Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Interaktionen und Dosismodifikationen

Die klinische Pharmakologie ist eine neuere Disziplin, die sich mit dem Verhalten von Arzneimitteln im menschlichen Körper beschäftigt. Wichtige Aspekte der klinischen Pharmakologie sind:Bei den klassischen Zytostatika besteht das Paradigma in der Zytoreduktion von Tumorzellen durch letale Eingriffe in Vorgänge wie DNA-Replikation oder Apoptoseregulation. Bei den neueren Onkologika hingegen wird der Effekt meistens durch die Hemmung onkogener molekularer Signalkaskaden bewirkt (deshalb sprechen wir auch von molekular zielgerichteten Onkologika).

Während sich die klassischen Zytostatika durch geringe therapeutische Breite und relativ häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auszeichnen, haben die neueren Onkologika häufig eine größere therapeutische Breite und ein relativ spezifisches Nebenwirkungsprofil. Das grundsätzlich differente pharmakologische Profil der neueren Onkologika gegenüber den klassischen Zytostatika favorisiert deshalb auch eine längerdauernde Verabreichung. Die Behandlung mit neueren Onkologika ist keineswegs weniger anspruchsvoll, sondern bringt spezifische Probleme mit sich, etwa das teils erhebliche Risiko von Arzneimittelinteraktionen (insbesondere bei den oralen Tyrosinkinaseinhibitoren, TKI), die Möglichkeit chronisch-kumulativer Arzneimitteltoxizität sowie das Problem der Patientencompliance bei chronischer oraler Einnahme. Deshalb ist die Kenntnis pharmakologischer Aspekte bei der Behandlung mit neueren Onkologika von besonderer Bedeutung, wie auch die enge Zusammenarbeit zwischen dem in der Klinik tätigen Spezialisten und den mitbetreuenden Fachärzten und Grundversorgern.

Die Arzneimittelentwicklung in der Onkologie hat sich seit Ende der 1990er-Jahre rasant beschleunigt, bedingt durch das größere Wissen um zelluläre Regulationsmechanismen bösartiger Tumoren und davon abgeleiteten pharmakologischen Zielstrukturen, und dies hat zur Identifikation immer neuer Gruppen von Onkologika geführt. Die Innovationskraft in der Onkologie und die große Anzahl neu zugelassener Onkologika stellt eine besondere Herausforderung an die behandelnden Spezialisten dar.

Trotzdem ist die Rate erfolgreicher Arzeimittel, die es letztlich bis zur Zulassung schaffen, in der Onkologie immer noch geringer als in anderen medizinischen Spezialitäten. Dies hängt auch mit den teils anspruchsvollen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften dieser neueren Onkologika zusammen. Moderne Untersuchungstechniken in den Bereichen der Bioanalytik (massenspektrometrische Quantifizierung von Onkologika im Plasma, Identifizierung genomischer, proteomischer und metabolomischer Biomarker) oder der pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellierung (kompartimentale Analyse, Populationsanalyse, nichtlineare Modellierung) gewinnen hier an Bedeutung und können unser Verständnis eines spezifischen Arzneimittels sowie dessen individualisierten klinischen Einsatz unterstützen.

Die Therapieindividualisierung in der Onkologie hat durch die Definition molekularer Tumorgruppen bereits große Fortschritte gemacht. Pharmakologische Aspekte können aber auch Grundlage einer weiteren Therapieindividualisierung sein.

Die Pharmakokinetik ist ein essenzieller Bestandteil in der Arzneimittelentwicklung, indem sie das Verhalten eines Arzneimittels im menschlichen Körper beschreibt. Sie bezieht sich dabei auf die 4 Prozesse Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination (ADME). Dabei werden Arzneimitteldosis, Verabreichungsmodus und Verabreichungsweg mit den im Körper gemessenen Konzentrationsverläufen mathematisch in Beziehung gesetzt.

Verschiedene individuelle Faktoren wie z. B. Körpergewicht, Leber- und Nierenfunktion, Patientengeschlecht oder konkomittierend verabreichte Substanzen können die Plasma- und Gewebskonzentrationen eines Arzneimittels beeinflussen (Tab. 1).

Für repetitiv verabreichte Arzneimittel wird die Beschreibung des pharmakokinetischen Verhaltens häufig simplifiziert, indem die Verteilung in einem (virtuellen) singulären Kompartiment beschrieben und die resultierende Plasmakonzentration nach Erreichen des Steady-State-Zustands mit dem aus vor- oder frühklinisch bekannten Zielwerten, z. B. einer Minimal- oder Maximalkonzentration, oder einem Zielbereich in Beziehung gesetzt wird. Die Messung von Plasmakonzentration mit anschließender Dosismodifikation mit dem Ziel, die Plasmakonzentrationen in einen therapeutischen Bereich zu bringen, wird TDM („therapeutic drug monitoring“) genannt. Solche Strategien haben bei vielen Antibiotika, wie etwa den Aminoglykosiden oder dem Vancomycin, Eingang in die Routine gefunden und werden auch bei onkologischen Patienten empfohlen (Joerger et al. 2004). Aus verschiedenen Gründen hat sich die TDM bei Onkologika nicht oder nur in sehr begrenztem Rahmen durchgesetzt:

Bei adulten Tumorpatienten kann TDM von 5-Fluorouracil mit nachfolgender Dosisanpassung für Patienten mit kolorektalen oder HNO-Tumoren empfohlen werden, da rund 60 % dieser Patienten mit Standardschemata eine Unterdosierung von 5-Fluorouracil erfahren (Beumer et al. 2019). Ähnliche Empfehlungen werden zurzeit erarbeitet für TDM von 3-wöchentlichem Paclitaxel, basierend auf Resultaten einer randomisierten klinischen Studie, die eine Verminderung von Paclitaxel-assoziierter Neuropathie durch Anwendung von TDM in Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom fand (Joerger et al. 2016). Auch bei den neueren, oral verabreichten Onkologika könnten Dosierungsstrategien basierend auf TDM zukünftig eine Rolle spielen.

Bei der Beschreibung pharmakokinetischer Vorgänge in der initialen Phase der Gleichgewichtsfindung werden Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination als parallel ablaufende und sich gegenseitig beeinflussende Prozesse berücksichtigt. Dafür werden mathematische Modelle angewendet, welche die Verteilung eines Arzneimittels in fiktiven Körperräumen mit homogenen pharmakokinetischen Eigenschaften (Kompartimente) beschreiben. Im einfachsten Fall liegt ein Einkompartimentmodell vor, wobei davon ausgegangen wird, dass sich das Arzneimittel homogen im ganzen Körper verteilt (apparentes Verteilungsvolumen). Diese Vereinfachung gilt für viele Substanzen im Gleichgewichtszustand, nicht jedoch in der initialen Phase nach Gabe des Arzneimittels. Die Verteilungsphase eines Arzneimittels lässt sich in der Plasmakonzentrationskurve einfach definieren, da die Konzentrationen des Arzneimittels in dieser Phase höher sind, als wir vom finalen Verteilungsvolumen erwarten würden (Arzneimitteldosis/Volumen), weil die Substanz noch im Körper verteilt wird und die Plasmakonzentrationen stärker abfallen als in der terminalen Phase der Plasmakonzentrationskurve. Hier genügt das Einkompartiment nicht mehr. Durch Hinzufügen fiktiver peripherer Kompartimente, die mit dem Plasmaraum in Verbindung stehen, können unterschiedliche Verteilungsprozesse mathematisch beschrieben werden (Mehrkompartimentsmodelle). Der absolute Wert solcher Kompartimente kann dabei nur teilweise realen Kompartimenten wie etwa dem Plasmaraum oder dem intrazellulären Raum zugeordnet werden.

Nach der Verteilungsphase folgt die Eliminationsphase eines Arzneimittels. In den meisten Fällen folgt die Elimination einem Prozess erster Ordnung, d. h., die Rate der Elimination ist direkt proportional zur Plasmakonzentration des Arzneimittels. In diesem Fall sprechen wir von linearer Kinetik, und wir definieren die Eliminationskonstante einer Substanz aus dem Verhältnis von Plasmakonzentration und Zeit:

Dabei entspricht dC/dt der Konzentrationsänderung pro Zeiteinheit, kC der Eliminationskonstante der Substanz. Die Integration von Gl. 1 beschreibt die Substanzkonzentration zu einem bestimmten Zeitpunkt (Gl. 2):

Dabei entspricht C₀ der Plasmakonzentration der Substanz zum Zeitpunkt t₀ unter Annahme einer sofortigen homogenen Verteilung nach intravenöser Bolusgabe. Bei bekannter Eliminationskonstante k lassen sich aus Gl. 2 die Plasmakonzentrationen einer Substanz zu beliebigen Zeitpunkten t berechnen, die semilogarithmisch in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt eine Gerade mit der Steigung k ergeben (Abb. 1).

Ein häufig verwendeter Parameter zur Beschreibung der Arzneimittelelimination ist die Halbwertszeit (t1/2), die der Zeit entspricht, die der Körper benötigt, um die Hälfte des verabreichten Arzneimittels zu eliminieren. Die Halbwertszeit steht zur Eliminationskonstante in folgender Beziehung (Gl. 3):

Eine weitere Folge von Prozessen erster Ordnung ist der Umstand, dass eine konstante Fraktion der Gesamtmenge des Arzneimittels im Körper pro Zeiteinheit eliminiert wird. Damit ist das Erreichen des Gleichgewichtszustands unabhängig von der verabreichten Arzneimitteldosis und ausschließlich abhängig von t_1/2. Als Faustregel werden 90 % des Gleichgewichtszustands nach 3,3 Halbwertszeiten erreicht. Genau wie die Kreatininclearance zur Beschreibung der Nierenfunktion verwendet wird, wird die Arzneimittelelimination über Erste-Ordnung-Prozesse durch eine Arzneimittelclearance (CL) beschrieben. Nach intravenöser Arzneimittelverabreichung kann die Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand einer Substanz über folgende Gleichung berechnet werden:

Dabei entspricht Css der mittleren Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand und τ dem Dosisintervall. Gl. 4 schafft also eine direkte Proportionalität zwischen der Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand und der Arzneimitteldosis und kann deswegen für Dosisanpassungen herangezogen werden. Es bleibt darauf hinzuweisen, dass t_1/2 und CL im Falle Erster-Ordnung-Pharmakokinetik unabhängig von Dosis oder Dosierungsintervall sind.

Bei langem Dosisintervall, wie z. B. der Verabreichung klassischer Zytostatika, wird natürlich kein Gleichgewichtszustand erreicht, und Css wird ersetzt durch die Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve („area under the plasma concentration-time curve“, AUC). Dabei bestehen folgende Gesetzmäßigkeiten zwischen CL, AUC, Verteilungsvolumen (V) und k:

Dabei repräsentiert V ein fiktives Verteilungsvolumen, das bei einer homogenen Verteilung der Substanz im ganzen Körper bestünde.

Die Pharmakodynamik (PD) untersucht die Beziehung zwischen Arzneimittelkonzentration und klinischem Effekt, also sowohl Wirkungen als auch Nebenwirkungen. Dabei kann eine evidente Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Effekt bestehen, oder aber ein solcher Zusammenhang kann vollständig fehlen. Für letzteres gibt es einige Gründe, etwa eine Diskrepanz zwischen Plasma- und intrazellulärer Wirkstoffkonzentration, pharmakodynamische Über- oder Unterempfindlichkeit gegenüber einem Wirkstoff, etwa auf Rezeptor- oder genetischer Ebene, oder durch pharmakodynamische Interaktion mit weiteren Arzneimitteln. Abb. 2 zeigt schematisch die wichtigsten Schritte von der Verabreichung eines Arzneimittels bis zu seiner Wirkung.

Bei oberflächiger Betrachtung sind Dosis-Wirkungs-Beziehungen bei der Verwendung von Onkologika weniger evident als beispielsweise bei den Antibiotika oder Antihypertensiva. Gründe dafür sind die zeitliche Verzögerung zwischen Arzneimittelverabreichung und klinischem Effekt, Abhängigkeit der Wirkung von der Biologie des jeweiligen Tumors, die Vielfalt möglicher UAW und die häufige Verwendung von Wirkstoffkombinationen. Von präklinische Modellen wissen wir jedoch, dass die meisten Zytostatika eine steile Dosis-Wirkungs-Kurve aufweisen. Diese Kurve verläuft bei zellzyklusspezifischen Substanzen (z. B. Antimetabolite) flacher und erreicht ein Plateau, da nur die sich teilende Zellfraktion der Wirkung dieser Substanzen zugänglich ist. Entsprechend kann eine Dosissteigerung keinen Aktivitätszuwachs über das beschriebene Plateau erzielen, wohl aber eine verlängerte Exposition gegenüber dem Onkologikum. Deshalb ist z. B. die kontinuierliche Infusion von Cytosin-Arabinosid oder die repetitive perorale Verabreichung von Methotrexat zytotoxischer als die entsprechende intravenöse Bolusgabe, selbst wenn identische AUC-Werte erreicht werden.

Da viele Faktoren die Beziehung zwischen Arzneimitteldosis und Plasmakonzentration beeinflussen können (Tab. 1), müsste in der Phase der klinischen Prüfung eines Arzneimittels dessen Wirkung bei kontinuierlicher Infusion im Gleichgewichtszustand untersucht werden, da in dieser Situation AUC und C_ss austauschbar sind (AUC = C_ss • Infusionsdauer). An dieser Stelle zu erwähnen bleibt der Umstand, dass auch die Eiweißbindung eines Wirkstoffes das Verhältnis zwischen Plasmakonzentration (totale Wirkstoffkonzentration) und klinischem Effekt beeinflussen kann, wie am Beispiel von Etoposid gezeigt wurde, bei dem nur die AUC der freien und nicht der an Plasmaproteine gebundenen Fraktion mit der Toxizität korrelierte (Stewart et al. 1991). Der PK-Parameter mit der besten Korrelation zur Arzneimittelwirkung (PD) kann also je nach Onkologikum verschieden sein, z. B. die AUC oberhalb einer Schwellenkonzentration für Paclitaxel (Joerger et al. 2010), aktive Metabolite oder intrazelluläre Zielmoleküle für Antifolate oder Antimetabolite (Newell 1994; Ratain et al. 1989). Tab. 2 gibt eine Übersicht über die Beziehung zwischen pharmakokinetischen Parametern und klinischem Effekt ausgewählter Onkologika.

Wie bereits an einigen Stellen erwähnt, kann die Einnahme weiterer Arzneimittel zu einer Veränderung der Wirkung von Onkologika führen. Betrifft dies die Wirkung des Onkologikums an seiner Zielstruktur, spricht man von einer pharmakodynamischen Interaktion. Häufig äußert sich diese in einer Verstärkung der Organtoxizität, sie kann aber auch zu einer Verminderung der Wirkung des Onkologikums führen.

Werden die ADME-Prozesse des Onkologikums im Körper beeinflusst, spricht man von pharmakokinetischen Interaktionen. Solche liegen beispielsweise vor, wenn die Bioverfügbarkeit von Tyrosinkinasehemmern durch Hemmstoffe der Magensäuresekretion beeinträchtigt ist. Am häufigsten spielen aber Interaktionen an den Arzneistoff-verstoffwechselnden Enzymen der Leber eine Rolle. So werden etwa gerade in der Supportivtherapie potente Hemmstoffe des CYP3A4 (z. B. Azolantimykotika) oder induzierende Substanzen (Antiepileptika, z. B. Carbamazepin, Phenytoin) eingesetzt. Es sollte an dieser Stelle aber auch nicht vergessen werden, dass Interaktionen nicht nur durch andere Arzneistoffe verursacht werden können. Gerade bei der oralen Einnahme von Zytostatika kann auch die gleichzeitige Zufuhr von Nahrung (Beeinflussung der Bioverfügbarkeit) oder die Einnahme eines pflanzlichen Präparates (Induktion von CYP3A4 und P-Glykoprotein durch Hyperforin im Johanniskraut) zu einer Interaktion führen.

Sind pharmakokinetische Zielgrößen etabliert, können diese als Endpunkte zur Therapieindividualisierung verwendet werden. Die Anwendung von TDM in der Onkologie wurde zwar für verschiedene Substanzen geprüft (de Jonge et al. 2005), hat sich bis anhin in der Onkologie jedoch ausschließlich für hoch dosiertes Methotrexat zur Anpassung der Leucovorin-Rescue durchgesetzt (Moore und Erlichman 1987).

Voraussetzung zur Entwicklung von TDM-basierten Dosierungsalgorithmen ist ein profundes Verständnis der substanzspezifischen Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, der interindividuellen Variabilität und der Variabilität zwischen Therapiezyklen innerhalb eines Patienten. Letzteres ist von erheblicher Bedeutung, da individuelle Dosisanpassung nur sinnvoll ist, wenn die Variabilität zwischen Behandlungszyklen bei einem Patienten nicht wesentlich größer ist als die interindividuelle Variabilität.

Um solch detaillierte Angaben des Verhaltens eines Arzneimittels im menschlichen Körper machen zu können, werden populationskinetische Verfahren verwendet. Dabei werden pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten von verschiedenen Patienten gleichzeitig analysiert. Der Untersucher definiert etwaDie Erarbeitung pharmakologischer Parameter und ihrer Verteilung in einer Zielpopulation sind aber nur ein Teil von dem, was von Populationsmodellen erwartet werden kann. Nach entsprechender Validierung können Modelle für Datensimulationen verwendet werden, z. B. um unterschiedliche Dosierungen zu untersuchen, Dosisalgorithmen zu entwickeln oder ganze Studiendesigns zu berechnen (Zandvliet et al. 2008). Eine weitere Voraussetzung für die erfolgreiche Entwicklung von TDM-basierten Dosierungsalgorithmen ist die Validierung von Limited-Sampling-Strategien, also die auf einzelne bis wenige Zeitpunkte limitierte Plasmakonzentrationsbestimmung von Arzneimitteln. Diese Datenpunkte werden dazu verwendet, individuelle pharmakokinetische Parameter und nachfolgende Dosisanpassungen zu bestimmen (Ratain et al. 1990; Rousseau et al. 2000).

Das Ziel der Integration von TDM bei ausgewählten Onkologika hat sich bisher nicht realisiert. So muss im Einzelfall insbesondere der erste Behandlungszyklus sorgfältig beobachtet und dokumentiert werden, damit allfällige individuelle Dosisanpassungen für die Weiterführung der Therapie optimiert werden können. Damit können schwere Toxizitäten in den nachfolgenden Therapiezyklen häufig vermieden werden. Das Erkennen subtherapeutischer individueller Dosierungen von Onkologika ist mit klinischem Monitoring jedoch nicht möglich, dazu benötigen wir die Entwicklung der vorgängig genannten TDM-basierten Algorithmen. Die Dosisberechnung auf Basis der Körperoberfläche (klassische Zytostatika) respektive fixer Dosierung für viele neuen Onkologika (TKI, einige monoklonale Antikörper) berücksichtigt individuelle Unterschiede der Pharmakologie spezifischer Onkologika zu wenig.