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Erschienen in:
11.09.2018 | Hepatozelluläres Karzinom | Referate Preisträger: Novartis-Preisträger 2018
YAP induziert chromosomale Instabilität in Leberkrebspatienten
Erschienen in: Die Pathologie | Sonderheft 2/2018
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Hintergrund
Der Hippo‑/YAP-Signalweg ist ein zentraler Regulator des Organwachstums und der Zellproliferation. Eine Aktivierung des transkriptionellen Koaktivators und Onkogens YAP („yes-associated protein“) begünstigt die Entstehung von Lebertumoren.
Ziel
Das Ziel der Arbeit war die Untersuchung der molekularen Mechanismen, die für die YAP-abhängige Hepatokarzinogenese verantwortlich sind.
Methoden
YAP wurde mittels siRNA („small interfering RNA“) in Leberkrebszelllinien inhibiert und die Effekte auf Zielgene anhand Real-time-PCR und Western Immunoblot untersucht. Chromatin‑/Immunpräzipitationen dienten zum Nachweis interagierender Proteine bzw. der direkten Bindung an Zielgenpromotoren. Transgene Mäuse mit leberspezifischer YAP-Expression wurden für in vivo Analysen verwendet. Transkriptomdaten von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) wurden auf YAP-abhängige Gensignaturen untersucht und mit klinischen Daten korreliert. HCC-tissue-Microarrays wurden mittels Immunhistochemie ausgewertet.
Ergebnisse
Zusammen mit den Transkriptionsfaktoren TEAD4 („TEA domain transcription factor 4“) und FOXM1 („Forkhead box M1“) induziert YAP die Expression von Genen, die für die Entstehung von chromosomaler Instabilität (CIN) verantwortlich sind. Die Überexpression dieser CIN-Gene charakterisiert Leberkrebspatienten mit einer schlechten Prognose. Mechanistisch binden YAP/TEAD4 und FOXM1 an die Promoterregionen der CIN-Gene und steuern dadurch deren Expression. Die Behandlung YAP-transgener Mäuse mit einem spezifischen FOXM1-Inhibitor führt zu einer Reduktion der YAP-abhängigen Hepatomegalie und von CIN. Analysen von humanen HCC-Gewebeproben bestätigen den Zusammenhang zwischen YAP, FOXM1 und CIN.
Diskussion
Diese Ergebnisse decken einen neuen onkogenen Mechanismus des Hippo‑/YAP-Signalwegs auf und identifizieren YAP und FOXM1 als potenzielle Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien.