Wandel von Nutzen und Risiko antidepressiver Pharmakotherapie

Gegenwärtig erzeugt die antidepressive Wirkung von Psilocybin Enthusiasmus, und vielleicht ähnelt die Situation der Zeit der ersten Antidepressivastudien in den 1950er-Jahren, deren Ergebnisse auf eine sehr starke Wirksamkeit von Imipramin hindeuteten [2]. Heute hat eine kritischere Einschätzung – nicht insbesondere der trizyklischen, sondern aller antidepressiven Wirkstoffe –, z. T. sogar ein gewisser Nihilismus, diesen Optimismus ersetzt: Die Remissionsrate unter Behandlung mit Antidepressiva beträgt nur etwa ein Drittel [3], und mittlerweile scheitert ungefähr die Hälfte aller randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zum Thema Antidepressiva [4]. Zumindest gemessen an den durch Cohen etablierten Konventionen von Effektstärken in der Medizin scheint sich über alle randomisierten Studien mittlerweile eine moderate Wirksamkeit herauszumitteln, die gegenüber Placebo etwa 0,3 standardisierten Mittelwertsunterschieden entspricht [5].

Ähnlich verhält es sich mit der antisuizidalen Wirkung: Antidepressiva helfen gegen Selbstmordgedanken und -absichten [6, 7], was die Annahme einer prophylaktischen Wirkung auf vollendete Suizide nahelegt. In diesem Sinne haben Beobachtungsstudien eine Assoziation von steigenden Verkaufszahlen der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer („selective serotonin reuptake inhibitor“, SSRI) und abnehmenden Suizidraten gezeigt (etwa: [8, 9]). Diese Assoziation ist jedoch umstritten, denn eine aktuelle systematische Aufarbeitung und Metaanalyse von Beobachtungsstudien hat sie nicht bestätigen können [10]. Auch die in den vergangenen zwei Jahrzehnten durchgeführten Metaanalysen randomisierter Studien konnten eine Reduzierung des Risikos von Suiziden nicht belegen (etwa [11‐13]).

Antidepressive und suizidverhindernde Wirkungen: Folgt man den vielen Vergleichen mit Placebo, hat sich seit dem Beginn der psychopharmakologischen Ära vor 70 Jahren der Nutzen der Antidepressiva nach unten relativiert.

Diese Eintrübung anfänglicher Begeisterung ist weder auf die Antidepressiva beschränkt, noch ist sie eine Eigenschaft psychiatrischer Therapien. Das „Proteus-Phänomen“ von zunächst starken und später abgeschwächten Effekten hat sich in klinischen Studien auch auf anderen Gebieten, besonders aber in der Grundlagenforschung gezeigt [14]. Ein möglicher Mechanismus wäre das Zusammenspiel von a) der Anfälligkeit oft kleiner erster Studien für Ausreißerergebnisse und starke Effekte mit b) der Suche nach publikationsfördernden statistisch signifikanten Ergebnissen, die sich bei großen Wirkstärken eher ergeben. Ein anderer Grund könnte in der Indikationserweiterung für eine einmal als wirksam etablierte Therapie bestehen. In den ersten Imipraminstudien etwa hatten Patientinnen und Patienten mit endogener Depression am besten respondiert [15], ohne dass sich die Verschreibung in der Folgezeit auf diesen Subtyp beschränkt hätte. Nicht zuletzt könnte die umfassende Betreuung der Patientinnen und Patienten in den Placebogruppen der RCT den Kontrast zu den Verumgruppen abgeschwächt haben. Zudem zeigen sich bei depressiven Störungen oft auch unter Placebo oft recht gute Verläufe, zumindest im Vergleich mit anderen psychischen Störungen [16].

Die Perspektive auf die Nachteile der Medikamententherapie von Patientinnen und Patienten mit depressiven Störungen hat sich in der Wissenschaft über die letzten Jahrzehnte ebenfalls geändert. Ein Beispiel ist die Diskussion über die Absetzsymptome („antidepressant discontinuation symptoms/syndromes“, ADS). Während Andersen und Kristiansen Absetzsymptome bei Imipramin bereits 1959 beschrieben haben [17], standen sie lange nicht im Vordergrund, auch nicht in den Leitlinien [18]. In den letzten Jahren, beginnend mit einer Übersichtsarbeit von Davies und Read [19] und ihrer Aufnahme in die Laienpresse, etwa im meinungsbildenden New Yorker, rückten ADS ins Zentrum der Debatte über Antidepressiva. Heute scheint sich abzuzeichnen, dass eine signifikante Minderheit nach Beendigung einer antidepressiven Medikamentenbehandlung ein genuines Absetzsymptom erlebt, und dass schwere Bilder relativ selten zu sein scheinen [20]. Unter dem Gesichtspunkt der Veränderung von Vor- und Nachteilen der Behandlung über die Zeit ist auffällig, dass eine längere Antidepressivatherapie ein Risikofaktor für das Auftreten von ADS sein könnte [20].

Weit weniger geklärt und in ihren möglichen Auswirkungen bedrohlicher ist die Frage nach einer erhöhten Anfälligkeit für depressive Erkrankungen nach einer Medikamentenbehandlung im Sinne eines Rebound [21]. Hintergrund ist die paradoxe Wahrnehmung, nach der die Verschreibung von Antidepressiva anhaltend zunimmt (etwa [22]), die Häufigkeit depressiver Erkrankungen aber nicht zurückgeht (z. B. [23]). Eine Erklärungshypothese dieses Widerspruchs geht von der Förderung der serotonergen und noradrenergen Transmission durch die Substanzen aus, die zu einer kompensatorischen Gegenregulation führt, mit der Folge eines funktionellen Serotonin- und Noradrenalinmangels nach Absetzen und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer depressiven Symptomatik. Während das epidemiologische Paradox sicher besteht und einer Erklärung bedarf, soll auch darauf hingewiesen werden, dass das pathophysiologische Modell oder überhaupt eine Rolle der Antidepressiva bei der Entstehung depressiver Erkrankungen bisher nicht gesichert ist.

Zumindest hat sich in der jüngeren Vergangenheit auch mit Blick auf die Schadwirkungen eine Perspektivverschiebung ergeben: Im Vergleich zu ihrer Einführung in den 1950er- und 1960er-Jahren oder auch zur Zeit ihrer Erneuerung, wenn man die Entdeckung der SSRI vor 35 Jahren so versteht, sind die Risiken heutzutage stärker im Bewusstsein. Sieht man von der Phase einer pauschalen Ablehnung der Psychopharmaka in den 1970er- und 1980er-Jahren ab, kommt die heutige Psychiatrie zu einer kritischeren Beurteilung der Antidepressiva als frühere Psychiaterinnen und Psychiater.

Aber auch über die Strecke einer individuellen Behandlung mit einem Antidepressivum verändert sich die Bewertung. Die Ergebnisse für die Akutbehandlung über einige Wochen und Monate sind robust [24], aber je länger in der Akuttherapie auf einen Erfolg gewartet werden muss, desto geringer ist die wissenschaftliche Basis für die Wirksamkeit der Behandlung, sodass – wenn auch nicht unbedingt die Effektivität –, so doch die Gewissheit über den Gewinn für die Betroffenen sinkt.

Unklarheit besteht zudem über den natürlichen Verlauf: Während genug Erfahrungen zu den ersten Wochen einer depressiven Störung vorliegen, ist der unbehandelte Verlauf über mehrere Monate weitgehend unbekannt, einfach weil irgendeine Form der Therapie seit Langem üblich ist. Zumindest konnten Whiteford et al. [25] in einer systematischen Übersicht nur sehr unbestimmte Schätzungen dazu präsentieren, mit welcher Wahrscheinlichkeit eine Remission nach einem Viertel- oder einem halben Jahr eintreten könnte (rund ein Viertel nach 3, ein Drittel nach 6 und die Hälfte nach 12 Monaten). Diese Wissenslücke wird sich so bald nicht schließen, sodass mit zunehmender Dauer der Erkrankung an die Seite der Unsicherheit über den therapeutischen Effekt mangelndes Wissen über den anzunehmenden Fortgang der unbehandelten Erkrankung tritt. Beides verändert die Aufklärung der Patientinnen und Patienten, und beides führt zu mehr Unschärfe in der individuellen Nutzen-Risiko-Bilanz, je länger die Behandlung dauert.