung der AEH/EIN als wesentliche Ursache eine hereditäre Komponente, insbesondere Keimbahnmutationen in entscheidenden Genen, wie z. B. in den MMR-Proteinen im Rahmen des Lynch-Syndroms oder von PTEN beim Cowden-Syndrom. Das Risiko einer AEH/EIN, in ein Karzinom überzugehen, ist gegenüber Patientinnen mit normalem Endometrium um das bis zu 45-fache erhöht [10]. Zudem weist bis zu einem Drittel aller Frauen mit der Diagnose einer AEH/EIN in der Biopsie oder Kürettage bereits ein Endometriumkarzinom auf, wenn der Uterus innerhalb weniger Monate operativ entfernt wird [11]. Dennoch gehen nicht alle AEH/EIN in ein Karzinom über und es fehlen verlässliche prädiktive Parameter, insbesondere Biomarker. Die Ergebnisse für PTEN waren in dieser Hinsicht negativ [12]. Ein mögliches prädiktives Kriterium für ein assoziiertes Karzinom ist das Vorhandensein kribröser Strukturen [13].

Im Rahmen der Endometriumhyperplasie und der AEH/EIN treten häufig metaplastische Veränderungen auf (Abb. 5), die diagnostisch anspruchsvoll sein können [14]. Die verschiedenen Metaplasietypen sind in Infobox 1 aufgelistet. Metaplasien werden als Ausdruck terminaler Differenzierung betrachtet und haben für sich keine klinische Signifikanz; diese wird durch die zugrunde liegende Veränderung beeinflusst [15]. Oft findet sich dabei eine Mischung mehrerer Metaplasietypen. Einige, wie z. B. die plattenepitheliale Metaplasie (Abb. 6), sind häufig mit einer AEH/EIN vergesellschaftet und funktionell inaktiv [16]. Wenn sich muzinöse und sekretorische Veränderungen in einer AEH/EIN finden, sollte dies nicht als sekretorische Transformation des Endometriums fehlinterpretiert werden. Atypische muzinöse Läsionen sind in beinahe der Hälfte der Fälle mit einem invasiven Adenokarzinom vergesellschaftet, wenn innerhalb von weniger als 3 Monaten eine Hysterektomie durchgeführt wird [17]. Die diagnostische Reproduzierbarkeit muzinöser Läsionen in Abradaten und Endometriumbiopsien ist selbst unter spezialisierten Gynäkopathologen suboptimal [18].

Im Gegensatz zu AEH/EIN ist das seröse intraepitheliale Karzinom (SEIC) nicht mit Metaplasien vergesellschaftet, muss aber gegenüber einzelnen Metaplasietypen abgrenzt werden. Die papilläre synzytiale Metaplasie (Abb. 7 und 8) ist zum Teil Ausdruck einer Regeneration ohne erhöhtes Karzinomrisiko und zytologisch meist bland, kann aber immunhistochemisch eine Überexpression von TP53 aufweisen. Sie darf daher nicht mit einem SEIC verwechselt werden [19]. Auch eine Tubenepithelmetaplasie mit zytologischen Atypien kann histologisch einem SEIC ähneln, unterscheidet sich von diesem aber immunhistochemisch durch einen niedrigen Ki-67-Färbeindex und eine Wildtyp-Immunreaktivität für TP53 ähnlich der Tubenepithelmetaplasie ohne Atypien [20]. Seltener kommen im hyperplastischen Endometrium papilläre Proliferationen mit meist muzinösem Epithel vor, die ein komplexes Muster und zelluläre Atypien aufweisen können (Abb. 8). Dabei wird auch von komplexen papillären Läsionen bzw. komplexen atypischen papillären Läsionen gesprochen, die zum Teil einer weiteren histologischen Abklärung bedürfen [21]. Insbesondere papilläre muzinöse Läsionen mit Atypien können mit meist gut differenzierten Karzinomen assoziiert sein [22].

Im Zuge der Progression der Endometriumhyperplasie zur AEH/EIN und weiter zum endometrioiden Karzinom kommt es zu Mutationen und anderen Veränderungen in wesentlichen Genen, wie z. B. PTEN, die meist mit einer Inaktivierung und dem konsekutiven Verlust der Proteinexpression einhergehen. Dennoch gibt es bis dato weder für die Differenzialdiagnose zwischen einer Endometriumhyperplasie ohne Atypien und einer AEH/EIN noch zwischen der AEH/EIN und dem endometrioiden Karzinom G1 spezifische Biomarker. Wissenschaftlich untersucht wurden zwar insbesondere PTEN und PAX2 (Abb. 4 und 6), deren Inaktivierung und Verlust der Immunreaktivität bei der Diagnostik von AEH/EIN hilfreich sein können, aber nicht beweisend sind [8]. Die Evidenz für diese Marker ist begrenzt. In etwa 70 % der AEH/EIN kommt es im Gegensatz zur Hyperplasie ohne Atypien zu einer klonalen Expansion von PTEN- bzw. PAX2-negativen Drüsen. Dies hilft bei der Abschätzung diagnostisch schwieriger Fälle, die Diagnose sollte dennoch immer auf Basis der Histomorphologie erfolgen. Etwa ein Drittel der AEH/EIN weist eine intakte Immunreaktivität für PTEN auf. In endometrioiden Karzinomen liegt der Verlust der Immunreaktivität für PTEN bzw. PAX2 bei etwa 85 %. Schließlich könnte auch das Mismatch-Repair-Protein MLH1 immunhistochemisch für die Differenzialdiagnose zwischen Endometriumhyperplasie ohne Atypie und AEH/EIN herangezogen werden. Etwa ein Viertel der Endometriumkarzinome weist meist infolge eines MLH1-Verlustes durch Promotormethylierung eine Mikrosatelliteninstabilität auf und diese Veränderungen können bereits in der benachbarten AEH/EIN nachgewiesen werden [23].

Die Differenzialdiagnose zwischen einer AEH/EIN und einem gut (hoch) differenzierten endometrioiden Karzinom (EC G1) basiert auf einer Reihe von Kriterien, unter denen der Verlust des Stromas eines der wesentlichen darstellt [24]. Dieser resultiert in einem konfluenten glandulären oder kribrösen Muster, das auch als labyrinthartig bezeichnet wird (Abb. 9). Eine desmoplastische Stromareaktion ist Ausdruck eines infiltrativen Wachstums, findet sich aber nur in einem Teil der Fälle. Andererseits kann die Abgrenzung zum fibrotischen Stroma von Polypen schwierig sein. Eine komplexe papilläre Architektur ist zwar typisch für Karzinome, die alleinige Präsenz von Papillen ist aber für eine Karzinomdiagnose nicht ausreichend [13].

Für Fälle mit AEH/EIN oder EC G1 bietet sich bei Wunsch nach Erhaltung des Uterus die therapeutische Option einer Gestagentherapie, beispielsweise mit einer gestagenhaltigen Spirale. Für diesen therapeutischen Ansatz liegt jedoch nur ein geringer Evidenzlevel vor, da prospektiv randomisierte Studien fehlen. Daher wurden in die S3-Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft nur konsensbasierte Empfehlungen aufgenommen [25]. Die publizierten Metaanalysen kommen unter Einschluss derselben Publikationen zum Teil zu unterschiedlichen Ergebnissen. Es wird empfohlen, die Zweitmeinung eines mit der Thematik besonders vertrauten Pathologen einzuholen [25]. Die meisten Arbeiten, darunter jene mit solider histopathologischer Analyse der Fälle, schließen sowohl AEH/EIN als auch EC G1 mit ein. Eine Rückbildung fand sich in retrospektiven Studien in bis zu mehr als 70 % der AEH/EIN, wobei sich ein Therapieerfolg in Form einer Rückbildung der AEH/EIN spätestens nach 9 Monaten einstellen sollte. Der Therapieverlauf sollte mittels Pipelle oder Kürettage kontrolliert werden. Im Zuge der Gestagentherapie kommt es zu einer verminderten Ratio zwischen Drüsen und Stroma (Abb. 10), einer verminderten mitotischen Aktivität, einem Verlust der zellulären Atypie und zu einer Reihe metaplastischer Veränderungen des Drüsenepithels (muzinöse, sekretorische, eosinophile und plattenepitheliale Veränderungen) [26]. Die Architektur der Läsionen verändert sich erst nach länger andauernder Gestagentherapie. Andererseits können auch kribriforme und papilläre Veränderungen durch Gestagene induziert werden, die nicht als Tumorprogression interpretiert werden sollten. Eine verminderte Zellularität der Drüsen ist der stärkste Prädiktor einer kompletten Remission nach Abschluss der Therapie. Dem Status der Östrogen- und Progesteronrezeptoren kommt dabei keine prädiktive Bedeutung zu [27].

Modulatoren des Progesteronrezeptors wie Mifepriston und Ulipristalacetat können zur Behandlung von Uterusmyomen eingesetzt werden und als Nebeneffekt histopathologische Veränderungen am Endometrium verursachen. Insbesondere kommt es zu zystisch ausgeweiteten Drüsen mit Sekretionszeichen, sowie Mitosen und „Atypien“ des Drüsenepithels [28]. AEH/EIN-ähnliche Bilder wurden aber nicht beschrieben.

Das seröse intraepitheliale Karzinom (SEIC) wird als Vorläuferläsion des serösen Karzinoms des Endometriums angenommen (Abb. 11), ist aber gleichzeitig auch Ausdruck einer oberflächlichen Ausbreitung desselben [29]. Ein isoliertes SEIC findet sich selten. Es ist typischerweise mit atrophem Endometrium vergesellschaftet und kann auch in Polypen vorkommen [29]. Das SEIC ist durch hochgradig atypische Zellen mit polymorphen, hyperchromatischen Zellkernen charakterisiert. Durch eine verminderte Kohäsion lösen sich wie bei serösen Tumoren von Tuben und Ovarien Zellkomplexe von der Oberfläche ab. Mitosen sind reichlich vorhanden und durch atypische Figuren charakterisiert. Immunhistochemisch zeigen sich ein mutationsspezifisches Reaktionsmuster für p53, eine Überexpression von Cyclin E und ein hoher Ki-67-Färbeindex [30, 31]. Diese Marker sind auch von diagnostischer Relevanz. Auf molekularer Ebene finden sich TP53-Mutationen, allerdings ohne Verlust der Heterozygotie [32]. Das SEIC wird nicht als Vorläuferläsion wie die AEH/EIN eingestuft, sondern als „Oberflächenkarzinom“, da es in einem Teil der Fälle bereits mit einer ausgedehnten Metastasierung im Bereich des Peritoneums sowie mit Läsionen in anderen Teilen des Genitales einhergeht [33]. Für die Entstehung des SEIC und des serösen Karzinoms wird ein von Östrogenen unabhängiger Pfad angenommen. Spezifische Risikofaktoren sind nicht bekannt [34]. Die glanduläre Dysplasie des Endometriums wurde als Vorstufe zum SEIC postuliert, hat sich aber nicht zuletzt aufgrund geringer Reproduzierbarkeit nicht durchgesetzt [2, 35]. Analog zur Tube wurde von einer anderen Gruppe auch im Bereich des Endometriums eine Überexpression von TP53 in normalem Epithel ohne erhöhte mitotische Aktivität bzw. Ki-67 Färbeindex gefunden [36]. Ein Zusammenhang dieser als p53-Signatur bezeichneten Läsion mit dem SEIC als dessen möglicher Vorläufer wurde nachgewiesen, deren klinische Bedeutung bleibt aber bis dato unklar.