Humangenetische Beratung und DNA-Diagnostik bei gynäkologischen Tumoren

Aufgrund der hohen Inzidenz des Mammakarzinoms mit gegenwärtig etwa 67.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland kann durchaus eine Häufung von familiären Fällen dieser Tumorart auftreten. Tritt der Brustkrebs in diesen Familien jedoch eher prämenopausal auf und werden zusätzlich kontralaterale Mammakarzinome, Eierstockkrebs oder Brustkrebs bei männlichen Verwandten beobachtet, muss eine genetische Prädisposition in Betracht gezogen werden. Etwa 7 % aller Mammakarzinome und rund 14 % aller Ovarialkarzinome werden auf Mutationen in prädisponierenden Tumorsuppressorgenen zurückgeführt (Zhang et al. 2011). Etwa 25 % aller erblichen Brust- und Eierstockkrebstumoren lassen sich ursächlich mit Mutationen in den beiden Hochrisikogenen BRCA1 (breast cancer 1) und BRCA2 (breast cancer 2) assoziiert, etwa 5 % mit Mutationen in moderat-penetranten Genen (>15 Gene), etwa 14 % mit Mutationen in sogenannten Niedrigrisikogenen (>70 Gene), während über 50 % der genetischen Ursachen noch unbekannt sind (Melchor und Benítez 2013).

Die beiden Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 spielen eine wichtige Rolle in der DNA-Doppelstrangreparatur und führen jeweils bei komplettem Funktionsausfall in der Zelle zur Akkumulation von DNA-Doppelstrangbrüchen und Verlust der genomischen Integrität (Roy et al. 2011). Beide Gene werden vor allem in der Brustdrüse und den Ovarien, aber auch in anderen Organsystemen exprimiert, wodurch eine Risikoerhöhung für die Entstehung anderer Tumorarten bedingt ist. Eine prospektive Studie ergab für Mutationsträgerinnen ein mittleres kumulatives Lebenszeitrisiko (kLR) bis zum 70. Lebensjahr von 60 % für BRCA1 und 55 % für BRCA2, das entsprechende kLR für das Ovarialkarzinom liegt bei 59 % bzw. 17 % (Mavaddat et al. 2013). Das kLR für ein kontralaterales Mammakarzinom 25 Jahre nach der Ersterkrankung liegt bei etwa 44 % für Mutationen in BRCA1 und 34 % in BRCA2 und ist abhängig vom Alter der Ersterkrankung. So liegt das kLR bei den erstmalig unter 40 Jahren erkrankten Mutationsträgerinnen bei 55 % für BRCA1 und 38 % für BRCA2 (Rhiem et al. 2012). Das Risiko für Prostatakarzinome, kolorektale Karzinome, Pankreaskarzinome und Mammakarzinome beim Mann ist ebenfalls erhöht (Kirchhoff et al. 2004; Liede et al. 2004; Kadouri et al. 2007).

Durch neuere Daten wird auch das PALB2-Gen als hoch penetrantes Risikogen eingestuft. Die Mutationsprävalenz liegt in der Kohorte des Deutschen Konsortiums bei 1,2 % (Hauke et al. 2018). Eine Studie ergab für Mutationsträgerinnen ein absolutes Risiko bis zum 80. Lebensjahr von 52,8 % für Brustkrebs, das entsprechende Risiko für das Ovarialkarzinom liegt bei 4,8 %. Das Risiko für Pankreaskarzinome und männliche Mammakarzinome scheint ebenfalls leicht erhöht zu sein (Yang et al. 2020).

Zu den moderat penetranten Risikogenen für das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom werden unter anderen die Gene CHEK2, ATM, RAD51C, RAD51D, BARD1 und BRIP1 gezählt (Tab. 1). Der klinische Stellenwert von Mutationen in diesen Genen ist derzeit jedoch oft unklar und Gegenstand weiterer wissenschaftlich-klinischer Untersuchungen.

Funktionell ist das CHEK2-Gen („checkpoint kinase 2“) ebenfalls in die Kontrolle des Zellzyklus und die DNA-Reparatur involviert (Meijers-Heijboer et al. 2002). Mutationen in diesem Gen sind mit einem 2-fachen kLR für das weibliche und einem 10-fachen kLR für das männliche Mammakarzinom korreliert. Neue Daten zeigen, dass die Mutationspenetranz wesentlich von der Familienkonstellation abhängt. Bei Frauen steigt das Brustkrebsrisiko bis auf das 5-fache und das kLR bis zum 70. Lebensjahr bei einer familiären Belastung auf bis zu 37 % an (Weischer et al. 2008). Die Mutationsfrequenz innerhalb des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) wird mit bis zu 4 % beziffert (Meindl et al. 2015). CHEK2 wird durch ATM (ATM-Serin/Threonin-Kinase) phosphoryliert und damit aktiviert. Somit ist das Tumorsuppressorgen ATM, das im autosomal-rezessiven Erbgang ursächlich für die Ataxia teleangiectasia (AT) verantwortlich ist, ebenfalls an der Erhaltung der genomischen Integrität beteiligt. Die sich im Kindesalter manifestierende AT ist gekennzeichnet durch neurologische Symptome, Teleangiektasien, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen durch eine humorale Immunschwäche und ein erhöhtes Krebsrisiko, insbesondere für Lymphome (Morrell et al. 1986). Heterozygote Anlageträgerinnen zeigen ein 2,4-fach erhöhtes Mammakarzinomrisiko, der Anteil an ursächlichen ATM-Mutationen bei familiärem Brustkrebs könnte bei bis zu 2,7 % aller familiären Fälle liegen (Renwick et al. 2006).

Weitere moderat-penetrante Risikogene für das Mamma- und Ovarialkarzinom sind RAD51C und RAD51D, welche wie BRCA2 und PALB2 im autosomal-rezessiven Erbgang (d. h. bei Vorliegen einer väterlichen und mütterlichen Mutation bei den Nachkommen) zur Fanconi-Anämie führen, einer progressiven Panzytopenie mit angeborenen Fehlbildungen und einer Prädisposition für das Auftreten hämatologischer oder solider Tumoren. Bei heterozygoten Anlageträgerinnen in den Genen RAD51C und RAD51D ist insbesondere das Risiko für das Ovarialkarzinom bis zu 6-fach erhöht, das Mammakarzinomrisiko scheint dagegen nur leicht erhöht zu sein (Meindl et al. 2010; Loveday et al. 2011). Zusammengenommen finden sich in den Genen für RAD51C undRAD51D ursächliche Mutationen in etwa 0,3 % der familiären Fälle.

Das LFS wird durch Keimbahnmutationen im Tumorsuppressorgen TP53 verursacht (Tab. 1). In bis zu 80 % der Fälle findet sich eine positive Familienanamnese, die restlichen Erkrankungsfälle werden in der Regel durch Neumutationen verursacht. Gekennzeichnet ist das LFS durch das Auftreten multipler Tumoren im Kindes- und frühen Erwachsenenalter. Im Kindesalter werden am häufigsten adrenokortikale Karzinome, Weichteilsarkome, Leukämien und Tumoren des zentralen Nervensystems beobachtet. Im Erwachsenenalter finden sich gehäuft Osteosarkome und der prämenopausale Brustkrebs, der bereits um das 20. Lebensjahr auftreten kann. Bis zum 45. Lebensjahr sind 84 % der weiblichen TP53-Mutationsträger an Krebs erkrankt, 80 % hiervon an einem Mammakarzinom (Bendig et al. 2004; Chompret et al. 2000).

Das CS gehört zum Formenkreis der PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrome, gemeinsam mit dem Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom, dem adulten Lhermitte-Duclos-Syndrom (auch bekannt unter dysplastisches Gangliozytom) und dem Makrozephalie/Autismus-Syndrom. Beim CS handelt es um eine seltene Multisystemerkrankung, die durch das Auftreten multipler Hamartome der Haut und innerer Organe sowie einer Prädisposition für maligne Tumoren der Brust, der Schilddrüse sowie der Gebärmutter gekennzeichnet ist (Tab. 1). Das Lebenszeitrisiko für das Mammakarzinom wird auf etwa 85 %, das für das Schilddrüsenkarzinom auf etwa 35 % und das für das Endometriumkarzinom auf 28 % geschätzt (Tan et al. 2012). Pathognomonisch ist die Kombination aus fazialen Trichilemmomen (benigner Tumor der äußeren Haarwurzelscheide), akralen Keratosen und einer Papillomatose der Haut und Schleimhaut. Hervorgerufen wird das CS in 80 % der Fälle durch Keimbahnmutationen im PTEN-Gen, das für eine Protein- und Lipidphosphatase kodiert, welche bei der Regulation des Glukosestoffwechsels, des Zellzyklus und der Apoptose eine Rolle spielt.

Im PJS manifestieren sich charakteristischerweise Polypen (Hamartome) im Magen-Darm-Trakt und Pigmentflecken auf Lippen- und Wangenschleimhaut (Tab. 1). Die Pigmentierungsflecken treten in der Regel in der Kindheit auf. Es besteht zudem ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen vor allem des Gastrointestinaltrakts und der Mammae. Das kLR bis zum 70. Lebensjahr für Brustkrebs wird mit bis zu 45 % angegeben, für gynäkologische Tumoren bis zu 18 % (Hearle et al. 2006). Das PJS ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, jedoch werden in etwa 50 % der Fälle Neumutationen vermutet. Bei etwa 80 % der Patienten sind Mutationen im STK11-Gen, welches eine p53-abhängige Apoptose induziert, nachweisbar.

Das HDGC ist erblich und disponiert für Magenkarzinome, die ursächlich mit Keimbahnmutationen im CDH1-Gen, welches das E-Cadherin kodiert, assoziiert sind (Tab. 1). CDH1-Mutationsträgerinnen haben ein kLR bis zum 80. Lebensjahr für ein diffuses Magenkarzinom von 56 % (versus 70 % bei Männern) sowie ein zusätzliches 42 %iges Risiko für ein lobuläres Mammakarzinom (Hansford et al. 2015). Es gibt Hinweise, dass sich E-Cadherin-defiziente lobuläre Mammakarzinome nicht herdförmig im Gewebe ausbreiten sowie eine geringere Sensitivität in der Mammografie zeigen als invasiv duktale Mammakarzinome, was in der Früherkennung unbedingt zu berücksichtigen ist (van der Post et al. 2015).

Das HNPCC oder Lynch-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Prädisposition für kolorektale Karzinome sowie extrakolonische Tumoren (Tab. 1). Ursächlich sind Mutationen in den Mismatch-Reparaturgenen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. In seltenen Fällen liegen pathogene Deletionen des EPCAM-Gens vor, welches in enger genomischer Nachbarschaft zu MSH2 liegt (Kuiper et al. 2011). Mismatch-Reparaturgene erkennen eine Fehlpaarung einzelner Basen in DNA-Doppelsträngen und schneiden diese heraus. Ein Defekt in einem dieser DNA-Reparaturgene führt häufig zu Mikrosatelliteninstabilität (MSI), deren Testung zusammen mit der immunhistochemischen Darstellung der Proteinexpression am Tumorgewebe als erste Stufe im Zuge der molekulargenetischen Diagnostik eingesetzt wird. Heterozygote Anlageträgerinnen besitzen je nach betroffenem Gen ein kLR bis zum 70. Lebensjahr von bis zu 50 % für das Kolonkarzinom (MLH1) bzw. 49 % für das Endometriumkarzinom (MSH6) sowie 8 % für das Ovarialkarzinom (Barrow et al. 2009). Weitere assoziierte Tumoren sind Magen-, Pankreas-, Dünndarm-, hepatobiliäre, urogenitale Karzinome und Gehirntumoren.

Besteht der Verdacht auf eine familiäre Tumordisposition, wird einer erkrankten oder ratsuchenden Patientin eine humangenetische Beratung dringend empfohlen. Für den familiären Brust- und Eierstockkrebs wurden seitens des GC-HBOC Kriterien entwickelt, bei welcher Familienkonstellation eine molekulargenetische Testung erfolgen kann (Meindl et al. 2015). Im Rahmen einer interdisziplinären Beratung werden Patientinnen in den GC-HBOC-Zentren die humangenetischen und gynäkologischen Hintergründe und Besonderheiten des hereditären Brust- und Eierstockkrebses erläutert, bei Bedarf wird eine psychoonkologische Mitbetreuung angeboten.

Bei der humangenetischen Beratung werden zunächst die Eigen- und Familienanamnese der Patientin erhoben und nach eingehender Stammbaumanalyse das individuelle Risiko ermittelt. Hochleistungsfähige computerbasierte Kalkulationsprogramme leisten hierbei Hilfestellung. Im Anschluss erfolgt die Beratung über genetische Aspekte unter Einschluss von Ätiologie, Pathogenese, Erkrankungswahrscheinlichkeiten sowie der Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik. Die genetische Beratung als persönlicher Kommunikationsprozess soll die Patientin bei der individuellen Entscheidungsfindung unter Berücksichtigung der jeweiligen persönlichen und familiären Situation unterstützen und wird ergebnisoffen durchgeführt (S2-Leitlinie Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung 2011).

Gegenwärtig wird in den GC-HBOC-Zentren eine molekulargenetische Untersuchung von 11 Risikogenen (BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53, CDH1, BARD1 und BRIP1) durchgeführt. Wird bei der Indexpatientin eine pathogene Mutation in einem der Gene nachgewiesen, werden ihr die Teilnahme an einem intensivierten Früherkennungsprogramm angeboten und die Möglichkeiten der primären Prävention erläutert. Familienangehörigen steht eine prädiktive Testung auf die familienspezifische Mutation offen.

Bei Nachweis einer pathogenen Mutation werden Hochrisikopatientinnen aus der Familie in die intensivierte Früherkennung aufgenommen und prophylaktische Maßnahmen angeboten. Wird hingegen die familienspezifische Mutation bei einer Ratsuchenden der Familie nach prädiktiver DNA-Testung nicht nachgewiesen, kann eine Entlastung für diese Person ausgesprochen werden, die regulären Früherkennungsmaßnahmen sind dann ausreichend.

Wird bei der Mutationssuche einer Indexpatientin keine ursächliche Mutation in einem der 11 Risikogene detektiert, so ist dies kein Ausschluss einer familiären Belastung. Patientinnen, deren Brustkrebserkrankung vor dem 40. Lebensjahr auftrat, und gesunden Angehörigen kann bei einer Hochrisikosituation (rechnerisches Erkrankungsrisiko bei einem 10-Jahres-Risiko ≥5 % nach BOADICEA; Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm, https://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/) dennoch die Teilnahme an einem intensivierten Früherkennungsprogramm bis zum 50. Lebensjahr angeboten werden.

Der Verdacht auf ein HNPCC kann gestellt werden, wenn eines der revidierten Bethesda-Kriterien erfüllt ist (Piñol et al. 2005). Bei auffälligem Befund in einem der Gene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 wird analog zum familiären Brust- und Eierstockkrebs eine intensivierte Früherkennung seitens des Konsortiums Familiärer Darmkrebs der Deutschen Krebshilfe empfohlen (Schulmann et al. 2004; S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Januar 2019). Auch der mögliche Nutzen prophylaktischer operativer Maßnahmen (Hysterektomie und ggf. Adnexektomie) sollte diskutiert werden (Schmeler et al. 2006; S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Januar 2019).