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Erschienen in: Monatsschrift Kinderheilkunde 7/2017

22.06.2017 | Zytokine | Leitthema

C-reaktives Protein und andere immunologische Biomarker

Sinn und Unsinn in der Infektionsdiagnostik

verfasst von: Prof. Dr. T. Niehues

Erschienen in: Monatsschrift Kinderheilkunde | Ausgabe 7/2017

Zusammenfassung

Die Untersuchung von Laborbiomarkern wird im klinischen Alltag des Kinderarztes extrem häufig eingesetzt. Auf Basis einer breiten Literatursuche wird die Evidenz zum Einsatz von Biomarkern für das Management von Infektionen, insbesondere von schweren bakteriellen Infektionen (SBI), analysiert. Vor dem Hintergrund der physiologischen Entzündungsreaktion wird die Rolle klassischer Entzündungsmarker wie C‑reaktives Protein (CRP) und Prokalzitonin (PCT), von Zytokinen und hämatologischen Markern (z. B. Blutbild) sowie neuer Laborverfahren (z. B. Transkriptom- und Proteomanalysen) bei der Infektionsdiagnostik in übersichtlicher Form dargestellt. Es wird diskutiert, ob ein generelles Screening mit Labormarkern in der Notfallsituation sinnvoll ist, ob Laborbiomarker zwischen bakteriellen und nichtbakteriellen Infektionen unterscheiden können und wie gut sie sich für die Früherkennung und die Verlaufsbeurteilung von SBI eignen. Statistisch gesehen sind die Konzentrationen klassischer Biomarker wie CRP und PCT bei bakteriellen Infektionen zwar höher als bei viralen Infektionen, im Einzelfall hilft der einzelne CRP- oder PCT-Wert aber nicht bei der Unterscheidung. Die Kombination der Befunde aus Anamnese/körperlicher Untersuchung (klinisch-biometrische Biomarker) und Laborbiomarkern stellt den erfolgreichsten Ansatz zur Früherkennung von SBI dar. Mit Ausnahme der Neonatologie fehlen Daten aus gut durchgeführten klinischen Studien, um den Nutzen der Laborbiomarker für die Verlaufsbeurteilung und die Steuerung der Therapie zu belegen. Ein kritischerer Einsatz von Laborbiomarkern in Praxis und Klinik als bisher ist angezeigt, um unnötige Eingriffe und Therapien bei Kindern zu vermeiden.
Hinweise

Redaktion

L. Weber, Köln
F. Zepp, Mainz
Abkürzungen
APP
Akute-Phase-Protein
APR
Akute-Phase-Reaktion
BSG
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit („erythrocyte sedimentation rate“, ESR)
CD
„cluster of differentiation“
CRP
C-reaktives Protein
CSF
„cerebrospinal fluid“ (Liquor cerebrospinalis)
CXCL8
CXC-Motiv-Chemokinligand 8 (Interleukin-8)
D/PAMP
„damage/pathogen-associated molecular pattern“
FcRγ
Fc-Rezeptor‑γ
GBS
Gruppe-B-Streptokokken
G-CSF
Granulozyten-koloniestimulierender Faktor
GM-CSF
Granulozyten-Monozyten-koloniestimulierender Faktor
IBI
invasive bakterielle Infektion (Bakteriämie, Sepsis, Meningitis)
IFN
Interferon
IL
Interleukin
IP-10
„interferon-gamma induced protein 10“
LPS
Lipopolysaccharid
NPV
„negative predictive value“ (negativer Vorhersagewert)
PC
Phosphocholine
pCAP
„pediatric community-acquired pneumonia“ (außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonie bei Kdr.)
PCT
Prokalzitonin
PPV
„positive predictive value“ (positiver Vorhersagewert)
PRR
„pattern recognition receptor“ (Mustererkennungsrezeptor)
RSV
Respiratory Syncytial Virus
SBI
schwere bakterielle Infektion (Sepsis, Meningitis, Appendizitis, Pneumonie, Osteomyelitis, Zellulitis, bakterielle Gastroenteritis, komplizierte Harnwegsinfektionen)
SSW
Schwangerschaftswoche
TNF-α
Tumor-Nekrose-Faktor-α
TRAIL
„tumor necrosis factor apoptosis inducing ligand“
WBC
„white blood cells“ (Leukozyten)
Der Einsatz von Laborbiomarkern zur Infektionsdiagnostik in Kinderkliniken und -arztpraxen ist extrem häufig. Viele Einzelaspekte zum Thema Biomarker sind bearbeitet worden. Es stellen sich aber die folgenden grundsätzlichen Fragen: Was zeigen uns die alltäglich bestimmten Infektionsbiomarker eigentlich genau an? Wie valide und sinnvoll ist deren Einsatz in der Pädiatrie wirklich?

Grundlagen

Infektionsrelevante Besonderheiten des Immunsystems beim Kind

Infektionen stellen den Hauptgrund für Vorstellungen von Kindern in der Kinderarzt-Praxis und in Kindernotfallambulanzen dar. Erregerspektrum, Auftretenshäufigkeit von z. T. lebensbedrohlichen Komplikationen, d. h. schweren bakteriellen Infektionen (SBI), sind altersabhängig (Tab. 1). Vom Kleinkind- bis zum Erwachsenenalter sind Infektionen überwiegend viraler Genese, vom natürlichen Verlauf her meist unbedenklich und benötigen keine spezifische Therapie. Im Neugeborenenalter dagegen sind allein 2015 weltweit ca. 2 Mio. Neugeborene verstorben, viele davon an Infektionen [25]. Die jüngst beschriebenen Besonderheiten des fetalen bzw. neonatalen Immunsystems könnten für eine Fortentwicklung von Infektionsdiagnostik und -therapie wichtig sein und damit künftig für ein besseres Überleben der Betroffenen von Bedeutung werden [19].
Tab. 1
Altersabhängig unterschiedliche Erregerspektren für Infektionen und Wahrscheinlichkeiten für schwere bakterielle Infektionen (SBI; adaptiert nach Niehues [31])
Altersgruppe
Erreger nach Häufigkeit
Häufigkeit der SBI (%)
Neugeborene
≤3 Tage
Gruppe-B-Streptokokken, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiellen, Enterokokken, Streptokokken (A + C), Listeria monocytogenes, Pilze, Herpes-simplex-Virus (mütterliche Rektovaginalflora)
<10
>3 Tage
Koagulasenegative Staphylokokken, Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter, Serratien, Klebsiellen, Salmonellen, Pilze
Säuglinge bis 3 Monate
Respiratory Syncytial Virus, Influenza-A-Virus (Winter), Enterobacter (Sommer), Gruppe-B-Streptokokken, L. monocytogenes, Salmonella enteritidis, E. coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Typ b, S. aureus
<5
Säuglinge und Kleinkinder >3 Monate
Respiratory Syncytial Virus, Influenza-A-Virus (Winter), Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b, N. meningitidis, Salmonella
<0,5–1
Die Immunsysteme des Neugeborenen und des heranwachsenden Kindes sind von Unreife gegenüber Erregern geprägt. Neutrophile Granulozyten weisen Defizite auf, u. a. sind sie noch nicht ausreichend in der Lage, sog. extrazelluläre „traps“ (Netze) auszulegen, und die Produktion antimikrobieller Peptide ist eingeschränkt. Auf Monozyten/Makrophagen findet sich eine noch nicht vollständig ausgebildete Expression von wichtigen Sensoren des Immunsystems, den sog. Mustererkennungsrezeptoren („pattern recognition receptors“, PPR; [19]).
Gesunde Neugeborene weisen bei Geburt hohe Konzentrationen von Entzündungsmarkern auf
Das Dogma war bis vor Kurzem, dass Fetus und Plazenta steril sind. Inzwischen gibt es eine gute Evidenz für das Vorhandensein eines fetalen Mikrobioms, d. h., dass in normalen Plazenten Erreger (Lactobacillus, Bacteroides, Bifidobacterium bifidum) nachgewiesen werden, die vom Spektrum her dem oralen Mikrobiom der Mutter ähnlich sind [32]. Schon in utero findet ein Kontakt von fetalen Immunzellen mit Erregern und anderen Antigenen statt, und gesunde Neugeborene weisen bei Geburt hohe Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. Interleukin[IL]-6) und anderen Entzündungsmarkern (C-reaktives Protein [CRP] sowie Prokalzitonin [PCT]) auf.

Sinn und Ablauf einer Entzündungsreaktion

Ziel einer Entzündung ist es, das Eindringen von Pathogenen zu verhindern, Noxen zu neutralisieren und die Wundheilung zu initialisieren. Nicht jede Entzündung ist eine Infektion. Entzündungs- und Akute-Phase-Reaktion (APR) kommen auch nach Trauma, Neoplasmen, Autoimmunerkrankungen und Infarkten vor. Die klinischen Auswirkungen der APR wie Fieber, Anämie, Somnolenz, Apathie und Abbau der Muskulatur können schädlich sein und in Extremfällen als Folge unkontrollierter Freisetzung von Zytokinen („Zytokinsturm“) zum Tod führen. Andererseits geben Fieber, Somnolenz und Inaktivität dem Körper Zeit, sich zu erholen.
Auf molekularer Ebene erkennen Entzündungszellen (u. a. Makrophagen, dendritische Zellen) mit Sensoren/Rezeptoren (ähnlich Scannern) auf ihrer Oberfläche oder in ihrem Zytoplasma molekulare Muster (ähnlich Barcodes) auf Erregern oder absterbenden Zellen („pathogen-associated molecular patterns“ [PAMP] und „damage-associated molecular patterns“ [DAMP]; [36]; Abb. 1). Die nach Aktivierung von Entzündungszellen vermehrte Sekretion von Botenstoffen wie Zytokinen (z. B. IL-6, IL-8) oder sog. Hormokinen (Hormone mit zytokinähnlichem Verhalten, z. B. PCT), sowie erhöhte Expression löslicher (z. B. CRP) oder membranständiger Mustererkennungsrezeptoren („pattern recognition receptors“, PRR) hat sich in klinischen Studien als geeignet erwiesen, um als Biomarker Entzündung anzuzeigen. In Abb. 1 sind die physiologische Entzündungsresponse und die Rolle von Molekülen, die als Biomarker genutzt werden, dargestellt. Der Erkennung von PAMP/DAMP (Entzündungsreiz) durch PRR folgt die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen (sog. proinflammatorischen) IL-1β, IL-6, IL-8, Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α), Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF), Granulozyten-Monozyten-koloniestimulierendem Faktor (GM-CSF) u. a. aus aktivierten Monozyten und Makrophagen. Dabei führen GCSF und GMCSF zu einer vermehrten Ausschleusung von Leukozyten aus dem Knochenmark und zu einer Leukozytose im Blut. Tumor-Nekrose-Faktor-α und IL-1β bewirken, dass an den Gefäßen Adhäsionsmoleküle auf Endothelzellen vermehrt exprimiert werden, die gemeinsam mit Chemokinen (z. B. IL-8) fördern, dass weiße Blutkörperchen an den Ort der Entzündung wandern. Tumor-Nekrose-Faktor-α ruft eine Vasodilatation und eine erhöhte Gefäßdurchlässigkeit hervor (klassische klinische Entzündungszeichen Rubor, Calor, Tumor). Tumor-Nekrose-Faktor- α, IL-1β und IL-6 initiieren im Gehirn, dass die Körpertemperatur (≥39 °C) hochgeregelt (Calor) und das Schmerzempfinden gesteigert werden (Dolor). Interleukin-1β und IL-6 lösen in der Leber die Freisetzung sog. Akute-Phase-Proteine (APP), z. B. CRP und PCT, aus. Die PAMP von Viren (z. B. deren Nukleinsäuren) werden vorwiegend durch intrazelluläre PRR erkannt, und deren Aktivierung führt zur Sekretion von Typ-1-Interferonen (z. B. IFN-α) und IFN-γ. Typ-1-Interferone aktivieren u. a. zytotoxische T‑Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zur Lyse virusinfizierter Zellen. Das CRP fungiert als löslicher PRR, opsoniert Mikroorganismen, leitet sie der Phagozytose zu und aktiviert gleichzeitig das Komplementsystem. Die Funktion des PCT ist unbekannt. Es wird durch IL-1β bzw. Zentralnervensystem(ZNS)-vermittelte Stimulation neuroendokriner Zellen und auch normaler Zellen bei Entzündung vermehrt gebildet. Interferon-γ, das bei Virusinfektionen vorherrscht, inhibiert die PCT-Produktion.

Definition und Anforderungen an Biomarker

Ein Biomarker („biological marker“) ist ein objektiver, reproduzierbar messbarer Parameter für einen physiologischen oder pathologischen Zustand, der nicht vom Patienten selbst berichtet wird [4]. Biomarker sollen diagnostisch Krankheit und prädiktiv Risiken einer Krankheitskomplikation oder therapieassoziiert anzeigen, ob z. B. ein Medikament im Verlauf wirkt oder nicht (z. B. CRP-Verlauf unter Therapie mit Antibiotikum).
Es existieren über 100 Laborbiomarker, von denen sich bisher nur sehr wenige für die Infektionsdiagnostik im klinischen Einsatz bewährt haben. Biomarker des Wirts („host biomarker“) können klinisch biometrisch sein (z. B. ärztliche Einschätzung des Ausmaßes der elterlichen Sorge, Instinkt/„Bauchgefühl“ des Arztes usw. [43]), klinisch-chemisch (z. B. Zytokine, klassische und hämatologische Marker) oder genetisch (DNA, RNA). Biomarker werden idealerweise mithilfe des Point-of-Care-Testing (POCT) untersucht, das zeitnah direkt am Ort der medizinischen Versorgung des Patienten erfolgt (z. B. in der Praxis oder Notfallambulanz; [20]).
Biomarker sollen diagnostisch Krankheit und prädiktiv Risiken anzeigen
Für den Kinderarzt, der in der Praxis bzw. Kindernotfallambulanz ein Kind vorgestellt bekommt, ist die hohe Sensitivität bzw. ein hoher negativer Vorhersagewert (NPV) des Biomarkertests (d. h. hohe Wahrscheinlichkeit eines positiven Tests bei erkranktem/infiziertem Kind) wichtiger als dessen Spezifität/PPV (d. h. hohe Wahrscheinlichkeit eines negativen Tests bei gesundem, nichtinfiziertem Kind; [9]).
Laborbiomarker müssen kostengünstig sein. Sie stellen in Kinderarztpraxen und -krankenhäusern als extrem häufige Untersuchungsparameter (insbesondere CRP) erhebliche Kostentreiber dar und tragen ihren Teil dazu bei, dass die Laborkosten in Deutschland in nur 3 Jahren von 7,5 Mrd. (2012) auf 8,5 Mrd. (2015) gestiegen sind [17].

Interpretation von Studien zu Biomarkern

Im klinischen Alltag und in der klinischen Forschung muss es ganz vorrangig darum gehen, dass der Zustand des kranken Patienten selbst besser wird (in Studien: sog. klinische Endpunkte) und nicht dessen Laborwerte (Biomarker; [37]). Damit ein Biomarker überhaupt als Surrogat für einen klinischen Zustand benutzt werden kann, bedarf es sehr gut durchgeführter, hochwertiger Studien, die aber oft fehlen.
Wesentliche Schwäche von Studien und Metaanalysen zu Laborbiomarkern ist das Publikationsbias. Studien mit positiven Resultaten werden besser und eher veröffentlicht als Ergebnisse, die keine Relation zwischen Biomarker und Infektion zeigen. Dies führt zur generellen Überschätzung von Biomarkern in der Infektionsdiagnostik. Die Vergleichbarkeit von Studien zu Biomarkern wird erschwert durch Benutzung unterschiedlicher Assays, unterschiedlichen Ein- und Ausschluss von Untersuchungsgruppen (z. B. Vorstellung in Kinderarztpraxis oder Notfallambulanz, unterschiedliches Patientenalter, Geschlecht/Begleiterkrankungen etc.), inadäquate Randomisierungen, sehr unterschiedliche Definitionen der Endpunkte/des Outcome z. B. als SBI oder invasive bakterielle Infektion (IBI) sowie willkürlich gewählte, z. T. sehr unterschiedliche „Cut-off“-Werte (z. B. </>0,5 ng/ml PCT). Die Validität des Biomarkertests hängt schließlich von der guten Standardisierung, Reproduzierbarkeit und Präzision sowie von präanalytischen Variablen wie Teströhrchen, Transportzeiten und -medien usw. ab [9, 20].

Management von Infektionen

Ist ein generelles Screening in der Praxis/Notfallambulanz sinnvoll?

Ein generelles CRP-Screening aller Kinder im Rahmen einer Notfallvorstellung ist nicht sinnvoll: Die Abnahme der CRP, basierend auf standardisierter klinischer Risikoeinschätzung (d. h. Abnahme nur bei Atembeschwerden, Fieber ≥40 °C, Diarrhö, Patientenalter ≤30 Monate), ist in Bezug auf die Diagnose SBI ebenso gut wie ein generelles CRP-Screening bei allen Kindern (Studie mit CRP-POCT aus Flandern bei 2773 Kleinkindern im Alter von ca. 3 Jahren mit 3174 Fieberepisoden, [45]). Ebenso kann ein generelles Laborbiomarkerscreening den Antibiotikaverbrauch nicht reduzieren [44].

Wie gut eignen sich klinisch-biometrische Marker zur Früherkennung schwerer bakterieller Infektionen?

Kein Laborbiomarker kann bisher isoliert und ohne anamnestische/klinische Vorinformationen (Prädiagnostik) zuverlässig Infektionen vorhersagen. Daher sind die klinisch-biometrischen Biomarker (d. h. die Befunde aus Anamnese und klinischer Untersuchung) für die Früherkennung von SBI viel entscheidender als die Laborbiomarker ([41]; Tab. 2). Die Anwendung der modifizierten Rochester-Kriterien zum Ausschluss von SBI geht mit einem sehr hohen NPV-Wert von 98,9 % einher [18]. Beim Management ambulant erworbener Pneumonien (pCAP) und Bronchiolitiden kann leitliniengemäß ganz auf die Abnahme routinemäßiger Blutentnahmen verzichtet werden, wenn keine schwere Form der pCAP vorliegt [5, 11].
Tab. 2
Risikoabschätzung für eine schwere bakterielle Infektion (SBI) nach vorwiegend klinisch-biometrischen Biomarkern in Kombination mit Laborbiomarkern. (Adaptiert nach Niehues [31])
Modifizierte Rochester-Kriterien (Säuglinge ≤60 Tage; [8, 18])
Kind sieht nicht gut aus
Körperliche Untersuchung auffällig
Vorgeschichte anderer Erkrankungen
Laborbefunde
– <5000 und >15.000 Leukozyten/μla
– >10 % oder 1500 stabkernige Granulozyten/μl
– Auffällige Urinanalyse im Stix und/oder in der Kultur, ≥10 Leukozyten/Zählfeld im Urin bzw. ≥5 Leukozyten/Zählfeld im Stuhl (bei Durchfall)
Perinatal relevante Faktoren
– Mutter: pathologisches CTG, vorzeitiger Blasensprung >18 h (Neugeborene); >12 h (Frühgeborene), mütterliches Fieber >38 °C sub partu, druckschmerzhafter Uterus, übel riechendes Fruchtwasser, fetale Tachykardie
– Neugeborenes: Asphyxie, unreife neutrophile Granulozyten >20 %, CRP >2 mg/dlb, erhöhte IL-6/IL-8-Werteb
European Research Network on Recognising Serious Infection (1 Monat bis 18 Jahre) [38, 41, 42]c
„Strong red flagsd
– Ausmaß der elterlichen Sorge
– Instinkt des Klinikers
„Red flagsd
– Zyanose
– Tachypnoe
– Schlechte periphere Durchblutung
– Petechien
– Körpertemperatur >40 °C
Zum Ausschluss einer SBI
– <0,8 mg/dl CRPa
– <2 ng/l Prokalzitoninb
CTG Kardiotokogramm, CRP C‑reaktives Protein, IL Interleukin
a Cave: Erythroblasten
bBei Neugeborenen und Säuglingen physiologischerweise direkt nach der Geburt erhöhte Werte
cMetaanalyse aus knapp 4000 Studien, Auswahl von Studien mit adäquatem Design und im ambulanten Setting mit Studienteilnehmern im Alter zwischen einem Monat und 18 Jahren
dKeiner der einzelnen Parameter ist für sich aussagekräftig genug, um eine SBI zu beweisen oder auszuschließen

Unterscheidung von bakteriellen und nichtbakteriellen Infektionen

Die Ergebnisse aus 2 qualitativ hochwertigen Metaanalysen sind in Tab. 3 zusammengefasst. Für Kinder und Erwachsene haben Kapasi et al. 193 Arbeiten gescreent und 59 Arbeiten zwischen 2010 und 2015 ausgewählt, die „host biomarker“ auf ihre Vorhersagefähigkeit von bakteriellen vs. nichtbakteriellen Infektionen prüfen [20]. Für Früh- und Neugeborene mit Verdacht auf Sepsis oder kulturell nachgewiesener Sepsis >24. SSW bis zum 28. Lebenstag werteten Hedegaard et al. 292 Studien zu Serum‑/Plasmamarkern aus und selektierten 16 Studien hoher Qualität [14]. Im Folgenden wird die Evidenzlage für Zytokine, klassische und hämatologische Biomarker und neue Marker diskutiert.
Tab. 3
Biomarker zur Prädiktion schwerer bakterieller Infektionen in Metaanalysen bei Neugeborenen/Kindern/Erwachsenen [20] und Neugeborenen [14]
Biomarker
Metaanalyse
Anzahl (n) der Studien
Anzahl (n) der Probanden
Sensitivitätsbereich (%)
Symptombeginn (0 h)
Späterer Zeitpunkt (24 h)
NPV
Spezifitätsbereich (%)
Symptombeginn (0 h),
Späterer Zeitpunkt (24 h)
PPV
Preis € (GOÄ)
Hämatologisch
WBC
[20]
28 (1 Blut und CSF, 22 Blut, 5 CSF, 1 synovial)
22–1743
17–82
66,7–88 CSF
NR
53–82
66–92,5 CSF
NR
0,50
[14]
NR
NR
NR
NR
NR
ESR
[20]
7
22–1031
77,4–85
NR
78,3–90
NR
0,25
[14]
NR
NR
NR
NR
NR
NR
Klassisch
CRP
[20]
36
22–1743
61,2–100
NR
26–100
NR
4,90
[14]
10
20–146
0 h: 30–80
24 h: 72–91
74–87
0 h: 83–100
24 h: 87–100
78–100
PCT
[20]
20
22–1743
38–97 blood
NR
31–100
NR
24,90
[14]
2
134/317
0 h: 72/79
24 h: 74/89
NR
0 h: 95/72
24 h: 87/81
NR
Zytokine
IL-6
[20]
12 (1 Blut und Speichel, 9 Blut, 2 CSF)
26–163
50–64,3 blood
61,9 CSF
NR
82,8–97,1
95,1 CSF
NR
24,90
[14]
8
68–166
0 h: 61–89
24 h: 19–67
81–91
0 h: 65–96
24 h: 71–97
64–95
IL-8
[20]
6 (1 Blut und Speichel, 2 Blut, 3 CSF)
60–83
82,5–100 CSF
NR
67,2–94 CSF
NR
24,90
[14]
2
107/80
0 h: 62/75
24 h: 49/NR
80/NR
0 h: 66/96
24 h: 79/NR
60/NR
Rezeptorexpression
CD64
[20]
3
57–1921
71–96
NR
87–95,2
NR
11,50
[14]
3
32–799
75–100
97
68–100
80
CD „cluster of differentiation“, CRP C-reaktives Protein, CSF „cerebrospinal fluid“ (Liquor cerebrospinalis), ESR „erythrocyte sedimentation rate“ (Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit), IL Interleukin, NPV „negative predictive value“ (negativer Vorhersagewert), NR „not reported“ (nicht bestimmt), PCT Prokalzitonin, PPV „positive predictive value“ (positiver Vorhersagewert), WBC „white blood cells“ (Leukozyten)
Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die Werte auf Blut und den Zeitpunkt 0 h
Preise sind nach der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) und dem Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) aufgeführt

Eignen sich die klassischen Entzündungsmarker für die Früherkennung von bakteriellen Infektionen?

C-reaktives Protein und Prokalzitonin

Das C‑reaktive Protein gehört zur Gruppe der Pentraxine, einer hochkonservierten Familie von Pentamerproteinen [7]. Es bindet kalziumabhängig als löslicher PRR an bakterielle und parasitäre Polysaccharide (u. a. C‑Polysaccharid von Pneumokokken, daher der Name) und insbesondere an Phosphocholine (PC; Abb. 1). Wirtseigene PC sind Zellmembranbestandteile und werden nach einem Zellschaden für das Immunsystem detektierbar. Damit sind auch virusinfizierte und nichtinfektiös geschädigte Zellen Angriffspunkt für das CRP. Durch CRP opsonierte Bakterien werden Fc-Rezeptor(CD16, CD32, CD64)-vermittelt phagozytiert, und CRP trägt zur Komplementaktivierung bei. Fehlt CRP (z. B. bei CRP-Knockout-Mäusen), zeigt sich eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Pneumokokkeninfektionen [35].
Prokalzitonin ist das Prohormon des Vitamin-D-regulierenden Kalzitonins, das normalerweise von neuroendokrinen Zellen in Schilddrüse, Lungen und Nieren sezerniert wird. Bei einer Infektion/Sepsis produzieren alle Zellen Prokalzitonin; die CRP- und die PCT-Synthesen werden durch Zell- oder Bakterienbestandteile (z. B. PC, Lipopolysaccharide [LPS]) und Zytokine (insbesondere IL-6) induziert. Das etwas schnellere Ansteigen der PCT-Konzentration nach einer Infektion könnte sich als vorteilhaft gegenüber dem CRP in Bezug auf die Eigenschaft als Biomarker erweisen. Die Kinetik verschiedener Biomarker ist in Abb. 2 ersichtlich. Die y‑Achse mit idealisierter „Cut-off“-Linie und die Kurven sind willkürlich und schematisiert dargestellt. Vier bis sechs Stunden nach einer Infektion kommt es zum Anstieg der CRP-Konzentration; der Peak wird erst nach 36 h erreicht. Der PCT-Spiegel steigt schon 3 h nach dem Entzündungsreiz an und erreicht seinen Peak nach 24 h. Interleukin-6 und IL-8 haben dagegen eine noch kürzere Halbwertszeit, und ihre Konzentrationen sind schon nach ca. 6 h nicht mehr oberhalb des „cut-off level“.
Die CRP-Konzentration wird in den Einheiten Milligramm pro Deziliter (mg/dl) oder Milligramm pro Liter (mg/l) angegeben, die PCT-Konzentration in Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). Als klinisch signifikant werden Konzentrationsanstiege des CRP ≥ 1 mg/dl bzw. 10 mg/l und PCT-Werte >0,5 ng/ml betrachtet [24]. Allerdings sind aufgrund von Polymorphismen im IL-6- oder im CRP-Gen erhebliche interindividuelle Unterschiede in der Baseline-CRP- (und Baseline-PCT-)Konzentration zu erwarten [7]. Physiologischerweise und ohne Vorliegen einer Infektion sind CRP und PCT in den ersten Lebenstagen stark erhöht [6]. Dies erschwert deren Nutzen als Biomarker in der Neonatologie erheblich und erklärt die in Studien z. T. schlechten PPV/NPV-Werte bei Neugeborenensepsis (Tab. 3). Die Blutuntersuchung auf IL-6, IL-8, CRP und PCT als Infektionsbiomarker ist nur dann hilfreich, wenn sie durch anamnestische Angaben (sog. Präanalytik) wie z. B. vorzeitiger Blasensprung, mütterliches Fieber usw. (Tab. 2) ausgelöst wird. Darüber hinaus sind weibliches Geschlecht, afroamerikanische Herkunft, Adipositas, Parodontose, Alkoholismus, hypertensive Erkrankungen, Diabetes mellitus, Urämie, „chronic fatigue“ mit einem leicht erhöhten CRP-Spiegel verbunden. Im Zusammenhang mit dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) können CRP-Werte mitigiert sein (beim SLE inhibieren Typ-1-Interferone die CRP-Synthese in Hepatozyten; [24]).
In Baseline-CRP- und PCT-Konzentrationen bestehen genetisch bedingt erhebliche interindividuelle Unterschiede
Bei Erwachsenen zeigen CRP-Werte ≥10 mg/dl zu 80 % Infektionen an; bei Werten >50 mg/dl erhöht sich die Rate an Infektionen auf 88–94 % [24]. Angestiegene CRP/PCT-Werte erhöhen zwar die Wahrscheinlichkeit, dass eine bakterielle Infektion vorliegt. Für die Unterscheidung zwischen bakterieller und nichtbakterieller Infektion beim einzelnen Patienten nützen aber hohe CRP- und PCT-Werte sehr wenig. Wie oben bereits beschrieben, weisen Kinder und Erwachsene interindividuell unterschiedlich hohe Baseline-Konzentrationen auf, und selbst sehr hohe Spiegel des CRP (>50 mg/dl) und des PCT (>1 ng/ml) kommen bei viralen Infektionen vor [22, 39]. Zum Beispiel betrug in der Untersuchung von Appenzeller et al. [2] bei 87 Kindern im Alter von 1,5 Jahren mit gesicherter Adenovirusinfektion der CRP-Wert im Median 49 mg/l (Range 21–96 mg/l). Die Ergebnisse einer Studie der PCT-, CRP- und IL-6-Serum-Konzentrationen zur Unterscheidung von Pneumonien mit gesicherter bakterieller oder gesicherter viraler Genese bei 126 Kindern im Alter von ca. 3 Jahren, von Toikka et al. durchgeführt wurde, sind in Abb. 3 dargestellt. Die Untersuchungsproben für PCT, CRP und IL-6 wurden bei Krankenhausaufnahme oder am ersten Tag des Krankenhausaufenthalts abgenommen. Ein umfangreiches Panel an Methoden wurde eingesetzt, um die Ursache der Pneumonie mikrobiologisch aufzuarbeiten. In 54 % der Fälle bestand Evidenz für eine bakterielle Pneumonie, in 32 % für eine ausschließlich virale Ursache. Bei 14 % der Patienten konnte die Ursache nicht bestimmt werden. Kinder mit bakteriellen Pneumonien hatten signifikant höhere PCT-(Median 2,09 ng/ml vs. 0,56 ng/ml, p = 0,019) und CRP-Werte (96 mg/l vs. 54 mg/l, p = 0,008) als die Kinder mit einer ausschließlich viralen Pneumoniegenese. Die Werte überlappten jedoch erheblich. Für IL-6-Konzentrationen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen erhoben werden. Werte von PCT > 2,0 ng/ml, CRP > 150 mg/l or IL-6 > 40 pg/ml gingen mit einer Spezifität >80 % für eine bakterielle Pneumonie einher. Die Sensitivität betrug nur 50 % für PCT, 31 % für CRP und 34 % für IL-6.

Potenzielle Überlegenheit der Prokalzitoninbestimmung?

Prokalzitonin schneidet in einigen Analysen etwas besser als das CRP ab. Bei Kindern im Alter bis 36 Monate war das PCT für die Früherkennung von SBI in einer Metaanalyse von Yo et al. [47] besser in Bezug auf Sensitivität und Spezifität als CRP oder Leukozytenzahl. In einer 2016 publizierten französischen Multizenterstudie war bei 2047 Säuglingen im Alter ≤3 Monaten (Körpertemperatur >38 °C) das PCT-Screening („Cut-off“-Wert >0,3 ng/ml) der CRP-Bestimmung und dem Blutbild nur in Bezug auf IBI, aber nicht SBI, überlegen [30]. Allerdings wurden auch hier lediglich Sensitivitäten von 90 % (IBI) und 78 % (SBI) erreicht. Die Anwendung klinischer Algorithmen in Verbindung mit mehreren Laborbiomarkern dürfte erfolgreicher sein als die Bestimmung eines einzelnen Biomarkers, wie z. B. PCT [12, 23].

Hilft der Einsatz von Zytokinen und klassischen Entzündungsmarkern in speziellen Situationen, bei z. B. Fieber im Zelltief?

Bei Fieber im Zelltief können die klassischen Marker PCT und CRP sowie Zytokine und deren lösliche Rezeptoren (IL-6, IL-8, IL-2-Rezeptor und TNF-Rezeptor II) weder zwischen bakterieller und viraler Infektion unterscheiden, noch sind sie hilfreich für die Verlaufsbeurteilung. Sie werden daher als nichtrelevant angesehen [13, 21, 26, 34]. Große kinderonkologische Zentren in England (z. B. Great Ormond Street Hospital, London) und einzelne Zentren in Deutschland (Göttingen und Halle), verzichten weitgehend auf die Untersuchung von CRP und anderen Biomarkern bei der Abklärung/Verlaufsbeobachtung von Kindern im Zelltief. Dort wird unabhängig von den klassischen Biomarkern wie CRP (abgesehen von wenigen Ausnahmen) gemäß dem Verlauf der klinischen Symptome und des Blutbilds über das weitere Vorgehen entschieden (persönliche Kommunikationen C. Kramm, Göttingen, und D. Hargrave, London).

Wie gut eignen sich Zytokine als Biomarker?

Interleukin 6 ist das am meisten als Biomarker genutzte Zytokin. Es wird sehr früh nach einer Infektion von Phagozyten, Endothelzellen, aber auch von Chorion‑, Amnionzellen und Trophoblasten produziert und unterliegt einer kurzen Halbwertszeit von ca. 100 min ([27, 46]. Interleukin-6 induziert die Proteinsynthese (einschließlich der APP) in der Leber, u. a. des CRP und des PCT. Interleukin-8 (CXC-Motiv-Chemokin 8, CXCL8) ist ein proinflammatorisches Chemokin, das von Monozyten, Makrophagen und Endothelzellen (einschließlich Plazentazellen) früh, ca. 1–3 h nach einem Entzündungsreiz gebildet wird und ebenso eine relativ kurze Halbwertszeit (4 h) aufweist, ähnlich dem IL-6. Es reguliert die Leukozytenmigration und -aktivierung. Die Konzentrationen von IL-6 und -8 werden in Pikogramm pro Milliliter (pg/ml) angegeben.
Interleukin-6 und IL-8 eignen sich besser zur Früherkennung der Neugeborenensepsis als CRP/PCT
Als Biomarker für die neonatale Sepsis schneiden CRP/PCT und IL-8 ähnlich ab [29, 48]. Wegen ihrer Kinetik eignen sich IL-6 und IL-8 besser zur Früherkennung der Sepsis bei Neugeborenen als CRP/PCT: Die Metaanalysen zeigen für IL-6 die besten Wertebereiche in Bezug auf Sensitivität/NPV (IL-6: 61–89/81–91; IL-8: 62–75/80; CRP: 30–80/74–87; s. Tab. 3).

Können hämatologische Entzündungsmarker zur Früherkennung von bakteriellen Infektionen beitragen?

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) gibt die Rate an, in der die Erythrozyten im stehenden Reagenzglas nach der Blutabnahme absinken. Die Geschwindigkeit des Herabsinkens von Erythrozyten (angegeben in Millimeter pro Stunde, mm/h) ist abhängig von deren Beladung mit APP (u. a. Fibrinogen, Immunglobulin M) und ein Maß für die Plasmaviskosität. Die BSG ist zum Ausschluss von Infektionen (aber auch vielen anderen Erkrankungen) geeignet. Die BSG ist im höheren Alter, bei Frauen sowie bei Vorliegen von Anämie, Niereninsuffizienz und Adipositas unspezifisch erhöht. Bei einer Leukozytose oder einem Fibrinogenmangel ist sie mitigiert. Differenzialblutbild und Blutbild, insbesondere die Leukozytenzahl, ergeben nur in Verbindung mit klinisch-biometrischen Markern gute Vorhersagewahrscheinlichkeiten [16]. Die Werte für die Sensitivität der BSG (77,4–85 %) und der Leukozytenzahl (17–82 %) zeigen eine hohe Variabilität, und die Marker sind noch weniger zuverlässig für die Unterscheidung einer bakteriellen vs. nichtbakteriellen Infektion als andere Marker (Tab. 3).

Wie gut eignen sich Laborbiomarker zur Verlaufsbeurteilung?

Es ist tägliche Praxis in vielen Kinderkliniken, die Dauer der Antibiotikatherapie neben den klinischen Aspekten nach dem Konzentrationsverlauf des CRP/anderer Marker zu steuern. Bei Neugeborenen (n = 176, Körpergewicht >1500 g) zeigten Ehl et al. vor 20 Jahren in einer prospektiven randomisierten Studie, dass CRP zur Verlaufsbeurteilung und Steuerung einer antibiotischen Therapie eingesetzt werden kann [10]. Nach Kenntnisstand des Autors des vorliegenden Beitrags ist dies bemerkenswerterweise die einzige gut angelegte Studie zu diesem Thema; in den britischen Leitlinien wird das Fehlen von Evidenz diesem Thema bemängelt [1].
Zu wichtigen Fragestellungen des Praxisalltags in der Verlaufsbeurteilung fehlen Studiendaten: Wie oft und wann im Verlauf müssen die Biomarker untersucht werden? Hat eine laborwertgesteuerte Änderung der Therapiedauer und der Entscheidung über Entlassung aus dem Krankenhaus überhaupt einen Benefit für Kinder mit Infektionen bzw. Infektionsverdacht? Die oft praktizierte CRP-Bestimmung vor Entlassung bei unkompliziertem Verlauf und klinisch unauffälligem Kind erscheint wenig sinnvoll. Noch immer besteht die Tendenz bei vielen Ärzten, Laborwerte zu behandeln, unabhängig vom klinischen Zustand des Kindes. Im Rahmen des Antibiotic Stewardship wird an vielen Kliniken versucht, hier einen Paradigmenwechsel herbeizuführen.

Sind die neuen Technologien den klinisch-biometrischen bei klassischen Laborbiomakern überlegen?

Kulturansätze für Erreger kosten wertvolle Zeit und sind daher zur Früherkennung von Infektionen ungeeignet, zumal sie oft falsch-positiv oder falsch-negativ sein können. Inzwischen stehen schnellere, kulturunabhängige Erregernachweise zur Verfügung („multiplex polymerase chain reaction“, Multiplex-PCR), deren breiter klinischer Einsatz sich aber in Notfallpraxen/Kinderkliniken noch nicht durchgesetzt hat. Aufseiten der Wirtsresponse erlauben neue Technologien (Mikroarrayanalyse aus Blutleukozyten) statt der Einzelbestimmung von Markern wie z. B. CRP, PCT, Zytokinen die simultane, modulare Bestimmung von z. T. mehr als 100 Genen („multigene classifiers“; Transkriptom) oder Proteinen (Proteom) der Immunantwort. Bei Neugeborenen im Alter <60 Tagen wird eine Sensitivität von 89 % erreicht, bei älteren Kindern (Median 18 Monate) sogar von 100 % [15, 28, 33]. Es handelt sich noch um vorläufige und kleinere Studien mit Limitationen. Kürzlich wurden in einer prospektiven, doppelblind durchgeführten internationalen Multizenterstudie bei 577 Kindern im Alter zwischen 2 und 60 Monaten mit einem Test, der CRP, „tumor necrosis factor apoptosis inducing ligand“ (TRAIL) und „interferon-gamma induced protein 10“ (IP-10) kombiniert, eine Sensitivität von 86,7 % und ein sehr guter NPV von 97,8 % für bakterielle Infektionen erreicht [17].

Ausblick

Der Tag ist vielleicht nicht mehr weit entfernt, an dem bei einem fiebernden Kind ein Test zu Hause durchgeführt werden kann, der den Erreger und die Gefahr des schweren, komplizierten Verlaufs einer Infektion in Minuten zuverlässig anzeigt [3]. Bis dahin müssen wir noch mit den Unzulänglichkeiten der konventionellen Labortests leben: Die aktuell gebräuchlichen Laborbiomarker messen unspezifisch die Reaktion des Immunsystems auf irgendeinen Entzündungsreiz (Infektion, Trauma, Tumor etc.). Die Ansicht unter Kinderärzten, stark erhöhte Entzündungswerte wie CRP seien gleichbedeutend mit bakterieller Infektion und deren Rückgang gleichbedeutend mit dem Erfolg der Antibiotikatherapie ist weit verbreitet. Diese Fähigkeiten des CRP sind aber nicht belegt ([24]; Tab. 4). Laborbiomarkerbefunde (z. B. CRP, PCT) sind der klinischen Einschätzung durch erfahrene Kinderkrankenpflege und -ärzte unterlegen und können sie keinesfalls ersetzen, sondern nur ergänzen. Biomarker (wie z. B. CRP) werden trotz Fehlen ausreichend schwerer klinischer Symptomatik zum Screening auf Infektionen verwendet, obwohl die Evidenz für den Nutzen nicht vorliegt und Kindern und ihren Familien wegen vermeintlich hinweisender Laborwerte Schaden entsteht (Blutentnahme, in der Folge ggf. invasive Maßnahmen wie Lumbalpunktion, unnötige oder zu lange Antibiotikatherapie und überflüssige Aufnahme in eine Klinik). Es ist zu diskutieren, ob diese weit verbreitete pädiatrische Praxis nicht ein Beispiel für „overdiagnosis“ (Überdiagnostik) ist, wie van den Bruel es in ihrer Arbeit „The triumph of medicine: how overdiagnosis is turning healthy people into patients“ für viele Bereiche der Medizin kritisiert [40]. Im Bereich von Intensivstationen und bei der Abklärung neonataler Sepsis wird die Bestimmung von Zytokinen, klassischen und hämatologischen Markern noch so lange gebraucht werden, bis die neuen Technologien als ausreichend sensitiv und spezifisch im klinischen Alltag erprobt sind.
Tab. 4
Aussagen zu Laborbiomarkern
Nichtbelegt/keine Evidenz
„Unsinn“
Belegt/Evidenz
„Sinn“
Eine Erhöhung von Laborbiomarkern ist gleichbedeutend mit einer Infektion
Besonders hohe Konzentrationen klassischer Laborbiomarker für eine Entzündung (z. B. CRP > 50 mg/l/PCT 0,5 ng/ml) beweisen eine bakterielle Infektion
Statistisch sind die Werte für klassische Laborbiomarker (CRP, PCT) bei bakteriellen Infektionen zwar höher als bei viralen Infektionen. Im Einzelfall hilft dies aber wenig, da sehr hohe Werte auch bei viralen Infektionen auftreten
Laborbiomarker sind der standardisierten klinischen Einschätzung in Bezug auf Vorhersage einer SBI überlegen
Die Bestimmung von Biomarkern erfolgt am besten nur nach Abwägung klinisch-biometrischer Hinweise für eine SBI (z. B. vorzeitiger Blasensprung, mütterliches Fieber)
Ein Screening mit Laborbiomarkern aller Neugeborenen, Kleinkinder, Kinder und Jugendlichen, die sich in Notfallambulanzpraxen vorstellen, führt zu einer früheren Erkennung von SBI und reduziert den Antibiotikaverbrauch
Die Kombination der Befunde klinisch-biometrischer Biomarker (aus Anamnese und körperlicher Untersuchung) und Laborbiomarker ist der erfolgreichste Ansatz zur Früherkennung von SBI
Bei Kindern mit onkologischen Erkrankungen im Zelltief ist der Einsatz von Laborbiomarkern (z. B. CRP) zu Diagnostik einer SBI und Steuerung des Therapieverlaufs evidenzbasiert und unersetzlich
Daten aus gut durchgeführten klinischen Studien fehlen, die den Nutzen der Laborbiomarker für Diagnostik, Steuerung und Therapie bei Kindern im Zelltief mit Infektionsverdacht oder Infektionen belegen
Das Monitoring von Infektionen und deren Therapie mithilfe von Laborbiomarkern ist für jedes Alter gut belegt und führt zu einem besseren Outcome als die alleinige klinische Einschätzung
Im Neugeborenenalter ist bei SBI oder Verdacht auf SBI der Einsatz kurzlebiger Laborbiomarker (IL-6, IL-8) zur Diagnosestellung geeignet, und die erfolgreiche Steuerung der Therapie anhand der CRP-Konzentration ist belegt
CRP C‑reaktives Protein, PCT Prokalzitonin, SBI schwere bakterielle Infektion

Fazit für die Praxis

  • Die aktuell gebräuchlichen Laborbiomarker messen unspezifisch die Reaktion des Immunsystems auf irgendeinen Entzündungsreiz (Infektion, Trauma, Tumor etc.).
  • Laborbiomarker (z. B. CRP, PCT) sind der erfahrenen klinischen Einschätzung nicht überlegen und können sie keinesfalls ersetzen, sondern nur ergänzen.
  • Die Kombination der Befunde klinisch-biometrischer Biomarker (aus Anamnese und körperlicher Untersuchung) und der Laborbiomarker stellt den erfolgreichsten Ansatz zur Früherkennung von SBI dar.

Danksagung

Für die kritische und konstruktive Durchsicht des Manuskripts danke ich folgenden Kollegen: Dres. Marion Riffelmann (Krefeld), Peter Heister, Gregor Dückers (beide Krefeld). Die Herstellung des Manuskripts wäre ohne die intensive sekretarielle Bearbeitung von Andrea Groth nicht möglich gewesen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

T. Niehues gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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Zurück zum Zitat Verbakel JY, Lemiengre MB, De Burghgraeve T et al (2016) Should all acutely ill children in primary care be tested with point-of-care CRP: a cluster randomised trial. BMC Med 14:131CrossRefPubMedPubMedCentral Verbakel JY, Lemiengre MB, De Burghgraeve T et al (2016) Should all acutely ill children in primary care be tested with point-of-care CRP: a cluster randomised trial. BMC Med 14:131CrossRefPubMedPubMedCentral
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Zurück zum Zitat Waage A, Brandtzaeg P, Halstensen A et al (1989) The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. Association between interleukin 6, interleukin 1, and fatal outcome. J Exp Med 169:333–338CrossRefPubMed Waage A, Brandtzaeg P, Halstensen A et al (1989) The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. Association between interleukin 6, interleukin 1, and fatal outcome. J Exp Med 169:333–338CrossRefPubMed
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Zurück zum Zitat Yo CH, Hsieh PS, Lee SH et al (2012) Comparison of the test characteristics of procalcitonin to C‑reactive protein and leukocytosis for the detection of serious bacterial infections in children presenting with fever without source: a systematic review and meta-analysis. Ann Emerg Med 60:591–600CrossRefPubMed Yo CH, Hsieh PS, Lee SH et al (2012) Comparison of the test characteristics of procalcitonin to C‑reactive protein and leukocytosis for the detection of serious bacterial infections in children presenting with fever without source: a systematic review and meta-analysis. Ann Emerg Med 60:591–600CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
C-reaktives Protein und andere immunologische Biomarker
Sinn und Unsinn in der Infektionsdiagnostik
verfasst von
Prof. Dr. T. Niehues
Publikationsdatum
22.06.2017
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Monatsschrift Kinderheilkunde / Ausgabe 7/2017
Print ISSN: 0026-9298
Elektronische ISSN: 1433-0474
DOI
https://doi.org/10.1007/s00112-017-0314-0

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