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Erschienen in:

01.09.2006

An Endogenous Inhibitor of Angiogenesis derived from a Transitional Cell Carcinoma: Clipped β2-Glycoprotein-I

verfasst von: Wolf-Dietrich C. Beecken, Tobias Engl, Eva M. Ringel, Kevin Camphausen, Martin Michaelis, Dietger Jonas, Judah Folkman, Yuen Shing, Roman A. Blaheta

Erschienen in: Annals of Surgical Oncology | Ausgabe 9/2006

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Abstract

Background

Invasive cell carcinoma of the bladder often develops after complete transurethral excision of superficial transitional cell carcinoma. It has been postulated that primary tumors release angiogenesis-blocking proteins which suppress distant metastases. We have identified an endogenous protein which might be responsible for tumor dormancy.

Methods

A transitional cell carcinoma cell line was developed (UMUC-3i) which inhibits the growth of a tumor implant at a distant site in SCID mice. Conditioned media of UMUC-3i cultured cells was first pooled and then fractioned, and the capacity of individual components to block endothelial cell growth was tested. The protein fraction responsible for blocking endothelial cell growth was identified by N-terminal amino acid sequencing as well as by mass-spectrometry. The effects of the purified protein in preventing endothelial cell proliferation and tube formation in an in vitro angiogenesis assay was investigated.

Results

The plasma protein β₂-glycoprotein-I (β₂gpI) was isolated and identified from conditioned medium of UMUC-3i cultured cells. Based on the in vitro angiogenesis assay, β₂gpI strongly inhibited endothelial cell growth and tube formation, whereby the inhibitory activity corresponded to the clipped version of β₂gpI (cβ₂gpI). Clipping was induced by adding plasmin at a molar ratio 1:15 (plasmin:substrate). Further analysis indicated that cβ₂gpI effects were mediated by annexin II surface receptors expressed on endothelial cells.

Conclusions

cβ2gpI may be involved in blocking angiogenic processes and bladder cancer progression. In this case, cβ2gpI may be a promising tool in bladder cancer therapy.

Stein JP, Grossfeld GD, Ginsberg DA, Esrig D, Freeman JA, Figueroa AJ, Skinner DG, Cote RJ. Prognostic markers in bladder cancer: A contemporary review of the literature. J Urol 1998;160:645–59PubMedCrossRef

Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmstrom PU, Stockle M, Sternberg C. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002;41105–112PubMedCrossRef

Folkman J. Fundamental concepts of the angiogenic process. Curr Mol Med 2003;3:643–51PubMedCrossRef

O’Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, Chen C, Rosenthal RA, Moses MA, Lane WS, Cao Y, Sage BH, Folkman J. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994;79:315–28PubMedCrossRef

O’Reilly MS, Pirie-Shepherd S, Lane WS, Folkman J. Antiangiogenic activity of the cleaved conformation of the serpin antithrombin. Science 1999;285:1926–8PubMedCrossRef

Holmgren L, O’Reilly MS, Folkman J. Dormancy of micrometastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression. Nat Med 1995;1:149–53PubMedCrossRef

Beecken W-D, Fernandez A, Joussen AM, Achilles E-G, Flynn E, Lo K-M, Gillies SD, Javaherian K, Folkman J, Shing Y. Effect of antiangiogenic therapy on slowly growing, poorly vascularized tumors in mice. J Natl Cancer Inst 2001;93:382–87PubMedCrossRef

Beecken W-D, Fernandez A, Panigrahy D, Achilles E-G, Kisker O, Flynn E, Joussen AM, Folkman J, Shing Y. Efficacy of antiangiogenic therapy with TNP-470 in superficial and invasive bladder cancer models in mice. Urology 2000;56:521–26PubMedCrossRef

Day JR, O’Hara PJ, Grant FJ, Lofton-Day C, Berkaw MN, Werner P, Arnaud P. Molecular cloning and sequence analysis of the cDNA encoding human apolipoproteinH (ß2-Glykoprotein-1). Int J Clin Lab Res 1992;21:256–63PubMedCrossRef

10.

Schultze HE, Heide K, Haupt H. Über ein bisher unbekanntes niedermolekulares ß2-Globulin des Humanserums. Naturwissenschaften 1961;148:719CrossRef

11.

Shi T, Iverson GM, Qi JC, Cockerill KA, Linnik MD, Konecny P, Krilis S. ß2-Glykoprotein-1 binds factor XI and inhibits its activation by thrombin and factor XIIa: Loss of inhibition by clipped ß2-glykoprotein-1. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:3939–943PubMedCrossRef

12.

Sheng Y, Sali A, Herzog H, Lahnstein J, Krilis SA. Site-directed mutagenesis of recombinant human beta 2-glycoprotein I identifies a cluster of lysine residues that are critical for phospholipid binding and anti-cardiolipin antibody activity. J Immunol 1996;157:744–51

13.

Ohkura N, Hagihara Y, Yoshimura T, Goto Y, Kato H. Plasmin can reduce the function of human beta2 glycoprotein I by cleaving domain V into a nicked form. Blood 1998;91:4173–79PubMed

14.

Horbach DA, van Oort ET, Lisman T, Maijers JC, Derksen RH, de Groot PG. Beta2-glycoprotein I is proteolytically cleaved in vivo upon activation of fibrinolysis. Thromb Haemostasis 1999;81:87–95

15.

Itoh Y, Inuzuka K, Kohno I, Wada H, Shiku H, Ohkura N, Kato H. Highly increased plasma concentrations of the nicked form of beta(2) glycoprotein I in patients with leukemia and with lupus anticoagulant: measurement with a monoclonal antibody specific for a nicked form of domain V. J Biochem (Tokyo) 2000;128:1017–24

16.

Nakaya Y, Schaefer EJ, Brewer HB Jr. Activation of human post heparin lipoprotein lipase by apolipoprotein H (beta 2-glycoprotein I). Biochem Biophys Res Commun 1980;95:1168–72PubMedCrossRef

17.

Shi W, Chong BH, Hogg PJ, Chesterman CN. Anticardiolipin antibodies block the inhibition by beta 2-glycoprotein I of the factor Xa generating activity of platelets. Thromb Haemostasis 1993;70:342–5

18.

Nimpf J, Bevers EM, Bomans PH, Till U, Wurm H, Kostner GM, Zwaal RF. Prothrombinase activity of human platelets is inhibited by beta 2-glycoprotein-I. Biochim Biophys Acta 1986;884:142–149PubMed

19.

Nimpf J, Wurm H, Kostner GM. Beta 2-glycoprotein-I (apo-H) inhibits the release reaction of human platelets during ADP-induced aggregation. Atherosclerosis 1987;63:109–14PubMedCrossRef

20.

Manfredi AA, Rovere P, Heltai S, Galati G, Nebbia G, Tincani A, Balestrieri G, Sabbadini MG. Apoptotic cell clearance in systemic lupus erythematosus. II. Role of beta2-glycoprotein I. Arthritis Rheum 1998;41:215–23PubMedCrossRef

21.

McNeil HP, Simpson RJ, Chersterman CN, Krilis SA. Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:4120–4PubMedCrossRef

22.

Galli M, Comfurius P, Maassen C, Hemker HC, de Baets MH, van Breda-Vriesman PJ, Barbui T, Zwaal RF, Bevers EM. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 1990;335:1544–7PubMedCrossRef

23.

Shevchenko A, Chernushevich I, Wilm M, Mann M. De Novo peptide sequencing by nanoelectrospray tandem mass spectrometry using triple quadrupole and quadrupole/time-of-flight instruments. Methods Mol Biol 2000;146:1–16PubMed

24.

Guerin J, Sheng Y, Reddel S, Iverson GM, Chapman MG, Krilis SA. Heparin inhibits the binding of beta 2-glycoprotein I to phospholipids and promotes the plasmin-mediated inactivation of this blood protein. Elucidation of the consequences of the two biological events in patients with the anti-phospholipid syndrome. J Biol Chem 2002;277:2644–9PubMedCrossRef

25.

Michaelis M, Michaelis UR, Fleming I, Suhan T, Cinatl J, Blaheta RA, Hoffmann K, Kotchetkov R, Busse R, Nau H, Cinatl J Jr. Valproic acid inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Mol Pharmacol 2004;65:520–7PubMedCrossRef

26.

Browder T, Folkman J, Pirie-Shepherd S. The hemostatic system as a regulator of angiogenesis. J Biol Chem 2000;275:1521–4PubMedCrossRef

27.

Wurm H. beta 2-Glycoprotein-I (apolipoprotein H) interactions with phospholipid vesicles. Int J Biochem 1984;16:511–5PubMedCrossRef

28.

Polz E, Kostner GM. Binding of beta 2-glycoprotein-I to intralipid: determination of the dissociation constant. Biochem Biophys Res Commun 1979;90:1305–12PubMedCrossRef

29.

Ma K, Simantow R, Zhang J-C, Silverstein R, Hajjar KA, McCrae KR. High affinity binding of β2-glycoprotein I to human endothelial cells is mediated by annexin II. J Biol Chem 2000;275:15541–48PubMedCrossRef

30.

Zhang J, McCrae KR. Annexin A2 mediates endothelial cell activation by antiphospholipid/anti-beta2 glycoprotein I antibodies. Blood 2005;105:1964–69PubMedCrossRef

31.

Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995;1:27–31PubMedCrossRef

32.

O’Reilly MS, Holmgren L, Chen C, Folkman J. Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice. Nat Med 1996;2:689–92PubMedCrossRef

33.

Rübben H, Otto T. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Harnblasenkarzinom. Aktuelle Aspekte in der Therapie. Urologe (A) 2001;40:464–67

34.

Westphal JR, Van’t Hullenaar R, Geurts-Moespot A, Sweep FC, Verheijen JH, Bussemakers MM, Askaa J, Clemmensen I, Eggermont AA, Ruiter DJ, De Waal RM. Angiostatin generation by human tumor cell lines: involvement of plasminogen activators. Int J Cancer 2000;86:760–67PubMedCrossRef

35.

Campbell SC, Volpert OV, Ivanovich M, Bouck NP. Molecular mediators of angiogenesis in bladder cancer. Cancer Res 1998;58:1298–304PubMed

36.

Cai G, Satoh T, Hoshi H. Purification and characterization of an endothelial cell-viability maintaining factor from fetal bovine serum. Biochim Biophys Acta 1995;1269:13–8PubMedCrossRef

37.

Caronti B, Calderaro C, Alessandri C, Conti F, Tinghino R, Palladini G, Valesini G. Beta2-glycoprotein I (beta2-GPI) mRNA is expressed by several cell types involved in anti-phospholipid syndrome-related tissue damage. Clin Exp Immunol 1999;115:214–9PubMedCrossRef

38.

Knudsen BS, Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL. Binding of plasminogen to extracellular matrix. J Biol Chem 1986;261:10765–71PubMed

39.

Li Z, Krilis SA. Anti-beta(2)-glycoprotein I antibodies and the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2003;2:229–34PubMedCrossRef

40.

Wu HL, Chang BI, Wu DH, Chang LC, Gong CC, Lou KL, Shi GY. Interaction of plasminogen and fibrin in plasminogen activation. J Biol Chem 1990;265:19658–64PubMed

41.

Gouin-Thibault I, Achkar A, Samama MM. The thrombophilic state in cancer patients. Acta Haematol 2001;106:33–42PubMedCrossRef

42.

Tsihlias J, Grossman HB. The utility of fibrin/fibrinogen degradation products in superficial bladder cancer. Urol Clin North Am 2000;27:39–46PubMedCrossRef

43.

Morgan RO, Fernandez MP. Annexin gene structures molecular evolutionary genetics. Cell Mol Life Sci 1997;53:508–15PubMedCrossRef

44.

Evans TC, Nelsestuen GL. Calcium and membrane-binding properties of monomeric and multimeric annexin II. Biochemistry 1994;33:13231–38PubMedCrossRef

45.

Emans N, Gorvel JP, Walter C, Gerke V, Kellner R, Griffiths G, Gruenberg J. Annexin II is a major component of fusogenic endosomal vesicles. J Cell Biol 1993;120:1357–69PubMedCrossRef

46.

Creutz CE. The annexins and exocytosis. Science 1992;258:924–31PubMedCrossRef

47.

Chung CY, Erickson HP. Cell surface annexin II is a high affinity receptor for the alternatively spliced segment of tenascin-c. J Cell Biol 1994;126:539–48PubMedCrossRef

48.

Hajjar KA, Jacovina AT, Chacko J. An endothelial cell receptor for plasminogen/tissue plasminogen activator I. Identity with annexin II. J Biol Chem 1994;269:21191–97PubMed

49.

Tokes AM, Hortovanyi E, Kulka J, Jackel M, Kerenyi T, Kadar A. Tenascin expression and angiogenesis in breast cancers. Pathol Res Pract 1999;195:821–28PubMed

Titel: An Endogenous Inhibitor of Angiogenesis derived from a Transitional Cell Carcinoma: Clipped β2-Glycoprotein-I
verfasst von: Wolf-Dietrich C. Beecken
Tobias Engl
Eva M. Ringel
Kevin Camphausen
Martin Michaelis
Dietger Jonas
Judah Folkman
Yuen Shing
Roman A. Blaheta
Publikationsdatum: 01.09.2006
Verlag: Springer-Verlag
Erschienen in: Annals of Surgical Oncology / Ausgabe 9/2006
Print ISSN: 1068-9265
Elektronische ISSN: 1534-4681
DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-006-9009-9

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