Arzneimittelinteraktionen bei kritisch Kranken

Kritisch Kranke sind oft pathophysiologischen Veränderungen ausgesetzt, die die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik intensivmedizinisch relevanter Medikamente beeinflussen. So können in der Frühphase einer schweren Sepsis eine erhöhte Kapillarpermeabilität und die daraus resultierende Verschiebung intravasaler Flüssigkeit in den extravasalen Raum das Verteilungsvolumen wasserlöslicher Medikamente vergrößern. Eine in dieser Phase oft beobachtete hyperdyname Herzaktion mit erhöhtem Herzzeitvolumen und verstärkter renaler Perfusion kann eine glomeruläre Hyperfiltration bewirken. Beide Effekte können zu subtherapeutischen Konzentrationen hydrophiler Pharmaka führen. Kommt es in der Folge zu einer Verminderung des Herzzeitvolumens und einer Einschränkung der Nieren- und der Leberfunktion, resultieren daraus variable und eventuell toxische Wirkstoffspiegel. Bei Medikamenten, deren Dosis nicht nach der Wirkung titriert werden kann, wie Antibiotika, werden eine unzureichende Exposition oder eine Überdosierung erst mit Verzögerung sichtbar [4‐6]. Therapeutisches Drugmonitoring hat bei diesen Wirkstoffen in der Intensivmedizin daher einen besonders hohen Stellenwert.

Neben Medikamenteninteraktionen sind bei kritisch Kranken häufig Veränderungen der Pharmakokinetik durch extrakorporale Therapieverfahren, wie einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie oder einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO), zu berücksichtigen, die – abhängig von dem Verfahren und von der Substanz – zu erheblichen Wirkstoffverlusten führen können. [4, 12, 16, 18, 24, 28].

Für potenzielle Arzneimittelinteraktionen im Allgemeinen ergaben Studien eine Anzahl von 11,5 pro 1000 Patiententagen auf Normalstationen im Vergleich zu 19,4 auf Intensivstationen und 58 % der Patientinnen und Patienten an der Intensivstation waren zumindest einer potenziellen Arzneimittelinteraktion ausgesetzt [3, 17].

Bei der Bewertung des Risikos für Arzneimittelinteraktionen und damit verbundene unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) spielen sowohl patienten- als auch substanzspezifische Faktoren eine entscheidende Rolle. Substanzen mit einem engen therapeutischen Fenster stellen ein besonderes Risiko dar.

Auf der Ebene der Substanzen ist es entscheidend, verschiedene Medikamente mit Interaktionspotenzial für Cytochrom-P450-(CYP)-bezogene pharmakokinetische Wechselwirkungen zu berücksichtigen. Das CYP-Enzymsystem spielt eine zentrale Rolle im Arzneimittelstoffwechsel und kann die Metabolisierung von Medikamenten erheblich beeinflussen (Tab. 1). Die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Medikamenten auf der Ebene der CYP-Enzyme können zu veränderten Metabolisierungsraten führen, was wiederum die Plasmakonzentrationen und die Wirksamkeit der beteiligten Arzneimittel beeinflusst. Dies kann sowohl zu einer erhöhten Toxizität als auch zu einem verminderten therapeutischen Effekt führen.

Inhibitoren konkurrieren mit anderen Medikamenten um ein bestimmtes Enzym und beeinflussen somit den Stoffwechsel des Substratmedikaments. Dies führt in der Regel zu erhöhten Wirkstoffkonzentrationen. Im Fall einer inaktiven Vorstufe eines Medikaments (Prodrug) beeinträchtigt der Inhibitor jedoch die Aktivierung der Substanz, wodurch das Medikament unwirksam wird. Die Stärke eines Inhibitors wird anhand seiner Fähigkeit gemessen, die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) zu erhöhen oder die Clearance eines Substratmedikaments zu reduzieren. Ein starker Inhibitor verursacht eine ≥ 5-fache Zunahme der AUC oder eine Reduzierung der Clearance um mehr als 80 %. Ein mäßiger Inhibitor bewirkt eine 2‑fache bis < 5-fache Zunahme der AUC oder eine Reduktion der Clearance um 50–80 %. Ein schwacher Inhibitor induziert eine ≥ 1,25-fache, aber < 2-fache Zunahme der AUC oder eine Reduzierung der Clearance um 20–50 %. Bei einigen Substanzen gibt es nur In-vitro-Evidenz für ihre inhibitorischen Eigenschaften.

Der Beginn des Effekts tritt innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Verabreichung eines Inhibitors oder innerhalb von 3–5 Tagen nach Beginn eines Induktors ein. Nach dem Absetzen des beeinflussenden Medikaments wirkt ein reversibler Inhibitor abhängig von seiner Halbwertszeit nach, während die Wirkdauer eines irreversiblen Inhibitors von der Neubildung des inhibierten Enzyms abhängt. Die Induktion dauert etwa 3–5 Tage nach Absetzen des Induktors an und basiert auf der Halbwertszeit des induzierten Enzyms.

Patientenspezifische Faktoren, wie Alter, Geschlecht, genetische Variationen im Arzneimittelstoffwechsel, Begleiterkrankungen und die gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente, können das Risiko für potenziell gefährliche Arzneimittelinteraktionen erheblich erhöhen [15, 30]. Einige Interaktionen, die speziell bei kritisch Kranken auftreten, sind in Tab. 2 dargestellt.

In einer systematischen Übersicht wurde festgestellt, dass 58 % der Patientinnen und Patienten auf Intensivstationen, und damit doppelt so viele wie auf allgemeinen Stationen, potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen ausgesetzt sind [17, 37]. Diese Wechselwirkungen können zu unerwünschten Arzneimittelereignissen führen, die mit einer erhöhten Mortalität, Morbidität und Krankenhauskosten verbunden sind [21]. Die Berücksichtigung der klinischen Relevanz von potenziellen Interaktionen im Intensivstationsumfeld ist wichtig, da nur die Hälfte dieser festgestellten Interaktionen als klinisch relevant erachtet wurde [1].

Bei einer weiteren Studie war trotz der hohen Prävalenz potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen auf Intensivstationen ihre klinische Relevanz im Allgemeinen gering [32]. Darüber hinaus zeigten die Daten eine Diskrepanz zwischen verschiedenen Interaktionsdatenbanken [32].

Das Klasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaron zeichnet sich durch seine sehr lange Plasmahalbwertszeit von 25–100 Tagen aus und hemmt die CYP-Isoenzyme 2A6, 2C9, 2D6, 3A4 und das Transporterprotein P-Glykoprotein (P-gp), auch als MDR1 oder ABCB1-Protein bezeichnet. Die Kombination von Amiodaron mit oralen Antikoagulanzien – direkt wirkenden und Vitamin-K-Antagonisten – führt zu erhöhten Antikoagulanzienspiegeln im Plasma und damit zu einem gesteigerten Blutungsrisiko [20, 33, 35]. Über eine tödliche Hirnblutung während der Behandlung mit Rivaroxaban und Amiodaron bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern wurde berichtet [36].

Außerdem werden die Plasmakonzentrationen und damit die sedierende Wirkung von Midazolam, Fentanyl, Sufentanil und Phenytoin erhöht, ebenso wie die Wirkung der Immunsuppressiva Cyclosporin, Sirolimus und Tacrolimus, was mit Infektionen, Neurotoxizität und Nephrotoxizität einhergehen kann. Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Amiodaron können sich einerseits in einer Verstärkung der bradykardisierenden Wirkung unter begleitender Gabe von β‑Blockern oder Digitalis manifestieren, andererseits in Form einer QTc-Zeit-Verlängerung bei Kombination mit anderen QTc-Zeit-verlängernden Substanzen, wie mit Neuroleptika, Antidepressiva, einigen Antibiotika wie Makroliden oder Azolantimykotika [29].

Die Statine Simvastatin und Atorvastatin sind Substrate des Isoenzyms CYP3A4 und sollen daher wegen der Gefahr einer Rhabdomyolyse nicht mit Amiodaron kombiniert werden [14, 22].

Dexamethason findet bei kritisch Kranken eine breite Anwendung, so bei hämatoonkologischen und neurologischen Erkrankung, aber auch bei COVID-19. Dexamethason induziert CYP3A4, CYP2C9 und P‑gp sowie in geringerem Ausmaß auch CYP2C8 und CYP2B6. Dementsprechend wurden unter Dexamethason subtherapeutische Voriconazolspiegel gemessen, während die Wirkung auf die Konzentrationen direkt wirkender Antikoagulanzien offenbar gering ist [31]. Andererseits ist Dexamethason ein CYP3A4-Substrat und kann somit unter gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren, z. B. dem Antiemetikum Aprepitant, akkumulieren oder durch Anwendung eines CYP3A4-Induktors, wie Phenobarbital, Carbamazepin oder Rifampicin, verstärkt metabolisiert und damit in seiner Wirkung abgeschwächt werden [8].

Morphin ist ein Substrat der Uridindiphosphat(UDP)-Glucuronyltransferase (UGT). Durch Hemmung dieses Enzyms kann es zu einer verstärkten Wirkung und zu Nebenwirkungen von Morphin, wie Vigilanzminderung, Ventilationsstörung, Übelkeit und Obstipation, kommen. Eine Entwöhnung von der Beatmung kann dadurch verzögert werden. Dies gilt analog auch für Hydromorphon. Buprenorphin, Fentanyl und Sufentanil werden mittels CYP3A4 transformiert und können bei begleitender Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor wie z. B. Amiodaron oder einem Azolantimykotikum akkumulieren.

Midazolam wird ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert, was zu einer verlängerten Wirkung bei begleitender Gabe von CYP3A4-Inhibitoren, wie Azolantimykotika, Erythromycin, Clarithromycin oder Amiodaron, führt. CYP3A4-Induktoren bewirken hingegen erniedrigte Konzentrationen.

Lorazepam hat eine längere Plasmahalbwertszeit als Midazolam, wodurch die Substanz grundsätzlich weniger gut steuerbar ist. Es wird mittels UGT transformiert. Pharmakokinetische Interaktionen spielen bei Sedierung mit Lorazepam aber eine geringe Rolle [13].

Propofol wird ebenfalls in der Leber metabolisiert. Beteiligt sind UGT1A9, CYP2B6 und CYP2C9, für die unterschiedlich aktive Allele existieren [10]. Gefürchtete Nebenwirkungen von Propofol sind v. a. eine Verlängerung der QTc-Zeit, Blutdruckabfälle bis zum Herz-Kreislauf-Stillstand und das Propofolinfusionssyndrom (PRIS), das mit Rhabdomyolyse, Laktatacidose und Multiorganversagen einhergehen kann. Das PRIS tritt offenbar vermehrt unter hochdosierter Noradrenalintherapie auf [34, 38].

Computergestützte ärztliche Anordnungserfassung bezeichnet eine Vielzahl computerbasierter Systeme, die den Medikamentenverschreibungsprozess erleichtern sollen. Diese Systeme werden durch die Integration von klinischen Entscheidungsunterstützungssystemen weiter verbessert. Sieumfassen interaktive Software, die Gesundheitsfachkräfte bei klinischen Entscheidungen unterstützt. Diese Prozesse zielen auf die Verschreibungsphase ab und sollen damit die Medikamentensicherheit auf verschiedene Weise wie folgt verbessern:

Weitere Onlineprogramme sind verfügbar, die Medikamenteninteraktionen klassifizieren und nach Schweregrade gruppieren. Manche Programme zeigen auch Empfehlungen für die klinische Praxis an (Tab. 3).

Es ist zu beachten, dass diese Programme nicht speziell für kritisch Kranke entwickelt wurden. Auf der Intensivstation werden ungefähr 90 % der potenziellen Interaktionswarnungen außer Kraft gesetzt und 84 % dieser Außerkraftsetzungen scheinen angemessen zu sein, da die Warnungen geringfügig sind [39, 40]. Daher könnte die Anpassung von Prozessen an die spezifischen Gegebenheiten der Intensivstation die Alarmmüdigkeit verringern und die Medikamentensicherheit bei kritisch Kranken verbessern. Eine neue multizentrischen Studie untersuchte den Einfluss der Anpassung von potenziellen Arzneimittelinteraktionswarnungen an die Intensivstationsbedingungen auf die Häufigkeit der Verabreichung von Hochrisikomedikamentenkombinationen [3]. In der Studie wurden nur Warnungen für potenzielle Arzneimittelinteraktionen von hoher Relevanz geliefert. Diese Intervention wurde auf der Ebene der Intensivstation durchgeführt und richtete sich an Ärztinnen und Ärzte. Insgesamt wurden 10.423 kritisch Kranke bewertet, wobei 9887 Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anpassung von potenziellen Interaktionswarnungen an die Bedingungen auf der Intensivstation zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl von verabreichten Hochrisikomedikamentenkombinationen um 12–14 % führte. Dies ging auch mit einer Verringerung der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und mit einer Zunahme der angemessen überwachten Hochrisikomedikamentenkombinationen einher. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass die Anpassung von Warnungen an die Intensivstationsbedingungen die Verabreichung von Hochrisikomedikamentenkombinationen signifikant verringern kann.

Zudem ist eine effektive Zusammenarbeit zwischen Spezialisten, wie Intensivmedizinern, Hämatoonkologen, Infektiologen, klinischen Pharmakologen und anderen Fachkräften, von entscheidender Bedeutung, um die Medikamentensicherheit und -effektivität bei kritisch Kranken zu gewährleisten. Eine enge Kooperation zwischen diesen Spezialisten ermöglicht es, komplexe medikamentöse Therapien zu optimieren, potenzielle Risiken zu identifizieren und geeignete Strategien zur Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und unerwünschten Arzneimittelereignissen zu entwickeln. Durch den Austausch von Fachwissen und die gemeinsame Entscheidungsfindung können sie dazu beitragen, die bestmögliche Behandlung für kritisch Kranke zu gewährleisten und deren Sicherheit zu verbessern.