Studienprogramm mit Idalopirdin bei Alzheimer wird fortgesetzt

Der Serotoninrezeptor-Blocker Idalopirdin soll nun in einem großen Phase-3-Studienprogramm überprüft werden. In einer Phase-2-Studie gab es signifikante kognitive Vorteile in Kombination mit Donepezil. Morbus Alzheimer wird auch in den nächsten Jahren und Jahrzehnten nicht heilbar sein, daher bleibt die Suche nach guten symptomatischen Therapien weiterhin wichtig, so Dr. Alireza Atri vom Californian Pacific Medical Center in San Francisco. Auf dem Kongress der American Academy of Neurology in Vancouver präsentierte Atri eine ausführliche Analyse der Daten einer Phase-2-Studie zu dem Serotoninrezeptor-Blocker Idalopirdin bei Alzheimerpatienten und kündigte die Fortsetzung des klinischen Studienprogramms zu der Substanz an. Vorteil von 2,2 Punkten im ADAS-cog Die Blockade von Serotoninrezeptoren wird derzeit als Zusatztherapie in Kombination mit Cholinesterasehemmern geprüft. Tierversuche und erste klinische Studien deuten auf positive Effekte vor allem bei Patienten mit fortgeschrittener Demenz – diese standen bei den vielen bislang gescheiterten Studien mit krankheitsmodifizierenden Ansätzen gegen Beta-Amyloid weniger im Blickpunkt. Interesse besteht vor allem am Rezeptortyp 5-HT6. Er wird etwa im Striatum, Nucleus accumbens, Kortex und Hippocampus exprimiert und beeinflusst andere Neurotransmittersysteme. Der aktivierte Rezeptor bremst die glutamaterge und cholinerge Übertragung. Seine Blockade löst quasi die Bremse, so Atri. Sie verstärkt die cholinerge, noradrenerge, glutamaterge und dopaminerge Neurotransmission. Dies soll die kognitive Leistung verstärken. Ein weiterer Vorteil ist, dass der Rezeptor fast nur im ZNS vorkommt. An der Phase-2-Studie haben ausschließlich Patienten mit moderater Alzheimerdemenz teilgenommen, der MMST-Wert lag zwischen 12 und 19 Punkten, im Mittel betrug er 17 Punkte. Alle waren zuvor mit Donepezil für mindestens drei Monate behandelt worden und erhielten das Medikament auch während der Studie (10 mg/d). Die 278 Alzheimerkranken bekamen nun zusätzlich dreimal täglich 30 mg Idalopirdin oder Placebo. Nach 24 Wochen hatte der ADAS-cog-Wert im Schnitt um etwa 1,4 Punkte zugenommen, bei den Patienten mit Placebo war eine Abnahme des Werts um 0,8 Punkte zu verzeichnen. Zum Vergleich: Mit Cholinesterasehemmern ist im Schnitt eine drei Punkte bessere kognitive Leistung zu erwarten als mit einer Placebotherapie. Der Nutzen einer Zusatztherapie mit dem 5-HT6-Antagonisten erreichte in der Phase-II-Studie mit der Differenz von 2,2 ADAS-cog-Punkten also eine ähnliche Effektstärke. Auch hatte sich der MMST-Wert in der Idalopirdin-Gruppe um 0,8 Punkte verbessert, in der Placebogruppe hingegen um einen halben Punkt verschlechtert. Bei anderen Parametern wie der Alltagsfunktion oder Verhaltensproblemen gab es hingegen keine belastbaren Unterschiede. Mehr vom Kongress Weitere Beiträge finden Sie in unserem Dossier "AAN-Kongress 2016"! Häufiger als unter Placebo kam es mit dem neuen Wirkstoff zu Leberwerterhöhungen (bei 10 %), dagegen traten Stürze und Agitation in der Placebogruppe etwas öfter auf. Ernsthafte unerwünschte Wirkungen waren mit dem 5-HT6-Antagonisten ähnlich selten wie mit Placebo (bei 10 %). Nach der Phase-2-Studie, deren Ergebnisse bereits veröffentlicht worden sind*, hat nun ein großes Phase-3-Programm begonnen, erläuterte Atri. In den drei Studien STARBEAM, STARBRIGHT und STARSHINE werden insgesamt 2500 Alzheimerpatienten mit unterschiedlichen Dosierungen (10–30 mg dreimal täglich) des Serotoninrezeptor-Antagonisten behandelt. Pharmakologische Untersuchungen hätten ergeben, dass schon bei geringeren Dosierungen als 90 mg/d eine Rezeptorsättigung auftritt. Möglicherweise genügten also bereits dreimal 10 mg/d, um einen Therapieeffekt zu erzielen. Effekt auf Donepezilspiegel? Der Ansatz ist jedoch nicht unumstritten. Dr. Lon Schneider, Leiter des Alzheimer-Forschungszentrums an der Universität in Los Angeles, bemerkte in einem Kommentar zu den Phase-2-Daten, in Untersuchungen mit anderen 5-HT6-Antagonisten hätten nur Patienten profitiert, die zusätzlich mit Cholinesterasehemmern behandelt wurden, nicht aber solche ohne weitere Antidementiva, was ziemlich merkwürdig sei. 5-HT6-Antagonisten wie Idalopirdin hemmen sehr effektiv Cytochrom P206, ein Enzym das auch Donepezil abbaut. Möglicherweise lasse sich der therapeutische Effekt nicht durch das neue Medikament, sondern durch höhere Donepezilspiegel erklären, argwöhnt Schneider. Es gelte daher, in weiteren Studien Interaktionen mit anderen Medikamenten von direkten Effekten der 5-HT6-Antagonisten zu trennen. Nichtsdestotrotz werden derzeit mehrere neue 5-HT6-Antagonisten in Phase I und II geprüft. *Wilkinson D et al. Safety and efficacy of idalopirdine, a 5-HT6 receptor antagonist, in patients with moderate Alzheimer's disease (LADDER): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. The Lancet Neurology 2014, Volume 13(11):1092 – 1099.

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