X-chromosomale Intelligenzminderung

Die ungleiche Geschlechterverteilung bei Intelligenzminderung („intellectual disability“, ID) mit ca. 30 % höherer Prävalenz bei Knaben und die in den 1940er-Jahren beginnende Publikation großer Stammbäume mit geschlechtsgebundenem Erbgang ließen das X‑Chromosom früh in den Mittelpunkt des Interesses rücken [1, 26]. Erste Meilensteine wurden mit der zunächst zytogenetischen (1969) und dann molekulargenetischen (1991) Aufklärung des Fragilen-X-Syndroms erreicht [25]. Die Bündelung von Familien mit vermutetem oder mittels Kopplungsanalyse gesichertem X‑chromosomalen Erbgang im Rahmen großer Konsortien (EUROMRX, IGOLD) bildete die Basis, auf der schon vor Einführung der Hochdurchsatzsequenzierung zahlreiche weitere Krankheitsgene für nicht syndromale ID identifiziert werden konnten [34]. Die X‑chromosomale ID nahm damit gegenüber den zwar häufigeren, aber aufgrund ihres meist sporadischen Auftretens erst mittels „next generation sequencing“ (NGS) in größerem Umfang zugänglichen autosomal-dominanten Formen eine Vorreiterrolle ein. Inzwischen konnten XLID-assoziierte Mutationen in mehr als 100 der ca. 800 proteinkodierenden Gene des X‑Chromosoms identifiziert werden [29]. Der relative Anteil ID-assoziierter Gene scheint damit auf dem X‑Chromosom deutlich höher als auf den Autosomen zu sein. Unter evolutionären Gesichtspunkten könnte diese Beobachtung durch einen höheren Selektionsdruck auf das X‑Chromosom hinsichtlich kognitiver Merkmale erklärbar sein [13, 36]. Bei sporadischen männlichen ID-Patienten (also ohne auffällige Familienanamnese) ist in ca. 10 % der Fälle eine X‑chromosomale Genveränderung nachweisbar [25, 39].

Neue Krankheitsgene auf dem X‑Chromosom sind in den letzten Jahren hauptsächlich für X‑chromosomal dominante Formen identifiziert worden, die überwiegend Mädchen betreffen und meist durch De-novo-Mutationen verursacht werden. Diesem Thema ist der Beitrag von Anna Fliedner und Christiane Zweier in diesem Heft gewidmet. Die Grenze zwischen rezessiver und dominanter XLID ist jedoch unscharf. Fast alle XLID-Gene sind mit Manifestationsformen sowohl im männlichen als auch im weiblichen Geschlecht assoziiert, wobei aber meist Unterschiede hinsichtlich Prävalenz und klinischem Schweregrad bestehen.

Das Fragile-X-Syndrom (FRAX, Martin-Bell-Syndrom, OMIM 300624) ist die häufigste monogene Ursache für Intelligenzminderung. Bei den meisten Patienten liegt eine Expansion des CGG-Trinukleotidrepeats in der 5’-UTR des FMR1-Gens vor, die eine Hypermethylierung und damit fehlende oder stark verminderte Expression des Gens zur Folge hat. Punktmutationen und Deletionen von FMR1 sind demgegenüber offenbar sehr selten und trotz des inzwischen weitverbreiteten Einsatzes von Array-CGH und NGS erst bei weniger als zehn Patienten beschrieben worden [33]. Ohne die instabile CGG-Repeatregion würde das Fragile-X-Syndrom zu den seltenen XLID-Formen zählen. Ob in Analogie zu MECP2, wo sowohl Funktionsverlustmutationen als auch Duplikationen mit kognitiven Einschränkungen einhergehen (siehe unten), auch die Überexpression von FMR1 klinische Konsequenzen hat, ist aktuell noch unklar. Bis jetzt ist nur ein einziger männlicher Patient mit FMR1-Duplikation berichtet worden [40].

Das Genprodukt FMRP ist ein mRNA-bindendes Protein mit regulatorischer Funktion bei der Translation insbesondere von Synapsenproteinen. Der Mangel an FMRP hat u. a. die Überexpression postsynaptischer metabotroper Glutamatrezeptoren (mGluR) zur Folge. In FraX-Tiermodellen (Drosophila und Maus) konnten durch gezielte Hemmung dieser Rezeptoren eindrucksvolle phänotypische Korrekturen erzielt werden, die Hoffnungen auf einen therapeutischen Einsatz beim Menschen geweckt haben [27]. Die daraufhin initiierten klinischen Studien konnten diese Erwartungen aber leider nicht erfüllen [5].

In Anbetracht der in den letzten Jahren durchgeführten umfangreichen Whole-Exome-Studien sowohl bei XLID-Familien als auch bei großen Kohorten mit sporadischen Patienten erscheint es zunehmend unwahrscheinlich, dass es auf dem X‑Chromosom noch eine nennenswerte Zahl unentdeckter Gene mit Mutationen im kodierenden Bereich geben sollte [8, 16]. Im Gegensatz dazu sind die nicht kodierenden Regionen bislang kaum untersucht worden. Krankheitsrelevante Varianten in der nicht kodierenden DNA könnten zumindest teilweise die Diskrepanz der aufgrund der ungleichen Geschlechterverteilung zu erwartenden Rolle X‑chromosomaler Ursachen zum aktuell nachweisbaren Anteil von nur ca. 10 % erklären. Mutationen im nicht kodierenden Bereich beeinflussen i. d. R. die Genexpression, wobei hinsichtlich der Ausprägungsstärke große Variabilität besteht und auch subtile Effekte möglich sind. Aus diesem Grund dürften nicht kodierende Mutationen gerade auch bei Patienten mit einer eher milden klinischen Symptomatik zu erwarten sein.

Die Bewertung von Varianten als pathogen oder nicht pathogen ist im nicht kodierenden Bereich alles andere als trivial. Hilfreich sind in dieser Situation große Stammbäume, die Segregationsanalysen erlauben. Ein Beispiel dafür ist die Familie MRX3, in der die Mutationssuche auf ein schmales Kopplungsintervall von nur 5,6 Mb in Xq28 fokussiert werden konnte. Dabei wurde eine Variante im Promotorbereich von HCFC1 identifiziert, deren funktionelle Charakterisierung mit Nachweis einer Überexpression aufgrund veränderter Bindungseigenschaften des Transkriptionsfaktors YY1 zur Etablierung von HCFC1 als XLID-Gen beigetragen hat [17]. Auch bei der Identifizierung einer ursächlichen Mutation in der 5’-UTR von DLG3 war die Größe der Familie mit mehr als 140 Individuen von Vorteil [22].

Die Mehrzahl der Mädchen bzw. Frauen ohne Anlageträgerschaft für eine X‑chromosomal rezessive Erkrankung hat eine annähernd gleichmäßige Verteilung der X‑Inaktivierung, d. h. es liegt ein funktionelles Mosaik von Zellen mit aktivem maternalen und von Zellen mit aktivem paternalen X‑Chromosom vor. Eine Verschiebung dieses Verhältnisses („skewing“) von mindestens 20:80 ist bei Neugeborenen selten (weniger als 5 %), nimmt aber mit dem Alter zu und liegt bei erwachsenen Frauen bei über 14 % [3]. In der Routinediagnostik wird für die Analyse der X‑Inaktivierung der Methylierungsstatus des hochpolymorphen CAG-Repeats im Exon 1 des Androgenrezeptor-Gens (AR) bestimmt [2]. In Zukunft könnte durch umfassende Expressionsanalysen (z. B. mittels RNA-Sequenzierung) auch eine differenziertere Berücksichtigung derjenigen X‑chromosomalen Gene möglich werden, die der Inaktivierung ganz oder teilweise entgehen [38].

Anlageträgerinnen für einen X‑chromosomal rezessiven Gendefekt weisen häufig (aber keineswegs immer) eine Verschiebung des Inaktivierungsmusters zuungunsten des Chromosoms mit dem mutierten Allel auf. Die Überträgerinnen zeigen in diesem Fall entweder gar keine oder eine deutlich mildere Symptomatik als die männlichen Mutationsträger. Unter Berücksichtigung der oben genannten Einschränkungen kann daher die Analyse der X‑Inaktivierung bei Müttern männlicher ID-Patienten den Verdacht auf eine X‑chromosomale Ursache entweder erhärten oder (bei unauffälligem Ergebnis) weniger wahrscheinlich machen.

In Ausnahmefällen kann die X‑Inaktivierung aber auch in gegensätzlicher Richtung, also mit präferentieller Inaktivierung des normalen Allels, verschoben sein, und die Anlageträgerinnen sind infolgedessen ebenso schwer wie die männlichen Familienmitglieder mit dieser Mutation betroffen. Abgesehen von den oben erwähnten X‑Autosom-Translokationen liegen die Ursachen für dieses paradoxe Inaktivierungsmuster meistens im Dunkeln. Es wird u. a. ein „female X‑linked two hit model“ mit einer schwerwiegenderen Mutation auf dem inaktiven Chromosom diskutiert [12]. Bei der genetischen Beratung von Anlageträgerinnen mit Kinderwunsch sollte berücksichtigt werden, dass nicht nur für Söhne, sondern in Ausnahmefällen auch für Töchter ein Erkrankungsrisiko bestehen kann.

Die aktuelle Detektionsrate von ca. 10 % für X‑chromosomale Veränderungen bei männlichen ID-Patienten kann die im Vergleich zu Mädchen deutlich höhere Prävalenz von kognitiven Störungen bei Knaben nicht vollständig erklären. Wahrscheinlich spielen hier auch noch andere Faktoren eine Rolle, z. B. die Wirkung androgener Hormone auf die Hirnentwicklung [32, 37]. Möglicherweise ist das Überwiegen männlicher Patienten auch nicht in allen Fällen auf kognitive Defizite im engeren Sinne zurückzuführen. Die bei Knaben häufigeren Verhaltensauffälligkeiten, insbesondere Defizite bei der Aufmerksamkeit, können einen ungünstigen Einfluss auf die Ergebnisse von Intelligenztests haben und damit zu einer diagnostischen Verzerrung führen. Bei Autismus beispielsweise ist die Geschlechterdifferenz sogar noch stärker ausgeprägt als bei Intelligenzminderung [24]. Die Suche nach X‑chromosomalen Krankheitsursachen trägt damit auch zum Verständnis für die physiologischen Unterschiede zwischen den Geschlechtern hinsichtlich Kognition und Verhalten bei [18].

Abschließend bleibt zu hoffen, dass die immer präzisere molekulargenetische und funktionelle Charakterisierung X‑chromosomaler Gendefekte über die unmittelbaren Konsequenzen für die genetische Beratung hinaus in absehbarer Zukunft auch zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze beitragen wird.