Blockade des PDGF-Rezeptors

Auszug

Das hochmaligne anaplastisch großzellige Lymphom („anaplastic large cell lymphoma“, ALCL) ist ein Non-Hodgkin-Lymphom, das überwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen auftritt. ALCL-Patienten haben oft eine chromosomale Translokation, die zu der Expression des Onkoproteins NPM-ALK führt. Die T-Zell-spezifische Deletion der AP-1-Transkriptionsfaktoren JunB und cJun in einem murinen NPM-ALK-Lymphom-Modell führte zu einer signifikanten Verzögerung in der Tumorentstehung und änderte den Charakter des Tumors zu einer nichtinvasiven Form. Die Tumoren zeigten eine deutliche Verringerung der Blutgefäßbildung, die mit der PDGFRB-Expression korrelierte, welches wir als neues direktes Ziel-Gen von JunB und cJun identifizierten. Die Inhibierung der PDGFRB-Aktivität mittels des Tyrosinkinasehemmers Imatinib führte zu einer starken Verringerung der Blutgefäße und des Tumorstromas und einer signifikant erhöhten Überlebensrate vergleichbar mit den Effekten bei Mäusen mit einer Deletion von JunB/cJun sowie einem signifikant verringertem Tumorwachstum bei transplantierten Tumoren. Weiter konnten wir auch rezidivierende und auf ALK-Inhibitoren unempfindliche Tumoren im Mausmodell erfolgreich behandeln sowie die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bei gleichzeitiger Behandlung mit ALK-Inhibitoren sowie Imatinib deutlich senken. …