Onsite Advertorial Gynäkologische Onkologie

Prof. Jalid Sehouli, Direktor der Klinik für Gynäkologie und Leiter des gynäkologischen Tumorzentrums (Charité Berlin), spricht über den Stellenwert von Checkpoint-Inhibitoren beim nicht operablen fortg. Endometriumkarzinom und beim Zervixkarzinom im kurativen Setting (Stadium III-IVA). Herr Prof. Sehouli, welchen Stellenwert hat die Immunonkologie aktuell in der gynäkologischen Onkologie? Die Immunonkologie hat als ein wichtiges Instrumentarium die Landkarte der Behandlungsmöglichkeiten bei Frauen mit gynäkologischen Tumoren deutlich erweitert. Sie sollte meiner Ansicht nach bei gynäkologischen Tumoren, wo möglich, berücksichtigt werden. Dazu gehören natürlich Checkpoint-Inhibition und die Sensibilisierung immunkompetenter Zellen – aber generell geht es immer um die Interaktion des Tumors mit der Mikroumgebung und auch der Patientin. Die Immunonkologie ist also ein extrem relevantes Konzept, das sich auch noch weiter verändern wird. Sie waren am Update der ESGO/ESTRO/ESP-Leitlinien [1] zur Therapie beim EC beteiligt. Was hat sich bezüglich der Empfehlung zu immunonkologischen Therapien geändert? Wir haben über die molekularen Signaturen Risikokonstellationen definiert, die wahrscheinlich bestimmte Therapiestrategien benötigen. Die molekulare Signatur steht im Zentrum und ist das A und O, um sich beim EC für bestimmte Therapiestrategien zu entscheiden. Bei der systemischen Behandlung nicht operabler fortgeschrittener Tumoren Stadium III–IV geht es prinzipiell nach dem Mismatch-Reparatur (MMR)-Status – defizient (dMMR) oder profizient (pMMR). Die Leitlinien empfehlen bei dMMR-Tumoren eine Kombination aus Platin-haltiger Chemotherapie und einem Checkpoint-Inhibitor (I, A), bei pMMR-Tumoren kann die Hinzunahme eines Checkpoint-Inhibitors zur Chemotherapie mit einer I, B-Empfehlung ebenfalls in Betracht gezogen werden, gegebenenfalls ergänzt durch einen PARP-Inhibitor in der Erhaltungstherapie (I, B) [1]. Alle Therapieoptionen werden mit der Patientin partizipatorisch diskutiert und da finde ich auch das Konzept der sogenannten „Time Toxicity“ sehr wichtig – also, wie viel Zeit ein Mensch aufbringen muss, um diagnostische oder therapeutische Maßnahmen in Anspruch zu nehmen. Aus meiner persönlichen Sicht ist die Checkpoint-Inhibition zusätzlich zur Chemotherapie bei dMMR ein Muss, bei pMMR ein Soll; die im Falle von Durvalumab mögliche Hinzunahme einer PARP-Inhibitor-Therapie bei pMMR stellt ein Kann dar. Die Leitlinien unterscheiden zwischen dMMR- und pMMR-Tumoren. Was ist diesbezüglich das Besondere an der Studie KEYNOTE-868 [2]? Die KEYNOTE-868-Studie testete Pembrolizumab (KEYTRUDA®, zum Pflichttext) + Carboplatin/Paclitaxel gegen Placebo + Carboplatin/Paclitaxel in zwei klar getrennten Kohorten. Bei der dMMR-Kohorte reduzierte sich unter dem Pembrolizumab-Regime das Progressions- und Sterberisiko£ nach ca. einem Jahr um 66 %, bei der pMMR-Kohorte um 43 % (siehe Abschnitt „Hintergrund zu den Studien“ weiter unten). Der Effekt war in beiden Gruppen stark und das rechtfertigt meines Erachtens die Rolle von Pembrolizumab + Chemotherapie als eine Standardtherapie für beide Patientinnenpopulationen. Auch dass sich ein positiver Trend im Gesamtüberleben (OS, sekundärer Endpunkt) zeigte, obwohl ein hoher Anteil der Patientinnen im Kontrollarm später eine Immuntherapie erhielt, finde ich überzeugend. Es gab keine neuen Sicherheitssignale [2]. Auf Basis dieser Daten ist die Zulassung des Pembrolizumab-Regimes für die fortgeschrittenen EC unabhängig vom Mikrosatellitenstatus und der PD-L1-Expression, und damit recht breit [3]. Beim CC rückt die Immuntherapie nach dem palliativen Setting auch im kurativen Setting in den Fokus – hier unabhängig von der PD-L1-Expression. Wo sehen Sie den konkreten klinischen Mehrwert der Studie KEYNOTE-A18 [4, 5]? Ich hatte das Glück und die Ehre, als Studienleiter für Deutschland an dieser internationalen Studie mitzuwirken. Bestimmte CC mit N1-Positivität (pelvin oder paraaortal) können nun primär eine Kombination aus Checkpoint-Inhibitor und Radiochemotherapie (RCT) als Therapie erhalten, ohne Operation [3]. Die Studie hat in der zulassungsrelevanten Population mit Stadium III–IVA, basierend auf der Klassifikation nach FIGO 2014, einen Vorteil sowohl im PFS (HR = 0,57) als auch im OS (HR = 0,57) für Pembrolizumab + RCT vs. Placebo + RCT gezeigt (siehe Abschnitt „Hintergrund zu den Studien“ weiter unten) [3]. Diese Daten wurden in der auf dem ASCO 2025 vorgestellten finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtung von 41,9 Monaten aktualisiert und bestätigt [6]. Die Patientinnen in KEYNOTE-A18 [4] wurden basierend auf der FIGO-Klassifikation von 2014 [7] eingeschlossen. Was bedeutet das konkret für die Praxis, wenn die FIGO-Klassifikation von 2018 [8] angewandt wird? Es ist relevant für das Stadium III: gemeint sind hier eine untere Scheideninfiltration oder Beckenwandinfiltration; das ist das klassische Stadium III gemäß der damaligen Klassifikation von 2014 und damit auch der Studienpopulation. Das ist also die Grundvoraussetzung für den Einsatz von Pembrolizumab + RCT** im Stadium III, auch wenn nach der Klassifikation von 2018 für die Einordnung in das Stadium IIIC die Lymphknotenpositivität ausreichen würde [7, 8]. Relevante Empfehlungen der aktuellen europäischen Leitlinien ESGO/ESTRO/ESP-Leitlinien zum Management des Endometriumkarzinoms (2025) [1]: Die aktuellen Leitlinien integrieren die molekulare Klassifikation in die Definition von Risikogruppen basierend auf dem FIGO 2023 Staging, als Basis für Prognose und Therapieentscheidung. Für die systemische Erstlinientherapie des nicht resezierbaren fortgeschrittenen EC (Stadium III–IV) gilt: Bei dMMR-Tumoren sollte Patienten gemäß Leitlinienempfehlung die Kombination aus einem Immuncheckpoint-Inhibitor und Carboplatin-Paclitaxel-Chemotherapie, gefolgt von einem Immuncheckpoint-Inhibitor als Erhaltungstherapie angeboten werden (I, A). Bei pMMR-Tumoren sollte Patientinnen mit schnell wachsenden Tumoren oder einer symptomatischen Erkrankung eine Carboplatin-Paclitaxel-Chemotherapie angeboten werden (I, A). Ein Immuncheckpoint-Inhibitor in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor oder ein Immuncheckpoint-Inhibitor in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Kombination aus Immuncheckpoint-Inhibitor und einem PARP-Inhibitor als Erhaltungstherapie, können in Erwägung gezogen werden (I, B). ESGO/ESTRO/ESP-Leitlinien zum Management des Zervixkarzinoms (2023) [9]: Die aktuellen Leitlinien enthalten keine Empfehlungen zum Einsatz von Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren im kurativen Setting. Ein Update der Leitlinien wird erwartet. Hintergrund zu den Studien Fortgeschrittenes oder rezidivierendes EC: Phase-III-Zulassungsstudie KEYNOTE-868/NRG-GY018 [2, 3] 810 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom ohne vorherige systemische Therapie oder vorherige adjuvante Chemotherapie 1:1 randomisiert auf Pembrolizumab + Chemotherapie* vs. Placebo + Chemotherapie* Mediane Nachbeobachtungszeit in der dMMR-Population (23% der Gesamtpopulation; n = 222) 13,6 Monate (Spanne: 0,6–39,4 Monate; Datenschnitt: 16. Dezember 2022) bzw. in der pMMR-Population (73% der Gesamtpopulation; n = 588) 8,7 Monate (Spanne: 0,1–37,2 Monate; Datenschnitt: 6. Dezember 2022); die Studie war darauf ausgerichtet, die statistische Signifikanz in den beiden Populationen (pMMR und dMMR) unabhängig voneinander zu analysieren. Primärer Endpunkt PFS£: signifikant verbessert in beiden Populationen unter Pembrolizumab + Chemotherapie* [3]: pMMR: HR†=0,57 (95%-KI: 0,44–0,74; p < 0,0001#) dMMR: HR†=0,34 (95%-KI: 0,22–0,53; p < 0,0001##) MSD Sharp & Dohme GmbH Abb. 1: Progressionsfreies Überleben£ in der pMMR- sowie der dMMR-Population der Studie KEYNOTE-868/NRG-GY018 (1. Interimsanalyse). Abb. modifiziert von MSD nach der Fachinformation KEYTRUDA®. [3] MSD Sharp & Dohme GmbH Sekundärer Endpunkt OS: positiver Trend in der pMMR-Population (HR†=0,79; 95 %-KI: 0,53─1,17) und der dMMR-Population (HR†=0,55; 95%-KI: 0,25─1,19) [3] Unerwünschte Ereignisse (UEs) in der kombinierten pMMR- und dMMR-Population unter Pembrolizumab + Chemotherapie* (n=391) vs. Placebo + Chemotherapie* (n=388): Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 bei 49,9% vs. 34,0%; immunvermittelte UEs vom Grad ≥ 3 bei 9,7% vs. 4,1% [2] Phase-III-Zulassungsstudie KEYNOTE-A18 [3, 5] 1.060 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, neu diagnostiziertem Zervixkarzinom im Stadium IB2-IIB (Lymphknoten-positive Erkrankung) oder Stadium III-IVA (unabhängig vom Lymphknotenstatus) gemäß FIGO 2014 1:1 randomisiert zu Pembrolizumab + RCT**, dann Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab vs. Placebo + RCT**, im Anschluss Erhaltungstherapie mit Placebo Die Studie erreichte formal ihr Ziel der Überlegenheit bzgl. der beiden primären Wirksamkeitsendpunkte in der ITT-Population (PFS in der Interimsanalyse (IA) 1; OS in der (IA) 2). Zulassungsrelevante Subpopulation mit Stadium III-IVA nach FIGO 2024 (n=601; mediane Nachbeobachtungszeit 26,6 Monate; Spanne: 0,9─41,7); Ergebnisse für Pembrolizumab + RCT** (n=296) vs. Placebo + RCT** (n=305) [3]: Primärer Endpunkt PFS££: HR†=0,57 (95%-KI: 0,43─0,76) Primärer Endpunkt OS: HR†=0,57 (95%-KI: 0,39─0,83) Abb. 2: Gesamtüberleben in zulassungsrelevanter Subpopulation mit Stadium III – IVA (nach FIGO 2014) der Studie KEYNOTE-A18 (2. Interimsanalyse, explorative Analyse). Abb. modifiziert von MSD nach der Fachinformation KEYTRUDA®.[3] MSD Sharp & Dohme GmbH Sicherheitsprofil unter Pembrolizumab + RCT** vs. Placebo + RCT**: UEs vom Grad ≥ 3 bei 69% vs. 61%; immunvermittelte UEs vom Grad ≥ 3 bei 5% vs. 1% [5] Interview: Immunonkologie in der Gynäko-Onkologie Zulassungen von Pembrolizumab bei gynäkologischen Tumoren [3]: Pembrolizumab ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie geeignet sind, angezeigt. Pembrolizumab ist in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, angezeigt. Pembrolizumab ist in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD‑L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-negativen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung des lokal rezidivierenden nicht resezierbaren oder metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) bei Erwachsenen, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, angezeigt. Pflichttext KEYTRUDA® Fußnoten: £ bewertet durch den Prüfarzt gemäß RECIST-v1.1-Kriterien * Paclitaxel + Carboplatin † basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell # basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test (im Vergleich zu einer alpha-Grenze von 0,00116 für pMMR) ## basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test (im Vergleich zu einer alpha-Grenze von 0,00207 für dMMR) ** Cisplatin 40 mg/m2 i. v. wöchentlich über 5 oder 6 Wochen + perkutane Strahlentherapie (EBRT) mit anschließender Brachytherapie mit einer Mindestgesamtdosis von 80 Gy bzw. 75 Gy (Volumen- bzw. Punkt-basiert) bei einer Gesamtdauer der Strahlentherapie von max. 50 Tagen. ££ bewertet vom Prüfarzt gemäß RECIST-v1.1-Kriterien oder histologisch bestätigt Impressum MSD Sharp & Dohme GmbH Impressum (Angaben nach § 5 TMG) Levelingstr. 4a 81673 München http: www.msd.de Geschäftsführung: Kevin Peters (Vorsitzender), Arthur Heere Zuständige arzneimittelrechtliche Aufsichtsbehörde: Regierung von Oberbayern Maximilianstraße 39 80538 München Handelsregister München B6194 Umsatzsteuer-Identifikationsnr.: DE129420354 DE-CER-00141

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Immunonkologie verändert die Therapie vieler gynäkologischer Tumoren

Gynäkologische Onkologie Immunonkologie in der Gynäko-Onkologie: „Sie sollte – wo möglich – berücksichtigt werden“

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