Zukunft der Therapie mit Methotrexat und anderen Folatinhibitoren

Aufgrund seiner guten Wirksamkeit und Verträglichkeit ist Methotrexat (MTX) seit vielen Jahren weltweit das wichtigste DMARD zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA). Das Wirkprinzip der Folatinhibition gehört damit zu den wesentlichen Pfeilern der Therapie dieser Erkrankung. Die letzten Jahre haben neue Erkenntnisse zur Pharmakologie und dem Wirkmechanismus von MTX erbracht. Dadurch scheint es nun möglich, Folatinhibitoren gezielt weiterzuentwickeln, um die Wirksamkeit und Wirkspezifität zu verbessern. Die Polyglutamierung des Medikaments, ein Stoffwechselschritt der sowohl für die therapeutische Wirkung als auch für hepatische Nebenwirkungen von MTX ein wichtige Rolle zu spielen scheint, ist dabei ein möglicher Ansatzpunkt. Darüber hinaus können Methoden des „targeted drug delivery“, also der gezielten Wirkstoffanreicherung in der Entzündung, die Effizienz der Therapie verbessern und gleichzeitig die Toxizität reduzieren. In präklinischer Erprobung sind Albumin-gekoppeltes und liposomal konjugiertes MTX, welche beide im Tiermodell wirksamer als MTX die Entzündung hemmen. Die Erkenntnis, dass aktivierte synoviale Makrophagen den β-Folatrezeptor (β-FR) vermehrt exprimieren und dass MTX über diesen Aufnahmeweg wirksam werden kann, ermöglicht Ansätze für die Entwicklung von β-FR-spezifischen Folatinhibitoren mit weitgehender Spezifität für diese pathophysiologisch wichtige Zellpopulation.