Erbliche Stoffwechselkrankheiten

Auszug

Was sind eigentlich „erbliche Stoffwechselkrankheiten“, und welche Rolle spielen sie in der Humangenetik? Die im Übersichtsartikel dieses Heftes angeführte Definition „Störungen in der Biosynthese oder im Abbau von Substanzen innerhalb von Stoffwechselwegen, welche in der Regel durch spezielle biochemische Analysen nachgewiesen werden können und z. T. durch metabolische Intervention behandelt werden können“ wird durch die neuen Möglichkeiten der genomweiten molekulargenetischen Diagnostik grundlegend in Frage gestellt. Viele über Exomsequenzierung identifizierte „neue“ monogene Krankheiten beruhen auf einer gestörten Enzymfunktion in einem bestimmten Stoffwechselweg, ohne dass sie durch eine „Stoffwechseldiagnostik“ nachgewiesen werden könnten. Die explodierende Zahl von unterschiedlichen Einzeldefekten bei den primären Störungen des Energiestoffwechsels (Mitochondriopathien) übersteigt in ihrem klinischen Spektrum weit die bisherige Expertise der „Stoffwechsel-SpezialistInnen“. Die ebenfalls rapide expandierende Gruppe der Störungen der posttranskriptionellen Proteinmodifizierung gehört zwar auch zu den Stoffwechselkrankheiten, ist aber in der klinischen Diagnostik zunehmend in der Humangenetik angesiedelt. Während die erblichen Glykosylierungsstörungen (CDGs) zumindest noch über einen einfachen Screening Test (Isoelektrische Fokussierung von Transferrin im Serum) erfassbar waren gibt es bei der vergleichbaren Gruppe der Glycosylphosphatidylinositol-(GPI-)Ankerstörungen allenfalls noch die alkalische Phosphatase, welche bei manchen Krankheiten als biochemischer Marker in Frage kommt. Sogar die Diagnose der lysosomalen Speicherkrankheiten erfolgt schon heute oft besser über eine Panelsequenzierung als über die Durchführung von spezialisierten metabolischen bzw. enzymatischen Tests. Umgekehrt ist ein gutes Verständnis der Biochemie und die Durchführung funktioneller Stoffwechselanalysen von zentraler Bedeutung sowohl für die Klärung der Pathogenese vieler „neuer“ genetischer Krankheiten als auch für die Bestätigung der Krankheitsbedeutung von seltenen genetischen Varianten, welche durch genomweite Sequenzierverfahren identifiziert wurden. …