Was wurde eigentlich aus Prialt®?

Neben Morphin sind Ziconotid (Handelsname Prialt®) und Baclofen aktuell die einzigen Medikamente, welche von der amerikanischen Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde und der Europäischen Arzneimittelagentur für die intrathekale Therapie zugelassen sind. Letzteres verfügt jedoch nur bei Schmerzen ausgelöst durch Spastiken über die offizielle Marktzulassung [ 1]. Während Morphin bereits 1979 erstmalig Patienten mit anderweitig nicht kontrollierbaren Schmerzen intrathekal verabreicht wurde [ 26], verfügt Ziconotid erst seit Februar 2005 über die Zulassung auf dem europäischen Markt [ 20]. Es handelt sich bei Ziconotid um das synthetische Derivat eines Peptids, welches von der pazifischen Zauberkegelschnecke Conus magus zum Töten der Beute produziert wird. Seine Wirkung entfaltet Ziconotid, indem es spannungsabhängige N‑Typ-Kalziumkanäle blockiert, die sich in hoher Konzentration im Hinterhorn des Rückenmarks befinden. Dort sind sie maßgeblich an der Weiterleitung eines Schmerzreizes an das nachgeschaltete Neuron beteiligt [ 15, 20, 27]. Ziconotid galt als die „ primary alternative“ zu Morphin, woraus auch dessen Handelsname Prialt® abgeleitet ist [ 19]. Da Ziconotid gerade nicht über Opioidrezeptoren wirkt, ist mit keiner Toleranzentwicklung zu rechnen [ 15]. Expertengremien empfehlen daher Morphin und Ziconotid als gleichwertige Erstlinientherapie in der Behandlung chronischer Schmerzen mittels i.t.-Schmerzmittelpumpen. Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, sollte Ziconotid sogar dem Morphin in der Behandlung nichttumorassoziierter Schmerzen vorgezogen werden [ 6]. Trotz der Empfehlung zählt Ziconotid weiterhin zu den Orphan Drugs und im klinischen Umfeld ist der Einsatz von Morphin nach wie vor der Goldstandard [ 5]. Dies liegt unter anderem an der engen therapeutischen Breite von Ziconotid und den oftmals therapielimitierenden Nebenwirkungen [ 23]. In drei randomisierten, kontrollierten Studien litten zwischen 92,9 und 97,2 % der mit Ziconotid behandelten Teilnehmer unter mindestens einer unerwünschten Arzneimittelnebenwirkung. Diese waren vornehmlich zentralnervöser Art [ 17, 22, 24]. Laut Herstellerangaben sind die am häufigsten zu erwartenden Nebenwirkungen Schwindel (42 %), Übelkeit (30 %), Verwirrung (25 %), Nystagmus (23 %), Gangstörung (16 %), Verschwommensehen (14 %), Gedächtnisprobleme (13 %), Asthenie (13 %), Kopfschmerz (12 %), Erbrechen (11 %) und Somnolenz (10 %; [ 8]). Fallberichte beschreiben darüber hinaus einen Zusammenhang mit erhöhter Suizidalität, auch ohne psychiatrische Vorerkrankung [ 14]. Für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen ist weniger die absolut applizierte Dosis entscheidend, sondern vielmehr die Geschwindigkeit der Aufdosierung [ 7, 28]. Laut Herstellerangaben sollte mit einer Dosis von 2,4 µg/Tag begonnen werden und diese nicht häufiger als 2‑ bis 3‑mal pro Woche um weitere 2,4 µg/Tag erhöht werden, entsprechend dem Motto „start low, go slow“. Mit dem Eintreten einer analgetischen Wirkung ist ab einer Tagesdosis von 6,0 µg/Tag zu rechnen. Als Maximaldosis gilt in Europa eine Dosis von 21,6 µg/Tag und in den USA eine Dosis von 19,2 µg/Tag [ 8, 9]. Bis heute gibt es keine Möglichkeit, Ziconotid zu antagonisieren. Treten Arzneimittelnebenwirkungen auf, können diese symptomatisch behandelt werden oder aber die Ziconotidgabe muss unmittelbar gestoppt werden. Das Abklingen der Symptome geschieht in der Regel innerhalb von 24 h, kann jedoch auch mehrere Wochen dauern [ 7, 20, 28].

Sechs Männer und sechs Frauen wurden in der Neurochirurgie Jena innerhalb des Beobachtungszeitraums mit Ziconotid behandelt. Bei Therapiebeginn waren sie zwischen 44 und 71 Jahre (Mittelwert: 58,58 Jahre) alt. Bei zehn der zwölf Patienten lag die Diagnose chronischer Schmerz (ICD R52.1 und ICD R52.2) vor. Zwei Patienten litten unter einer Radikulopathie im Lumbalbereich (ICD M54.16). Ursächlich für die chronischen Schmerzen waren hierbei in 69,2 % ein oder mehrere Eingriffe an der Wirbelsäule, in deren Folge die Schmerzen nicht abnahmen oder sich sogar verschlimmerten. Dieses Krankheitsbild wird auch als „failed back surgery syndrome“ (FBSS) bezeichnet [ 2]. Die Initialdosis betrug zwischen 1,2 und 2,4 µg/Tag mit einem Mittelwert von 1,98 µg/Tag. Der Median lag bei 2 µg/Tag. Die individuelle Höchstdosis betrug zwischen 3 und 19 µg/Tag mit einem Mittelwert von 7,75 µg/Tag und einem Median bei 6,36 µg/Tag (Abb.  1). Retrospektiv wurde ebenfalls die Durchschnittsdosis pro Tag über einen Zeitraum von 5 Jahren ermittelt. Diese lag am Tag 14 bei 3,1 µg/Tag, nach der vierten Woche bei 3,9 µg/Tag, nach der achten Woche bei 3,6 µg/Tag und nach der zwölften Woche bei 3,8 µg/Tag. Nach sechs Monaten erhielten die Patienten im Durchschnitt eine Dosis von 4,0 µg/Tag. Fünf Patienten erhielten Ziconotid auch noch nach einem (4,5 µg/Tag) und nach zwei Jahren (5,5 µg/Tag). Vier Patienten gingen in die Betrachtung der Durchschnittsdosis nach drei (8,0 µg/Tag), vier (10,6 µg/Tag) und fünf Jahren (9,0 µg/Tag) ein. Nach dem sechsten und siebten Jahr lag die mittlere Dosis bei 10,2 µg/Tag bzw. 10,3 µg/Tag (Tab.  1). Der Behandlungszeitraum mit Ziconotid bis einschließlich 31.10.2018 variierte zwischen 23 und 3709 Tagen. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 1219 Tagen. Prialt® wurde klassischerweise als Drittlinientherapie eingesetzt (50,0 %). Drei Patienten (25 %) erhielten Ziconotid als Zweitlinienanalgetikum in der intrathekalen Schmerztherapie. Nur ein Patient erhielt Ziconotid als First-in-pump-Therapie.

Für das Auftreten unerwünschter Arzneimittelnebenwirkungen spielt nachweislich die Geschwindigkeit der Aufdosierung eine entscheidende Rolle [ 7, 28]. Geht man nun vereinfacht davon aus, dass weniger Nebenwirkungen mit einer längeren Gesamtbehandlungsdauer einhergehen, wurde versucht, einen Zusammenhang zwischen der Geschwindigkeit der Aufdosierung und der Dauer der Ziconotidbehandlung aufzuzeigen (Abb.  2). Diese berechnet sich bei jedem der untersuchten Patienten aus der Geschwindigkeit der Aufdosierung bis zur persönlichen Höchstdosis in µg/28 Tage im Verhältnis zur gesamten Dauer der Prialt®-Therapie. Mit einem R ² (Determinationskoeffizient) von 0,809 ist ein linearer Zusammenhang zwischen Geschwindigkeit der Aufdosierung und Behandlungsdauer naheliegend. Eine langsamere Höherdosierung von Ziconotid scheint mit einer längeren Therapiedauer einherzugehen.

Das untersuchte Patientenkollektiv unterschied sich hinsichtlich Geschlechterverteilung und Patientenalter nicht wesentlich von den in Vergleichsstudien beschriebenen Werten über den Langzeiteinsatz von Ziconotid [ 3, 10, 16, 25]. Das „failed back surgery syndrome“ ist in vergleichbaren Studien, soweit es ihnen zu entnehmen ist, ebenso die am häufigsten zugrunde liegende Erkrankung [ 3, 16]. Die in Jena gewählte mittlere Startdosis von 1,98 µg/Tag entspricht den Herstellerangaben. Neuere Empfehlungen legen jedoch eine weitaus geringere Startdosis von maximal 0,5 µg/Tag und eine Erhöhung um weitere 0,5 µg/Tag maximal 1‑mal pro Woche nahe [ 11]. Vor dem Hintergrund, dass unter Ziconotid eine Analgesie erst ab einer Dosis von 6 µg/Tag zu erwarten ist, würde sich die Aufdosierungsphase über knapp drei Monate erstrecken. Es bleibt sicher kritisch zu hinterfragen, wie sich dieses Therapiekonzept im klinischen Umfeld umsetzen lässt und wie es vor allem auch von Seiten des Patienten toleriert wird. Ebenso stellt sich die Frage, ob dieses Therapieschema unter medizinischen Gesichtspunkten sinnvoll und kostendeckend zu gleich ist. Nichtsdestotrotz geht ein langsameres Aufdosierungsschema mit weniger Nebenwirkungen einher, weshalb in Zukunft geringere Startdosen wünschenswert sind.

Die mittlere, in dieser Beobachtungsstudie eingesetzte Ziconotiddosis zeigte bis zum Ende des vierten Behandlungsjahrs eine steigende Tendenz, um sich dann auf einem Niveau von etwa 10 µg/Tag zu halten (Tab.  1). Es wurden allerdings auch nur vier Patienten mehr als vier Jahre mit Prialt® behandelt. Eine Toleranzentwicklung konnte auch in dieser Datenanalyse nicht beobachtet werden. Ein Patient wird bis dato seit mehr als elf Jahren erfolgreich mit Ziconotid behandelt und das bei einer seit Jahren konstanten Dosis von ca. 6 µg/Tag. Dieser Patient ist besonders hervorzuheben, da es in der Literatur bislang keine Informationen über einen derart langen Behandlungszeitraum gibt.

Unsere Beobachtungen legen nahe, dass es einen linearen Zusammenhang zwischen der Geschwindigkeit der Dosiszunahme und der Gesamtbehandlungsdauer gibt: Je langsamer die Dosis gesteigert wurde, desto länger wurden die Patienten insgesamt mit Ziconotid therapiert. Es bleibt jedoch die Frage offen, ob die längere Behandlungsdauer unter geringerer Aufdosierungsgeschwindigkeit wirklich auf eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziconotid zurückzuführen ist oder ob sich die Patienten aufgrund der längeren Austestungsphase schlichtweg in längerer ärztlicher Behandlung befanden. Eine sich über Monate erstreckende Aufdosierung bis zu einer wirksamen Dosis kann auch eine erfolgreiche und vor allem lange Schmerztherapie vortäuschen. Die Patienten erfahren in dieser Zeit unter Umständen keine zufriedenstellende Schmerzlinderung und sind daher zusätzlich auf eine analgetische Komedikation und konservative schmerztherapeutische Maßnahmen angewiesen.

Obwohl Morphin und Ziconotid beide als gleichwertige Erstlinientherapie empfohlen werden [ 6], wurde Ziconotid in der neurochirurgischen Klinik Jena typischerweise erst als Drittlinientherapeutikum eingesetzt. Der Stellenwert von Ziconotid in der intrathekalen Therapie in Jena sollte auch vor dem Hintergrund kritisch betrachtet werden, dass laut einer Studie mit über 90 Teilnehmern Prialt® als First-in-pump-Therapie zu einer signifikant besseren Schmerzreduktion führte, verglichen mit Patienten, die vorher bereits ein anderes intrathekales Analgetikum erhalten hatten [ 3]. Im Gegensatz zu Ziconotid wird Morphin bereits seit Beginn der intrathekalen Schmerztherapie in den 1980er-Jahren angewendet und es ist damit das am häufigsten in Studien untersuchte Pharmakon für diesen Applikationsweg [ 13, 18, 23]. Das Nebenwirkungsspektrum ist hierbei gut untersucht, entspricht weitestgehend dem der oralen Opiateinnahme, wobei viele der bekannten Nebenwirkungen selbstlimitierend sind oder sich durch die Einnahme zusätzlicher Medikamente gut behandeln lassen [ 12]. Ein großer Vorteil ist zudem, dass Morphin mit Naloxon antagonisiert werden kann, während es bis dato keinen Antagonisten zu Ziconotid gibt. Es darf auch nicht unerwähnt bleiben, dass sich die Kosten für eine definierte Tagesdosis Ziconotid auf 59,99 € belaufen (Rechenbeispiel für 12 µg Tagesdosis Prialt® bei Medikamentenkosten von 503 € für 100 mg/ml). Es ist damit über 400-mal teurer als Morphin [ 21]. Ein Medikamentenwechsel, der hinsichtlich der häufig auftretenden Nebenwirkungen unter stationären Bedingungen erfolgen sollte, und die regelmäßigen Vorstellungen zur Aufdosierung verursachen weitere Kosten [ 4]. Der Hauptgrund, weshalb Ziconotid heutzutage nur zögerlich eingesetzt wird, ist aber wohl weiterhin dessen enge therapeutische Breite. Hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen zeigen unsere Ergebnisse übereinstimmend mit der Literatur, dass sowohl in der Kurzzeittherapie als auch in der Langzeitbehandlung mit Prialt® bei fast allen Patienten mit Nebenwirkungen, vornehmlich zentralnervöser Art, zu rechnen ist. Minimale Unterschiede in der prozentualen Verteilung sind mit Sicherheit auf die Größe des untersuchten Patientenkollektivs zurückzuführen. Während laut Herstellerangaben schwere Nebenwirkungen nur selten sind, war in der aktuellen Analyse jeder zweite Patient davon betroffen [ 8]. In vier von sechs Fällen hatten die Nebenwirkungen den Therapieabbruch zur Folge. Ob die Nebenwirkungen schlussendlich wirklich auf Ziconotid zurückzuführen waren oder aber die Ursache in der Grunderkrankung, den Nebendiagnosen oder der Komedikation des Patienten lag, blieb häufig offen. So war in einem der beiden von uns dokumentierten Fälle eines akuten Harnverhalts das benigne Prostatasyndrom des Patienten wohl wahrscheinlicher die Ursache der Miktionsprobleme.