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Publiziert am: 19.04.2023

Kutane Lymphome

Verfasst von: Marion Wobser

Hautlymphome umfassen ein breites Spektrum an prognostisch unterschiedlichen Subtypen, wobei T-Zell-Lymphome die häufigste Untergruppe darstellen. Für die endgültige Diagnosestellung ist eine sorgfältige klinisch-pathologische Korrelation entscheidend. Das häufigste Hautlymphom stellt die Mycosis fungoides dar, welche in Abhängigkeit des Krankheitsstadiums durch Patches, Plaques, Tumoren oder eine universelle Rötung des Hautorgans (= Erythrodermie) gekennzeichnet ist. Während in frühen Stadien bei der Mycosis fungoides meist hautgerichtete Therapiemaßnahmen ausreichen, sind in fortgeschrittenen Stadien und beim Sézary-Syndrom Systemtherapien oder multimodale und interdisziplinäre Therapiekonzepte indiziert. Zu den kutanen T-Zell-Lymphomen zählen des Weiteren indolente Subtypen mit meist solitärer Hautmanifestation wie die CD4-positive Lymphoproliferation oder das akrale CD8-positive Lymphom, zum anderen jedoch auch seltene aggressive Entitäten wie das periphere T-Zell-Lymphom oder das aggressive epidermotrope T-Zell-Lymphom. Kutane B-Zell-Lymphome sind selten. Während die Lebenserwartung beim kutanen Marginalzonenlymphom und kutanen follikulären B-Zell-Lymphom – trotz häufig kutaner Rezidive im Krankheitsverlauf – nahezu unbeeinträchtigt ist, zeigt das kutane großzellige B-Zell-Lymphom ein aggressives biologisches Verhalten.

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Definition
Pathophysiologie
Kutane T-Zell-Lymphome
Kutane B-Zell-Lymphome
Zusammenfassung

Definition

Kutane Lymphome sind hämatologische Neoplasien, welche zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf das Hautorgan beschränkt sind (Dippel et al. 2022; Dummer et al. 2021). Das häufigste kutane Lymphom ist die Mycosis fungoides. Ferner werden auch das Sézary-Syndrom sowie die blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie den Hautlymphomen zugerechnet, wobei diese allerdings bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine Disseminierung in das periphere Blut und meist auch in Lymphknoten (Sézary-Syndrom) bzw. Knochenmark (blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie) aufweisen. Kutane Lymphome zeigen ein biologisch unterschiedliches Verhalten im Vergleich zu den systemischen Non-Hodgkin-Lymphomen, welches bei therapeutischen Maßnahmen zu berücksichtigen ist.

Pathophysiologie

Hautlymphome sind mit einer Inzidenz von 1/100.000 selten. Die aktuelle Klassifikation (unter Berücksichtigung provisorischer Entitäten) ist in der World Health Organization(WHO)-/European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Klassifikation festgehalten (Willemze et al. 2019). Entscheidend für die endgültige Diagnosestellung ist die Korrelation klinischer Angaben mit dem histologischen Infiltratmuster und Immunphänotyp; ergänzend können molekulare Analysen die Diagnosestellung unterstützen. Meist sind reifzellige Lymphozyten (vorwiegend T-Zellen) die entsprechende Ursprungszelle.

Neoplastische T-Zellen der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms exprimieren meist CLA (kutanes Lymphozytenantigen) und CCR4 (C-C-Chemokinrezeptor Typ 4), entsprechend Skin-homing-Lymphozyten (Campbell et al. 2010). Während die Tumorzellen der Mycosis fungoides Merkmale einer Resident-memory-T-Zelle aufweisen, zeigt die Sézary-Zelle Charakteristika einer Central-memory-T-Zelle (CCR7, L-Selektin). Allerdings zeigt sich hier eine hohe phänotypische Plastizität (Horna et al. 2019; Roelens et al. 2017), insbesondere auch im weiteren Krankheitsverlauf und im Zuge von applizierten Systemtherapien. Hinsichtlich zugrunde liegender molekularer Alterationen hat sich in den letzten Jahren vor allem mittels „deep sequencing“ eine ausgesprochene Heterogenität der molekularen Alterationen bei der Mycosis fungoides und dem Sézary-Syndrom gezeigt. Zugrunde liegende onkogene Mutationen und chromosomale Fusionen betreffen insbesondere den T-Zell-Rezeptor- und NFκB-Signalweg, den JAK-STAT-Signalweg, den MAPK-Signalweg sowie zelluläre Mechanismen, welche epigenetische Modifikation sowie Zellzyklusregulation steuern (Choi et al. 2015; McGirt et al. 2015; Wang et al. 2015; Woollard et al. 2016).

Indolente und aggressive kutane B-Zell-Lymphome zeigen immunphänotypische Analogien sowie Überschneidungen im Genexpressions- und Mutationsprofil mit entsprechenden systemischen Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zell-Reihe (Zhang et al. 2022).

Kutane T-Zell-Lymphome

Kutane T-Zell-Lymphome stellen mit ca. 75 % die häufigste Gruppe innerhalb der Hautlymphome dar. Innerhalb der kutanen T-Zell-Lymphome werden allerdings prognostisch sehr differente Unterformen zusammengefasst.

Klinik und Diagnostik

Die Mycosis fungoides, das häufigste kutane Lymphom mit meist einem CD4-positiven T-Zell-Phänotyp, weist charakteristischerweise einen stadienhaften Verlauf auf (Wobser und Goebeler 2020; Jonak et al. 2021). In frühen Stadien finden sich Patches und Plaques (Abb. 1). Bei zunehmender Infiltration der Haut im weiteren Krankheitsverlauf können Tumoren mit Neigung zu Ulzeration und erhöhter Infektionsgefahr auftreten. Bei disseminierter Beteiligung des Hautorgans zeigt sich eine diffuse Rötung des Integumentes (Erythrodermie).

Einige Sonderformen der Mycosis fungoides weisen besondere Charakteristika aus. Hierzu zählen eine fokale oder diffuse Alopezie, Komedonen oder Zysten bei der follikulotropen Mycosis fungoides oder akrale Hyperkeratosen bei der pagetoiden Retikulose. Diese klinischen Charakteristika können die Diagnosestellung erschweren und verzögern. Zudem kann sich die CD8-positive Variante der Mycosis fungoides mit Pigmentverschiebungen an der Haut präsentieren.

Selten findet sich in fortgeschrittenen Stadien der Mycosis fungoides auch eine Disseminierung in Blut, Lymphknoten und viszeralen Organen (Olsen et al. 2007). Goldstandard zur Diagnose der Mycosis fungoides ist die histologische Untersuchung, welche durch immunhistologische Färbungen und gegebenenfalls weiterführende Klonalitätsanalysen des T-Zell-Rezeptors ergänzt wird und welche in Zusammenschau mit der Klinik zur entsprechenden Subtypzuordnung betrachtet werden muss.

Das Sézary-Syndrom manifestiert sich durch eine diffuse Rötung und Verdickung der Haut (Erythrodermie, Pachydermie) (Abb. 2), meist auch Lymphknotenvergrößerungen und den Nachweis von Tumorzellen im peripheren Blut. Neben der Histologie stellen beim Sézary-Syndrom somit die Blutuntersuchung (Differenzialblutbild, mikroskopischer Blutausstrich, Laktatdehydrogenase, Durchflusszytometrie des peripheren Blutes, gegebenenfalls Klonalitätsanalyse) sowie bildgebende Untersuchungen einen wichtigen Stellenwert zur Diagnosestellung und Stadieneinteilung dar. Insbesondere ein ausgeprägter und schwer zu kontrollierender Juckreiz führt beim Sézary-Syndrom oft zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Patienten mit Sézary-Syndrom sind durch eine erhöhte Infektionsgefahr gekennzeichnet. Während die Prognose früher Stadien der Mycosis fungoides in der Regel gut ist, zeigen fortgeschrittene Stadien ebenso wie das Sézary-Syndrom eine deutlich eingeschränkte Lebenserwartung (Agar et al. 2010).

Zu den seltenen kutanen T-Zell-Lymphomen (Kim et al. 2007) zählen die CD4-positive Lymphoproliferation (Plumptre et al. 2022) und das akrale CD8-positive Lymphom (Wobser et al. 2015), welche sich beide meist mit einer solitären Papel oder Plaque im Bereich des Kopfes präsentieren und eine exzellente Prognose aufweisen. Hier sind meist eine Watch-and-wait-Strategie oder hautgerichtete Therapiemaßnahmen ausreichend.

Im Gegensatz dazu zeigen das kutane periphere T-Zell-Lymphom und das CD8-positive aggressive epidermotrope T-Zell-Lymphom einen meist aggressiven Verlauf mit multiplen, rasch auftretenden Plaques und Tumoren, einem erhöhten Risiko für systemische Disseminierung und einer hohen Letalität (Kempf et al. 2021).

Eine besonderer Subtyp sind die CD30-positiven Lymphome, welche sich – namensgebend – durch die Expression des Oberflächenantigens CD30 auszeichnen (Kempf, Kerl, and Mitteldorf 2018). Hierzu gehört die lymphomatoide Papulose, welche sich in Form spontan abheilender Papeln präsentiert. Die Prognose ist exzellent; zu beachten ist bei diesem Lymphomsubtyp jedoch eine erhöhte Assoziation mit Zweitlymphomen (v. a. Mycosis fungoides, Morbus Hodgkin, kutanes oder systemisches großzellig-anaplastisches T-Zell-Lymphom) (Melchers et al. 2020). Auch wenn histologische, immunphänotypische und molekulare Analogien zur lymphomatoiden Papulose bestehen (Wobser et al. 2021), finden sich beim großzellig-anaplastischen T-Zell-Lymphom ein distinktes klinisches Bild mit meist rasch wachsenden, häufig ulzerierten Tumoren.

Differenzialdiagnose

Zu beachten ist, dass die Mycosis fungoides eine ausgesprochene Variabilität ihrer klinischen Präsentation aufweisen kann, welche unterschiedlichste entzündliche oder infektiöse Dermatosen (Psoriasis, Tinea corporis, Sweet-Syndrom, Ekzem, Lupus erythematodes) zu imitieren vermag. Hypopigmentierungen im Rahmen einer CD8-positiven Variante der Mycosis fungoides lassen an eine Vitiligo denken, Hyperpigmentierungen an postinflammatorische Residuen. Bei Patienten mit Erythrodermie sollte differenzialdiagnostisch neben entzündlichen und infektiösen Dermatosen (atopisches Ekzem, Psoriasis, Pityriasis rubra pilaris, Scabies crustosa) insbesondere das Sézary-Syndrom erwogen werden. Differenzialdiagnostisch ist die CD4-positive Lymphoproliferation und das akrale CD8-positive Lymphom von Pseudolymphomen, und die lymphomatoide Papulose von Iktusreaktionen oder Follikulitiden abzugrenzen. Multiple kutane Manifestationen und disseminierte rasch wachsende Hauttumoren sollten neben aggressiven primär kutanen Lymphomen auch an kutane Infiltrate durch systemische hämatologische Neoplasien (Lymphome, Leukämien) sowie Hautmetastasen solider Tumoren denken lassen.

Prognose und Therapie

Die Prognose der Mycosis fungoides in frühen Stadien (Stadium IA–IIA) ist gut, sinkt jedoch bei Eintritt ins Tumorstadium (Stadium IIB). Die Prognose ist bei systemischer Disseminierung (Stadium IV) sowie Blutbefall bzw. beim Sézary-Syndrom mit 5-Jahres-Überlebensraten < 30 % deutlich reduziert (Agar et al. 2010; Scarisbrick 2017). Die stadienabhängigen Therapieoptionen für die Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom sind in der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie für die kutanen Lymphome (Dippel et al. 2022) und in internationalen Therapieempfehlungen festgehalten (Mehta-Shah et al. 2020; Trautinger et al. 2017; Willemze et al. 2018). Topische Steroide der Klasse III–IV, topisches Chlormethingel, Lichttherapie und Radiatio (lokalisierte Radiatio, Ganzhautbestrahlung) können jeweils einzeln oder in Ergänzung zu einer Systemtherapie im Sinne eines multimodalen Therapieansatzes zum Einsatz kommen (Humme et al. 2014). Auch eine Kombination mit einer extrakorporalen Photopherese ist ein bewährtes Therapiekonzept vorzugsweise bei Blutbefall, beim Sézary-Syndrom und Erythrodermie.

Neben tradierten Therapieoptionen wie Interferon, Methotrexat, Bexaroten oder Chemotherapien – Gemcitabine, CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Predniso(lo)n – sind in den letzten Jahren neue Substanzen für kutane Lymphome zugelassen worden, wie das CD30-Immunotoxin Brentuximab vedotin (Prince et al. 2017) oder der CCR4-Antikörper Mogamulizumab (Kim et al. 2018). Eine in Einzelfallentscheidungen zu evaluierende Therapieoption ist zudem eine allogene Stammzelltransplantation, die allerdings eine entsprechend hohe Morbidität und Letalität bedingt. Die Therapie der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms richtet sich nach dem jeweiligen Krankheitsstadium, den Vortherapien und Vorerkrankungen (Scarisbrick et al. 2019; Quaglino et al. 2021; Scarisbrick et al. 2015).

Die Prognose der CD4-positiven Lymphoproliferation und des akralen CD8-positiven Lymphoms ist ebenso wie bei der lymphomatoiden Papulose exzellent. Auch beim anaplastischen T-Zell-Lymphom reichen somit meist lokale Therapiemaßnahmen (Exzision, Radiatio) zur Tumorkontrolle aus (Kempf et al. 2011). Insbesondere bei ausgedehnter Manifestation im Bereich der Extremitäten („extensive limb disease“) kann das kutane anaplastische T-Zell-Lymphom jedoch einen ungünstigen Krankheitsverlauf aufweisen (Woo et al. 2009). Im Falle multipler Läsionen oder einer seltenen nodalen Beteiligung bzw. extrakutanen Disseminierung kommen hier Systemtherapien wie Bexaroten, Methotrexat oder Brentuximab vedotin zum Einsatz.

Für aggressive, extensiv vorbehandelte und fortgeschrittene kutane Lymphome sind die therapeutischen Möglichkeiten häufig begrenzt. Meist bieten sich multimodale und interdisziplinäre Therapiekonzepte an. Die Ansprechraten auf Chemotherapien sind bei kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom, kutanes peripheres T-Zell-Lymphom) höherer Tumorstadien oft nur kurzfristig, Rezidive treten meist rasch innerhalb weniger Monate auf (Hughes et al. 2015). Zudem bergen zytoreduktive Therapien bei kutanen Lymphomen ein hohes Risiko an infektiösen Komplikationen. Juckreiz, schmerzhafte und nicht zuletzt auch kosmetisch beeinträchtigende Hautmanifestationen gehen mit einer reduzierten Lebensqualität einher (Molloy et al. 2020). Dementsprechend besteht ein hoher Bedarf an verträglichen, besser und vor allem auch nachhaltig wirksamen neuen Substanzen für kutane Lymphome.

Kutane B-Zell-Lymphome

Klinik

Kutane B-Zell-Lymphome sind selten. Zu unterscheiden sind indolente kutane B-Zell-Lymphome wie das kutane Marginalzonenlymphom und das kutane follikuläre B-Zell-Lymphom von aggressiven Subtypen wie dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom.

Die indolenten kutanen B-Zell-Lymphome manifestieren sich an der Haut mit meist langsam wachsenden roten Papeln und meist lokalisierten Tumoren (Senff et al. 2007).

Während beim follikulären B-Zell-Lymphom vorzugsweise Kopf und Rücken betroffen sind, findet sich das Marginalzonenlymphom vor allem an den oberen Extremitäten und am Stamm. Das histologische Muster und die zugrunde liegenden molekularen Aberrationen zeigen beim follikulären B-Zell-Lymphom der Haut Analogien zu den systemischen/nodalen B-Non-Hodgkin-Lymphomen (Barasch et al. 2020). Charakteristisch für das kutane Marginalzonenlymphom sind Mutationen im FAS-Gen (Maurus et al. 2018; Vela et al. 2021), welches eine Apoptoseresistenz der Tumorzellen impliziert.

Im Gegensatz zu den indolenten B-Zell-Lymphomen der Haut finden sich beim kutanen großzelligen B-Zell-Lymphom meist rasch wachsende, häufig ulzerierte Tumoren (Abb. 3). Diese treten in > 80 % an den Beinen auf. Dem großzelligen B-Zell-Lymphom liegen meist onkogene Treibermutationen in MYD88, PIM1 und CD79B zugrunde (Pham-Ledard et al. 2014; Mareschal et al. 2017).

Prognose und Therapie

Indolente kutane B-Zell-Lymphome können im Krankheitsverlauf zwar in ca. 25 % der Fälle kutane Rezidive aufweisen, zeigen allerdings nur selten eine systemische Disseminierung. Die Prognose ist somit sehr gut mit insgesamt unbeeinträchtigter Lebenserwartung. Dementsprechend sind auch hautgerichtete Therapiemaßnahmen (Exzision, Radiatio) in der Regel ausreichend. Bei fehlender Symptomatik ist durchaus auch eine Watch-and-wait-Strategie zu vertreten (Dippel et al. 2022; Krenitsky et al. 2022).

Demgegenüber ist das kutane diffus-großzellige B-Zell-Lymphom durch ein aggressives biologisches Verhalten mit hoher Rezidivrate und erhöhtem Risiko einer systemischen Disseminierung gekennzeichnet (Nicolay and Wobser 2016; Zhang et al. 2022; Hristov et al. 2019). Meist sind ältere Patienten betroffen. Entsprechend umfasst das Primärstaging des kutanen großzelligen B-Zell-Lymphoms eine intensive Durchuntersuchung inklusive klinischer Untersuchung, Labor, Schnittbildgebung und Knochenmarkpunktion zum Ausschluss eines systemischen großzelligen B-Zell-Lymphoms. Die Prognose des kutanen großzelligen B-Zell-Lymphoms ist bei 5-Jahres-Überlebensraten von < 60 % deutlich limitiert, wobei der additive Einsatz von Rituximab eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielen konnte (Grange et al. 2014). Therapeutischer Goldstandard ist somit beim kutanen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom eine Systemtherapie, z. B. nach dem R-CHOP Schema: Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Predniso(lo)n. In Abhängigkeit von Alter, Symptomatik, Komorbiditäten und Tumorstadium kann auch eine (palliative) lokale Radiatio der kutanen Tumoren indiziert sein (Dippel et al. 2022).

Zusammenfassung

Die klinisch-pathologische Korrelation ist der Goldstandard zur Diagnose kutaner Lymphome. Angesichts der ausgesprochenen Heterogenität primär kutaner Lymphome sind therapeutische Maßnahmen am jeweiligen Subtyp, dem entsprechenden Stadium der Erkrankung sowie Vortherapie und Komorbiditäten auszurichten. Aufgrund der Seltenheit und Komplexität der kutanen Lymphome bietet sich hinsichtlich Diagnostik, Therapie und Nachsorge eine Anbindung an spezialisierte Zentren an. Zudem sind eine Erfassung der Krankheitsverläufe in klinischen Registern sowie eine Erweiterung des therapeutischen Spektrums durch Behandlung innerhalb klinischer Studien sowie in einem interdisziplinären Ansatz anzustreben.

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Kutane Lymphome

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