Reproduktive Physiologie: Grundlagen der Fortpflanzung

Die Abgabe der Spermien erfolgt über die Ejakulation in das vordere Scheidengewölbe. Das saure Scheidenmilieu wirkt dabei mit einem pH von 3,8 bis 4,5 spermizid, das zervikale Sekret hingegen unterstützt mit einem pH von 7 die Motilität der Spermien (Martyn et al. 2014). Ziel der Spermien in der Vagina muss es also sein, entweder unmittelbar Kontakt zur Zervix aufzunehmen – was vielen Spermien auch gelingt – oder einen Schutz gegen das saure Scheidenmilieu aufzubauen. Dies erfolgt über die Formation eines Gels aus dem Ejakulat vor dem äußeren Muttermund. Aus diesem Gel heraus können die Spermien innerhalb von 30–60 min in den zervikalen Mukus entlassen werden. Darüber hinaus stellt das Gel das Verhindern eines übermäßigen Zurücklaufens der Spermien aus der Scheide sicher (Suarez und Pacey 2006).

Das zervikale Sekret stellt nach der Vagina die nächste Barriere der Spermien im weiblichen Organismus dar. Nur um den Zeitpunkt der Ovulation ist der zervikale Mukus für die Spermien tatsächlich penetrierbar. Unter Östrogeneinfluss in der ersten Zyklushälfte steigt die Sekretionsmenge des zunehmend wässrigen Sekretes mit verminderter Viskosität an. Es besteht nun neben 95 % Wasser aus fibrillären Glykoproteinen, löslichen Stoffen wie Glukose, Mannose, Maltose, Lipiden, Peptiden, Aminosäuren, Proteinen und anorganischen Salzen. Eine Spinnbarkeit des Sekretes wird sichtbar und die Spermien können den Mukus aufgrund der mizellenartigen, parallelen Struktur mit großen Zwischenräumen gut penetrieren. Postovulatorisch nimmt mit steigendem Progesteronspiegel die Viskosität des Sekretes wieder zu, und die Sekretionsmenge nimmt ab. Das Zervikalsekret ist nun gitterförmig aufgebaut mit kleineren Zwischenräumen. In dieser Phase ist die zervikale Passage für die Spermien kaum passierbar (Curlin und Bursac 2013; Martyn et al. 2014). So wie der Mukus in der richtigen Zyklushälfte die Spermien in ihrem Transport, ihrer Weiterleitung und ihrer Akzeptanz in Richtung Eizelle unterstützen kann, so stellt er aber doch auch einen ersten Selektionsmechanismus dar. Morphologisch auffällige und weniger gut bewegliche Spermien werden ausselektiert. Ob die Zervix darüber hinaus auch als Reservoir für Spermien dient, ist bislang nicht geklärt. Nach erfolgtem Koitus oder Durchführungen von Inseminationen können bis zu 5 Tage später noch bewegliche Spermien in der Zervix nachgewiesen werden – ob diese aber auch für eine Befruchtung zur Verfügung stehen würden, ist unklar. Sicher ist, dass nach Kontakt der Spermien mit der Zervix eine lymphozytäre Immunantwort des weiblichen Organismus erfolgt und das langfristige Überleben der Spermien in der Zervix dadurch gefährdet ist (Suarez und Pacey 2006).

Nach erfolgreicher Passage des Zervikalkanals durchqueren die Spermien das Cavum uteri in Richtung der inneren Tubenabgänge. Muskuläre Kontrakturen der Gebärmutter und uterines Sekret helfen den Spermien den Weg hinauf. Die Verweildauer der Spermien im Cavum uteri ist schwer zu bestimmen. Rechnerisch wäre bei einem durchschnittlich großen Cavum und einer durchschnittlichen Geschwindigkeit eines Spermiums von 5 mm/min das Cavum uteri in nur 10 min überwunden. Studien belegen, dass nur 5 min nach Durchführung einer vaginalen Insemination Spermien in den Tuben nachgewiesen werden konnten (Suarez und Pacey 2006).

Außergewöhnlich viele Spermien finden auf ihrem Weg zur Eizelle den Eingang in die Tube, die zum ovulatorischen Ovar gehört. Dies wird vermutlich durch direkte Gefäßanastomosen zwischen Ovar, Tube und Uterus hervorgerufen, wodurch die Konzentration an Sexualsteroiden aus dem dominanten Follikel des ovulatorischen Ovars in der Tube und des Uterus auf der gleichen Seite steigt. Vermutlich ist es dieser Gradient, der den Spermien den Weg in die richtige Tube aufzeigt (Suarez und Pacey 2006). Die Passage durch den uterotubaren Übergang selber stellt möglicherweise einen weiteren Selektionsmechanismus dar. Studien legen nahe, dass an dieser Stelle die Spermien auf bestimmte Oberflächenmoleküle gescreent werden. Das Vorhandensein dieser Proteine dient quasi als Schüssel zum Einlass in die Tube. Spermien, die kein vollständiges Expressionsmuster aufweisen, können nicht passieren (Sakkas et al. 2015), dies kann in Tierstudien bei bis zu 90 % der uterinen Spermien der Fall sein (Holt und Fazeli 2016).

Sowohl für die Zervix als auch für die Tuben gibt es Hinweise, dass sie als Spermienreservoir dienen. Wie aber bereits oben erwähnt, stellt sich sowohl in der Zervix als auch im Uterus nach Eintritt der Spermien eine Immunantwort des weiblichen Genitaltrakts mit Infiltration von Lymphozyten ein. Ob unter der Bedingung einer Abwehrreaktion ein Überleben der Spermien möglich ist, ist fraglich. Die Tuben hingegen zeigen keine Immunantwort auf den Kontakt zu Spermien, sondern – im Gegenteil – eine hohe Bindungsaffinität zu den Spermien. In vitro können mit ihren Köpfen ans tubare Epithel gebundene Spermien mehrere Tage überleben (Suarez und Pacey 2006). Die Bindung der Spermien an das Epithel scheint aber neben der Förderung der Beweglichkeit der Spermien und dem Anbieten von Überlebensvorteilen auch weitere Vorteile zu haben. Sie führt zum Beispiel zu einem weiteren Selektionsmechanismus auf dem Weg zum perfekten Spermium für die Oozyte. Die Epithelzellen können vermutlich über das Expressionsmuster verschiedener Oberflächenmoleküle auf den Spermien die Stabilität des innenliegenden Chromatins prüfen. Sie stellen dann eine festere Bindung zu den Chromatin-instabilen Spermien her, sodass diese an einer möglichen Weiterreise in Richtung der Eizelle behindert werden (Holt und Fazeli 2016).

Zu diesem Zeitpunkt des Spermientransportes sind die Spermien noch nicht endgültig befruchtungsfähig. Dazu müssen sie zunächst noch eine Reihe von Veränderungen durchlaufen: die Kapazitation und die Hyperaktivität. Die genauen Auslöser für die Veränderungen sind nicht bekannt, vermutlich sind es aber Faktoren der Ovulation. Die Kapazitation führt zunächst zu Veränderungen der Plasmamembran in Vorbereitung auf die Akrosomreaktion, die für die Befruchtung eine zwingende Voraussetzung darstellt. Die Hyperaktivität, eine Veränderung der Schwanzaktivität des Spermiums, bewirkt die verbesserte Motilität der Spermien in Richtung der Eizelle und ein wirksames Durchdringen der Zona pelucida. Beide Faktoren zusammen können aber auch bei der Lösung der Spermien vom Epithel eine wichtige Rolle spielen. Der genaue Mechanismus der Lösung vom Epithel ist ebenfalls noch unklar. Es liegt aber nahe, dass dies ein hoch selektiver und langsam kontinuierlicher Prozess ist, um das Syndrom der Polyspermie in der Eizelle zu verhindern. Studien haben belegt, dass die unmittelbare Insemination der Spermien in die Ampulle der Tube – unter Umgehung der epithelialen Bindungsoptionen – das Risiko für die Polyspermie um ein Vielfaches erhöht. Die Spermien lösen sich vom Epithel und gehen in den ampullären Teil der Tube über, um dort das Ei zu befruchten. Die Hyperaktivität hilft den Spermien dabei, das tubare Sekret zu überwinden und die Kumuluszellen sowie die Zona pelucida der Oozyte zu durchdringen. Aufgrund welcher Mechanismen das Spermium die Oozyte gezielt sucht und findet, ist bislang nicht eindeutig geklärt. Es gibt Hinweise auf das Prinzip der Thermotaxis, wobei ein Temperaturunterschied von plus 2 °C im ampullären Teil der Tube die Spermien in die Richtung der Oozyte lenken soll. Zusätzlich soll eine Form der Chemotaxis wirksam sein, wobei die Spermien durch Faktoren der follikulären Flüssigkeit angezogen werden (Suarez und Pacey 2006; Lyons et al. 2006; Holt und Fazeli 2016; Martyn et al. 2014).

Zum Zeitpunkt der Ovulation stülpt sich der ampulläre Teil der Tube um das Ovar bzw. den dominanten Follikel. Dabei sollen prostaglandininduzierte Vor- und Rückwärtsbewegungen helfen, einen großen Teil der Kumulusmassen abzustoßen und das Ei aufzunehmen. Für eine optimale Eizellaufnahme in die Tube sollen die Anionen-behafteten Zilien der Ampulle verantwortlich sein. Die Ampulle ist aber nicht nur in der Lage, das Ei direkt aus dem Ovar in Empfang zu nehmen, auch aus dem Douglas und damit z. B. von der kontralateralen Seite kann eine Oozyte über den Fimbrientrichter in die Tube gelangen.

In den kommenden 8 h wird die Oozyte in Richtung des isthmisch-ampullären Übergangs transportiert. In dieser Zeit findet die Befruchtung der Eizelle also innerhalb der Ampulle statt (Abb. 2). In den folgenden 72 h verbleibt die befruchtete Eizelle – offenbar durch das Vorhandensein von ausgeprägtem Mukus und hohem Muskeltonus der Tube unter dem Einfluss der Östrogene – in der Ampulle. Erst durch die vermehrte Bildung von Progesteron und Antagonisierung des Östrogenprozesses entspannt sich die Muskulatur und der Mukus wird aufgelöst, sodass der weitere Transport der befruchteten Eizelle beginnen kann. Die Sexualsteroide können in der Tube ihre volle Wirkung entfalten, da die Wirkung unmittelbar aus dem Ovar erfolgt, Es werden postovulatorisch in der Tube wesentlich höhere Konzentrationen an Sexualsteroiden gemessen als im peripheren Blut. Der Arrest im embryonalen Transport soll wichtige nutritive und entwicklungsbiologische Ursachen haben, außerdem erfolgt dadurch das Entlassen des Embryos aus der Tube in den Uterus zum Zeitpunkt der maximalem endometrialen Rezeptivität. Der weitere Transport der befruchteten Eizelle entlang der Tube wird durch die Muskulatur, die luminale Flüssigkeit und die Zilienbewegung bestimmt, wobei dabei vor allem der rhythmische Schlag der Zilien eine herausragende Rolle spielt (Ascher et al. 1986; Croxatto 2002; Lyons et al. 2006).

Bereits im Eileiter erfolgt durch den Einfluss von mütterlichen Zytokinen eine erste embryo-maternale Kommunikation. Dieser Einfluss fördert die gesunde embryonale Entwicklung und stimmt den Embryo auf die jeweilige individuelle mütterliche Umgebung ein. Eine erste gesunde Adaptation kann dadurch stattfinden, ebenso aber auch bei Fehlentwicklung bereits der Arrest eines weiteren Wachstums oder die gesteuerte Apotose. Somit können Zytokine nicht nur unmittelbar Einfluss auf die embryonale Entwicklung nehmen, sondern auch langfristig Einfluss auf die Gesundheit der Nachkommen haben (Robertson et al. 2015).

Durch den Einfluss des Progesterons nach der Ovulation auf das Endometrium kommt es zu einer präimplantatorischen Dezidualisierung des Endometriums. Es wird vermehrt Prolaktin, „insulin-like growth factor“ und Glykogen ausgeschüttet. Diese Dezidualisierung vor Kontakt des Endometriums mit dem Embryo ist eine spezielle Eigenschaft der menstruierenden Spezies. Möglicherweise ist dieser Mechanismus nicht nur Voraussetzung für eine adäquate Trophoblastinavsion, sondern auch für einen Selektionsmechanismus, der aneuploide Embryonen von euploiden Embryonen zu unterscheiden vermag und dadurch zu gesünderen Nachkommen verhilft (Maybin und Critchley 2015). Zunächst entwickelt sich der Embryo während des Transportes entlang der Tube über die Morula in eine Blastozyste, woraus sich dann die innere Zellmasse und der Trophoblast entwickeln. Nach Erreichen des Uterus „schlüpft“ die Blastozyste aus der Zona pelucida und kann mit ihren äußeren Epithelschichten Kontakt zum Endometrium aufnehmen, sich schnell implantieren und sodann Kontakt zur mütterlichen Zirkulation aufzunehmen (Donaghay und Lessey 2007).

Das Endometrium zeigt dabei vor allem eine Stromaveränderung durch Vergrößerung der Stromazellen, Einlagerung von Fett und Glykogen, Ausbildung einer extrazellulären Matrix und der Einwanderung von immunkompetenten Zellen in das Endometrium. Der genaue Prozess der Implantation ist, obwohl ein so wichtiger Vorgang in der Fortpflanzung, bis heute nicht abschließend verstanden. Fest steht, dass ein adäquates endometriales Wachstum sowie ein adäquates embryonales Wachstum nach Kontakt und Anheftung durch den Embryo letztlich zu einer invasiven, aber dennoch limitierten Invasion des Trophoblasten und der Plazentation führen (Donaghay und Lessey 2007; Mahajan 2015).