Hintergrund
Die Vulvovaginalcandidose (VVC) ist eine der häufigsten Infektionen des weiblichen Genitaltrakts und betrifft Frauen aller Altersgruppen, Ethnien und sozialer Milieus [1, 2]. Sie ist eine der Hauptursachen für Konsultationen in gynäkologischen Praxen und führt bei vielen Patientinnen zu erheblichem Leidensdruck, sowohl physisch als auch psychisch [3]. Schätzungsweise 70–75 % aller Frauen entwickeln im Laufe ihres Lebens mindestens eine Episode einer VVC, 40–50 % haben mehr als eine VVC-Episode im Leben [1, 4]. Die exakte Prävalenz ist aufgrund unzureichender Daten nicht eindeutig geklärt [1, 4].
Die VVC führt zu erheblichem Leidensdruck, sowohl physisch als auch psychisch
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In 90–95 % der Fälle ist Candida albicans der Erreger der VVC, Non-albicans-Candida-Arten, wie Candida (neu: Nakaseomyces) glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei (neu: Pichia kudriavzevii) und Candida parapsilosis treten seltener auf [5]. Infektionen durch Non-albicans-Arten verlaufen in der Regel milder, besonders Candida glabrata scheint bei ansonsten immunkompetenten Frauen in der Vagina fast apathogen zu sein und wurde im in der Vergangenheit oft überbewertet. Sie sind jedoch klinisch anspruchsvoller zu behandeln, da diese Spezies häufig eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Standard-Antimykotika aufweisen [3, 6]. Diese Umstände erfordern oft die Anwendung alternativer Therapieansätze, wodurch sich die Behandlung komplexer gestaltet [3].
VVC ist eine Infektion der Vagina und des Vestibulums, die sich über die inneren und äußeren Vulvalippen sowie in die interkruralen und perianalen Regionen ausbreiten kann. Es gibt keine Candidose des Gebärmutterhalses oder des Endometriums [3]. Die Pathogenese der VVC wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst. Hormonelle Veränderungen, wie sie während der Schwangerschaft, unter hormoneller Kontrazeption oder durch eine Hormonersatztherapie auftreten, erhöhen das Risiko für eine Candida-Infektion signifikant [1, 3, 6]. Insbesondere die durch Östrogene geprägte Vaginalumgebung erleichtert die Kolonisation mit Candida-Arten, die bei etwa 20 % der Schwangeren und bis zu 30 % der immunsupprimierten Patientinnen nachgewiesen werden kann. Bei Einsatz hochsensitiver Nachweismethoden kann die Kolonisationsrate sogar über 60 % betragen [3]. Dennoch bedeutet eine Kolonisation nicht zwangsläufig eine manifeste Infektion, da viele Frauen asymptomatisch bleiben [2, 3].
Breitbandantibiotika reduzieren die physiologische vaginale Mikrobiota und begünstigen dadurch VVC
Neben hormonellen Faktoren tragen auch genetische Prädispositionen, Dysfunktionen der lokalen Immunabwehr, Allergien, hyperglykämische Zustände, Antibiotikatherapien, psychosozialer Stress und erhöhte sexuelle Aktivität zur Entstehung einer VVC bei [1, 3]. Der Einsatz von Breitbandantibiotika stellt hierbei einen wichtigen Risikofaktor dar, da die physiologische vaginale Mikrobiota, insbesondere Laktobazillen, reduziert wird, was die Ausbreitung von Candida erleichtert [3, 7].
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Pathogenese und Abwehrmechanismen
Candida-Arten gelangen primär durch die perianale Region in die Vagina und etablieren sich dort entweder als harmlose Kommensalen („apathogene, ko-existierende Mitbewohner“) oder als pathogene Erreger, je nach Zusammensetzung des vaginalen Milieus [1, 8]. Die meisten Frauen haben intermittierende, asymptomatische Candida-Besiedelungen über das Leben verteilt [9]. Der Übergang von einer asymptomatischen Kolonisation zu einer symptomatischen Infektion wird durch Veränderungen des vaginalen Milieus bedingt und erfolgt schrittweise [10]. Der entscheidende Schritt in der Pathogenese von VVC ist die Adhärenz von Candida an die Vaginalepithelzellen, gefolgt von der Invasion in etwa 7–10 Zellschichten der Vaginalwand und Entzündung, die durch Virulenzfaktoren wie Proteasen und Lipasen ermöglicht wird [3, 11].
In der VCC-Pathogenese entscheidend ist die Adhärenz von Candida an die Vaginalepithelzellen
Die Vaginalschleimhaut besitzt mehrere Abwehrmechanismen, die die Überwucherung von Candida verhindern sollen. Vaginale Epithelzellen können das Wachstum von Candida hemmen [12]. Mannose-bindende Lektine auf den Epithelzellen binden an die Oberfläche von Candida und fördern die Komplementaktivierung, was das Wachstum des Pilzes hemmt [13]. Auch Lactoferrin, das im Vaginalsekret vorkommt, hat fungistatische und fungizide Eigenschaften [14]. Die Rolle der vaginalen Mikrobiota, insbesondere der Laktobazillen, ist ebenfalls entscheidend. Laktobazillen hemmen das Wachstum von Candida durch die Produktion von Wasserstoffperoxid und Bakteriozinen sowie durch Konkurrenz um Nährstoffe [15, 16]. Wenn diese schützenden bakterielle Organismen verloren geht, z. B. durch Antibiotikaeinsatz, steigt das Risiko einer Candida-Infektion [1, 17].
Die in der Vergangenheit geläufige Ansicht, dass VVC insbesondere bei normaler Flora auftritt, konnte mittels moderner 16S-rRNA-Sequenzierungsverfahren wiederlegt werden, welche zeigen konnten, dass bei einer VVC eine mäßig dysbiotische Mikrobiota zwischen „normal“ und „bakterieller Vaginose“ mit Überschneidungen zu beiden Zuständen vorliegt [18].
Risikofaktoren
Diabetes mellitus
Frauen mit Diabetes mellitus haben ein erhöhtes Risiko für VVC, besonders bei schlechter Blutzuckereinstellung [19]. Hohe Glukosekonzentrationen im Vaginalsekret fördern die Adhärenz von Candida an das Vaginalepithel und begünstigen das Pilzwachstum [20]. Hyperglykämie beeinträchtigt zudem die Chemotaxis und die Phagozytose durch Neutrophile, was die Immunabwehr schwächt und das Risiko für Infektionen erhöht [20]. Frauen mit Typ-2-Diabetes zeigen häufiger Kolonisation mit Candida glabrata, einer Art, die generell weniger virulent, aber oft resistenter gegenüber Standard-Antimykotika ist [21].
Antibiotika
Der Einsatz von Antibiotika stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung einer VVC dar. Antibiotika stören das Gleichgewicht der vaginalen Mikrobiota, indem sie die schützenden Laktobazillen reduzieren und dadurch Candida eine ungehinderte Vermehrung ermöglichen [17]. Studien haben gezeigt, dass 28–33 % der Frauen nach einer Antibiotikatherapie eine symptomatische VVC entwickeln [7, 22].
Hormonelle Faktoren und Kontrazeptiva
Hormonelle Veränderungen, wie sie in der Schwangerschaft oder bei der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva auftreten, erhöhen das Risiko einer VVC erheblich [1, 3]. Hohe Östrogenspiegel steigern die Glykogenkonzentration in der Vaginalschleimhaut, was Candida als Kohlenstoffquelle dient und deren Wachstum fördert [3, 23, 24]. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva mit hohem Östrogenanteil verwenden, oder Frauen unter Hormonersatztherapie, haben ein erhöhtes Risiko, eine VVC zu entwickeln [25]. Im Gegenzug haben Frauen, die Kontrazeptiva mit niedrigem Östrogenanteil verwenden, ein geringeres Risiko an VVC zu erkranken [26, 27]. LNG(Levonorgestrel)-IUDs („intrauterine devices“) scheinen hingegen das Risiko einer Candida-Infektion zu erhöhen, da die LNG-IUD die Laktobazillendominanz der vaginalen Mikrobiota gestört wird [28].
Genetische Faktoren
Genetische Prädispositionen spielen eine wesentliche Rolle in der Anfälligkeit für VVC. Polymorphismen im Mannose-bindenden Lektin wurden als Risikofaktoren für die Kolonisation und die Entwicklung einer rezidivierenden VVC identifiziert [29, 30]. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Frauen mit dem ABO-Lewis-Blutgruppentyp als Nichtsekretoren häufiger an VVC erkranken [31]. Zusätzlich wurden diverse Genpolymorphismen, Antikörper, Assoziationen mit Typ-1-Allergien und Hitzeschockproteine beschrieben, welche das Risiko für eine vaginale Candida-Infektion erhöhen können [3].
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Lifestyle-Faktoren
Auch Lebensstilfaktoren, wie Ernährungsweise und Sexualverhalten, beeinflussen das Risiko einer VVC. Ein hoher Zuckerkonsum, insbesondere von raffinierten Kohlenhydraten, kann das Wachstum von Candida fördern, da höhere Glukosekonzentrationen im Vaginalsekret das Wachstum begünstigen [32]. Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs sowie Sexualpraktiken, wie häufiger orogenitaler Kontakt, können das Risiko einer Erkrankung an VVC ebenfalls erhöhen [33‐35]. Zudem scheint auch die Übertragung von männlichen asymptomatischen Partnern eine signifikante Rolle zu spielen [36].
Entgegen der oft vertretenen Ansicht gibt es keine Evidenz, dass weibliche Hygienegewohnheiten einen Einfluss auf die Entwicklung einer VVC haben [37].
Psychosozialer Stress
Der Zusammenhang zwischen psychosozialem Stress und der Entstehung von VVC wurde bislang nur unzureichend untersucht. Dennoch weisen einige Studien darauf hin, dass chronischer Stress einen bedeutenden Risikofaktor für das Auftreten von rezidivierender VVC darstellt. Ehrström et al. [38] stellten fest, dass Frauen mit chronisch rezidivierender VVC häufig Anzeichen von chronischem Stress zeigen, der als mögliche Ursache für eine Immunsuppression und die darauffolgende VVC betrachtet wird. Ähnliche Ergebnisse präsentierten Meyer et al. [39], die ebenfalls einen Zusammenhang zwischen chronischem psychosozialem Stress und einer erhöhten Anfälligkeit für VVC fanden. Beide Studien legen nahe, dass Stress durch seine negativen Auswirkungen auf das Immunsystem die Entstehung und das Wiederauftreten von VVC begünstigen kann [38, 39].
Chronischer Stress ist mit rezidivierender VVC vergesellschaftet.
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Insgesamt ist die Pathogenese der VVC also das Ergebnis einer gestörten Balance zwischen den Candida-Erregern und den Abwehrmechanismen der Wirtin. Verschiedene externe Risikofaktoren, wie hormonelle Schwankungen, Antibiotikatherapien und genetische Prädispositionen, tragen dazu bei, dass sich eine harmlose Kolonisation in eine symptomatische Infektion wandelt.
Symptome und klinische Präsentation
Die klinische Manifestation der VVC kann stark variieren und hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich des Alters der betroffenen Frauen. Bei prämenopausalen Frauen betrifft die Infektion in der Regel das Vestibulum und die Vulva, während postmenopausale Frauen mangels vaginaler Östrogene (Candida albicans hat Östrogenrezeptoren) häufig eher im Vulva- und Leistenbereich betroffen sind [3, 40]. Dort unterscheidet man klinisch die vesikulöse (eitrige Bläschen, selten), die ekzematoide (häufigste Form, meist mit nach innen gerichtetem feinen Schuppensaum) und die follikuläre Form (entzündlich gerötete Haarfollikel; [3]). Ein besonders charakteristisches Symptom ist Juckreiz, der in etwa 90 % der Fälle auftritt [3]. Tatsächlich haben allerdings nur 30–40 % der Frauen mit Juckreiz, eine VVC in der Kultur bzw. PCR („polymerase chain reaction“), was zeigt, dass die Symptome der VVC sehr unspezifisch sind [41]. Der vaginale Ausfluss variiert in seiner Konsistenz von weißlich-dünn, was oft zu Beginn einer akuten Infektion beobachtet wird, bis hin zu dickflüssig mit weißen „Brocken“ [3, 20]. In Fällen von rezidivierender VVC kann der Ausfluss jedoch auch ganz fehlen [3, 20].
Weitere häufige Symptome sind eine Rötung und Entzündung der Vagina, Brennen, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (Dyspareunie) sowie Schmerzen beim Wasserlassen (Dysurie; [1, 3, 20]). Frauen mit einer chronischen oder rezidivierenden VVC leiden oft unter einem starken Juckreiz und Ödemen der inneren Vulvalippen, die manchmal auch von Rhagaden begleitet werden [3, 42].
Die Symptome variieren zudem auch je nach Candida-Art. Eine Kolonisation mit Candida glabrata tritt häufiger in der späten prämenopausalen, peri- und postmenopausalen Phase auf und verursacht meist keine oder selten mildere Symptome als Candida albicans [43]. Auch Infektionen durch Candida krusei oder Candida parapsilosis verlaufen oft milder [44, 45].
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Diagnostik
Die Diagnostik der VVC kann trotz der Anwesenheit von Candida-Organismen schwierig sein, da die Symptome unspezifisch sind und nicht immer eindeutig auf VVC hinweisen. So ist beispielsweise Juckreiz am Introitus nicht zwingend durch eine Candida-Vaginitis bedingt [3].
Die Diagnostik der VVC kann schwierig sein, denn die Symptome sind oft unspezifisch
Eine korrekte Diagnose erfordert daher eine sorgfältige Anamnese, eine gynäkologische Untersuchung und die mikroskopische Analyse des Fluors. Eine Untersuchung mit physiologischer Kochsalzlösung oder einer 10 %igen Kaliumhydroxidlösung unter dem Lichtmikroskop mit einer zumindest 400-fachen Vergrößerung ist dabei obligatorisch [1, 3, 46]. Der Nachweis von Blastosporen oder Pseudohyphen/Pseudomyzelien in der Mikroskopie wird in etwa 50–80 % der symptomatischen VVC-Fälle gefunden. Auch bei einer asymptomatischen Kolonisation ist der Nachweis von Blastosporen möglich, allerdings deutlich seltener [1, 3]. Der Nachweis von „aktivierten“ Sprosspilzen (Pseudohyphen) gilt als Beweis der Infektion und somit der Behandlungsbedürftigkeit [1, 3]. In symptomatischen Fällen, in denen die Mikroskopie negativ ausfällt, sollte eine Kulturuntersuchung zur Identifizierung der Candida-Spezies durchgeführt werden, da insbesondere bei rezidivierender VVC die Pilzlast oft gering ist, eine Entzündung jedoch trotzdem ausgelöst werden kann [3]. Sollte kein Mikroskop zur Verfügung stehen oder die entsprechende Expertise nicht vorhanden sein, können Point-of-Care-Tests angewendet werden, die innerhalb weniger Minuten eine VVC diagnostizieren oder ausschließen können [47]. Moderne molekularbiologische Methoden, wie DNA-Hybridisierungstests, haben eine Sensitivität und Spezifität von bis zu 96,3 % für den Nachweis von Candida gezeigt [48]. Bei unkomplizierten Infektionen ist jedoch die Mikroskopie alleine ausreichend.
Therapie
Akute VVC
Die Behandlung der akuten VVC erfolgt typischerweise durch die lokale Anwendung von Imidazolderivaten, wie Clotrimazol, Econazol oder Isoconazol, oder Nystatin, die in Form von Vaginalzäpfchen oder Cremes verfügbar sind. Die Behandlung kann eine Dauer von 1–7 Tagen umfassen, abhängig von der gewählten Substanz und Dosierung [1, 3]. Alternative Optionen für nichtschwangere Frauen, insbesondere bei stark ausgeprägter Symptomatik und in therapierefraktären Fällen, umfassen orale Triazole, wie Fluconazol und Itraconazol, oder Polyene, wie Nystatin [1, 3, 49]. Die Erfolgsrate der verschiedenen Präparate ist vergleichbar und liegt bei etwa 85 % nach 1–2 Wochen und sinkt auf 75 % nach 4–6 Wochen [3, 50‐52]. Die Behandlung der Vulva mit antimykotischen Cremes, wie Clotrimazol, wird empfohlen, wenn die Infektion auch die äußeren Genitalbereiche betrifft. Eine kombinierte intravaginale und topische Therapie scheint effektiver zu sein als eine alleinige intravaginale Behandlung, auch wenn hierzu nur wenige Studien existieren [53, 54].
Dequaliniumchlorid ist eine valide Therapiealternative und könnte zur Minimierung der Resistenzbildung beitragen
Das Antiseptikum Dequaliniumchlorid hat sich in einer rezenten Metaanalyse als valide Alternative gezeigt, da es als gleichwertig zu den beschriebenen Antimykotika bewertet wurde und somit zur Minimierung der Resistenzbildung beitragen könnte [55]. Die verfügbaren Präparate inklusive Dosierung sind in Tab. 1 aufgelistet.
Tab. 1
Therapiemöglichkeiten der akuten Vulvovaginalcandidose (im Einklang mit der AWMF-Leitlinie). (Mod. nach Farr et al. [3])
Lokalbehandlung (milde bis moderate Symptome, Erstmanifestation) | Darreichung | Dosierung |
Clotrimazol | 200 mg Vaginaltabletten | 1 × täglich (3 Tage) |
500 mg Vaginaltablette | 1 × täglich (1 Tag) | |
Econazol | 150 mg Vaginalzäpfchen | 2 × täglich (1 Tag) |
150 mg Vaginalzäpfchen | 1 × täglich (3 Tage) | |
Fenticonazol | 600 mg Vaginalkapsel | 1 × täglich (1 Tag) |
Isoconazol | 150 mg Vaginalzäpfchen | 2 × täglich (1 Tag) |
150 mg Vaginalzäpfchen | 1 × täglich (3 Tage) | |
600 mg Vaginalzäpfchen | 1 × täglich (1 Tag) | |
Dequaliniumchlorid | 10 mg Vaginaltabletten | 1 × täglich (6 Tage) |
Behandlung bei starken Symptomen und/oder therapierefraktärer VVC | Darreichung | Dosierung |
Fluconazol | 150 mg oral | Einmalgabe |
50 mg oral | 1 × täglich (7–14 Tage) | |
100 mg oral | 1 × täglich (14 Tage, für immungeschwächte Patienten) | |
Itraconazol | 100 mg oral | 2 × 2 Kapseln (1 Tag) |
100 mg oral | 1 × 2 Kapseln (3 Tage) | |
Nystatin | 100.000 Einheiten Vaginaltabletten | 1 × täglich (14 Tage) |
200.000 Einheiten Vaginaltabletten | 1 × täglich (6 Tage) | |
Ciclopiroxolamin | 50 mg (Applikator) | 1 × täglich (6–14 Tage, nur über internationale Apotheke erhältlich) |
Borsäure | 600 mg Vaginalkapseln | 1 × täglich (14 Tage, nur bei therapierefraktären Fällen) |
Rezidivierende VVC
Die Behandlung der rezidivierenden VVC ist komplexer und erfordert oft eine Langzeit-Suppressionstherapie. Eine mögliche Strategie besteht in der Anwendung von Fluconazol 200 mg in einer dosissenkenden Erhaltungstherapie: Dreimal wöchentlich für eine Woche, dann einmal wöchentlich für 2 Monate und schließlich 2 Mal monatlich für 4 Monate, gefolgt von einmal monatlich für 6 Monate [3, 56]. Darunter zeigten sich 90 % der behandelten Frauen nach 6 Monaten beschwerdefrei, nach 12 Monaten waren es noch 77 % [3, 56]. In den USA ist stattdessen nach der initialen Stoßtherapie wie oben an den Tagen 1, 3 und 5 eine 6‑ bis 12-monatige Therapie mit je 150 mg Fluconazol üblich [57]. Dabei ist die kumulative Jahresdosis um 50 % höher als beim degressiven obigen Schema (7,2 g vs. 5,0 g/Jahr), was bei Frauen mit z. B. (prä-)diabetischer Stoffwechsellage nötig sein kann [3]. Studien zeigen jedoch, dass etwa die Hälfte der Frauen erneut Rückfälle erleiden [58].
Ein zunehmendes Problem scheinen Resistenzen von Candida albicans zu sein. In den USA sind aktuell in etwa 7,3 % der Candida-albicans-Stämme gegen Fluconazol resistent was dort auf den (zu) häufigen Gebrauch auch bei akuter VVC zurückzuführen ist [59]. Für Mitteleuropa liegen keine Daten vor, geschätzt werden 1–4 % Resistenzen. In den USA hat sich Borsäure als effektive Behandlungsmethode in diesen Fällen gezeigt [59]. Bei rezidivierender Non-albicans-VVC, die oft weniger sensitiv gegenüber Azolen ist, kann die lokale Anwendung von Nystatin erwogen werden [3, 49].
Behandlung in der Schwangerschaft
Topische Imidazole sind die in der Schwangerschaft bevorzugte Behandlungsoption, da sie als sicherer gelten als orale Antimykotika [3, 60]. Fluconazol sollte insbesondere im ersten Trimester vermieden werden, da eine Assoziation zwischen der oralen Einnahme von Fluconazol und kindlichen Herz- und Extremitätenfehlbildungen sowie Spontanaborten besteht [61, 62].
Topische Imidazole gelten in der Schwangerschaft als sicherer im Vergleich mit oralen Antimykotika
Eine Alternative zur Behandlung während der Schwangerschaft ist Dequaliniumchlorid, das eine gute Verträglichkeit aufweist [55].
Probiotika und alternative Therapieansätze
Probiotika könnten eine natürliche Unterstützung in der Prävention und Behandlung von VVC darstellen [63]. Laktobazillen haben einen fungiziden und immunmodulatorischen Effekt in vitro und können die Re-Kolonisation mit Candida nach einer VVC-Therapie signifikant senken [64, 65]. Bevor die Anwendung von Probiotika routinemäßig empfohlen werden kann, müssen jedoch noch adäquate In-vivo-Studien durchgeführt werden.
Neben Probiotika gibt es auch alternative Therapieansätze, die in bestimmten Fällen sinnvoll sein könnten. Borsäure kann aufgrund seiner antimykotischen Eigenschaften als Alternative für die Behandlung von therapieresistenten Fällen von Candida glabrata oder im Falle von Fluconazol-Resistenz eingesetzt werden. Vaginale Borsäurekapseln haben sich bei therapieresistenten Infektionen als wirksam erwiesen [59, 66]. Borsäure kann jedoch die Fruchtbarkeit beeinträchtigen und ist embryotoxisch, daher sollte sie nur in Ausnahmefälle außerhalb der Schwangerschaft angewendet werden [3]. Die Anwendung ist in Deutschland derzeit zudem verboten.
Eine weitere vielversprechende Behandlungsmöglichkeit ist die Anwendung von Dequaliniumchlorid, das gute antiseptische Eigenschaften aufweist und sich als gleich wirksam wie die antimykotische Standardtherapie bei der Behandlung von VVC gezeigt hat [55].
Fazit für die Praxis
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Die Vulvovaginalcandidose (VVC) ist eine der häufigsten Infektionen des weiblichen Genitaltrakts und die Hauptursache für Konsultationen in gynäkologischen Praxen.
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Zu den Risikofaktoren zählen hormonelle Veränderungen, Antibiotikaeinnahme, genetische Prädispositionen, Hyperglykämie und Lebensstilfaktoren.
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Juckreiz, vaginaler Ausfluss, Dyspareunie und Dysurie sind die häufigsten Symptome.
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Die Diagnostik erfordert eine Anamnese, klinische Untersuchung und mikroskopische Analyse des Vaginalsekrets. Bei rezidivierenden Infektionen ist eine Kultur sinnvoll.
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Eine akute, unkomplizierte VVC wird mit lokalen Antimykotika behandelt, bei schweren Fällen kommen orale Präparate zum Einsatz. Bei rezidivierender VCC ist eine Langzeit-Suppressionstherapie erforderlich. Antiseptika wie Dequaliniumchlorid zeigen ebenfalls vielversprechende Ergebnisse und tragen zur Resistenzverminderung bei.
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In der Schwangerschaft sind topische Imidazole sicher und effektiv.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
P. Fößleitner gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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