Gefährdungsbeurteilung bei Exposition gegenüber mehreren krebserzeugenden Arbeitsstoffen

Die Begriffe „Synergie“, „Wechselwirkung“ und „Unabhängigkeit“ sind Ankerterme in allen Diskussionen zur gleichzeitigen Wirkung mehrerer Expositionen und können bis in die 20er-Jahre des letzten Jahrhunderts zurückverfolgt werden. In der Pharmakologie wurden von Loewe und Muischnek [14] und mengentheoretisch von Bliss [1] Vorschläge entwickelt, die eine erste Begriffsklärung erlauben [20]. Eine logisch konsistente und vollständige Behandlung gelang dann mithilfe der kontrafaktischen Kausaltheorie, und die damit erreichten Definitionen und abgeleiteten Aussagen sind in Lehrbücher eingegangen (z. B. [24]). Suzuki et al. [28] erläutern die Konzepte und Begrifflichkeiten dieser Theorie sehr ausführlich am Beispiel des Exzessrisikos und differenzieren konsequent zwischen „Excess Fraction, Attributable Fraction, and Etiologic Fraction“. Die Autoren ermitteln, welche dieser Größen empirisch bestimmbar sind und wenn ja, unter welchen Umständen. Morfeld [21] und Morfeld [20] enthalten eine Einführung in die kontrafaktische Kausaltheorie sowie eine Anwendung auf expositionsbedingte Lebenszeitverluste und das Synergieproblem.

Immer wieder wurden und werden auch vereinfachende und verzerrende Summationsformeln zur Berechnung des Risikos oder des Exzessrisikos unter Doppelexposition auf denselben Krebsendpunkt vorgeschlagen, auch um hiermit den Begriff der Synergie zu erläutern oder zu definieren (s. die Besprechung verschiedener solcher Konzepte in [20]).

Meist stützen sich die Vorschläge auf 3 auf den ersten Blick einleuchtende Definitionen. Betrachtet werden die Eintrittswahrscheinlichkeit der Krebserkrankung („Risiko“) mit dem Kanzerogen A: p_A, mit dem Kanzerogen B: p_B und dann die Eintrittswahrscheinlichkeit bei Doppelexposition gegenüber den Kanzerogenen A und B: p_AB. Aus diesen 3 Werten p_A, p_B und p_AB werden dann alle Folgerungen abgeleitet.

Dieser Ansatz ist allerdings unvollständig, denn tatsächlich stellt sich eine solche Kombination als eine übliche 2 × 2-Tafel (4-Felder-Tafel) dar, nicht als eine 3-Felder-Tafel. Übersehen wird, dass auch das Basisrisiko unter Nichtexposition (p₀) berücksichtigt werden muss.

Um das Problem in einfacher Weise zu veranschaulichen, möchten wir ein Beispiel aus einem völlig anderen Bereich anführen: Stellen Sie sich vor, Sie möchten ein Haus kaufen. Der Verkäufer bietet Ihnen zusätzlich zum Haus eine vermietete Eigentumswohnung (A) und einen Garagenhof (B) an. Er nennt Ihnen die Preise p_A für Haus + Eigentumswohnung, p_B für Haus + Garagenhof sowie p_AB für Haus + Eigentumswohnung + Garagenhof. Können Sie sich jetzt vernünftig entscheiden? Ohne zu wissen, was das Haus allein kostet, dürfte dies nicht möglich sein. Erst mit Kenntnis des Hauspreises (= Basisrisiko p₀) können Sie sehen, ob Sie geeignete Nachlässe bekommen, d. h., ob es „Synergien“ oder andere Wechselwirkungen bei der Preisgestaltung des Verkäufers gibt. Im Beispiel kommt dieses Basisrisiko, also der Preis p₀ für das Haus allein, jedoch nicht vor. Damit ist die Gesamtsituation nicht ausreichend bewertbar, vor allem nicht die Auswirkungen der 3 Zusatzangebote „vermietete Eigentumswohnung“ bzw. „Garagenhof“ sowie der Kombination davon auf den Gesamtpreis.

Wir merken an, dass in diesem Beispiel üblicherweise das „Basisrisiko“ (= Hauspreis) deutlich höher ausfällt als die „Zusatzrisiken“ (= Kosten der Nebenimmobilie). In der Epidemiologie sind diese Unterschiede normalerweise geringer ausgeprägt. Oft führen Expositionen allerdings nicht zu einer Risikoverdopplung, sodass das Basisrisiko höher ist als die Exzessrisiken. Für die Diskussion hier ist die konkrete Höhe des Basisrisikos aber ohne Belang. Wichtig ist allein, dass man ohne Kenntnis des Basisrisikos (entspricht dem Preis des Hauses) die Situation insgesamt nicht bewerten kann.

Das Missverständnis ist in der ungenügenden Formalisierung der zugrunde liegenden 3-Felder-Betrachtung bereits angelegt: p_A meint tatsächlich p(A = 1, B = 0), p_B meint p(A = 0, B = 1) und p_AB meint p(A = 1, B = 1), wobei 0 für „nein“ und 1 für „ja“ stehen. Damit wird deutlich, dass in diesem Gedankenbeispiel die vierte Kombination fehlt: p₀ für das Basisrisiko p(A = 0, B = 0). Wird dieses Basisrisiko jedoch korrekt einbezogen, so kann anschließend mit relativen Risiken, relativen Exzessrisiken oder absoluten Exzessrisiken weiter argumentiert werden (vgl. den Abschnitt über „Exzessrisiken bei Ausschluss präventiver Wirkungen“).

Für eine Gefährdungsbeurteilung bei einer Exposition gegenüber mehreren Kanzerogenen mit Wirkung auf den gleichen Krebsendpunkt betrachten wir im Folgenden erneut die vorstehend genannten unvollständigen Definitionen unter der Vorstellung einer Summation von Einzelrisiken.

Es wird häufig die (manchmal implizite) Annahme gemacht, dass sich die gesamte Eintrittswahrscheinlichkeit als Funktion der einzelnen Eintrittswahrscheinlichkeiten durch folgende Summation darstellen lässt [4, 16, 23, 25]

p_AB = p_A + p_B + p_AwB.

Hierin bezeichnet p_AwB die Eintrittswahrscheinlichkeit, die aus einer Wechselwirkung zwischen den Kanzerogenen A und B resultiert. Es sind dann 3 grundsätzliche Fälle denkbar:

Solange keine anderweitigen Erkenntnisse vorliegen, könnte stets der Fall „keine Wechselwirkung“, also p_AwB = 0, unterstellt werden.

Für diesen Fall reduziert sich die obige Gleichung auf

p_AB = p_A + p_B.

Die so vorgeschlagene Summation von Einzelrisiken erscheint ad hoc als ein auch aus wissenschaftlicher Sicht plausibler Ansatz, da vorausgesetzt wird, dass die einzelnen Kanzerogene nicht miteinander in Wechselwirkung treten.

Ein Denkfehler bei diesem Vorgehen liegt allerdings darin begründet, dass selbst bei Synergie und ohne Antagonismus für die beschriebenen Eintrittswahrscheinlichkeiten (bzw. genauer „Exzessrisiken“, vgl. hierzu den Abschnitt über „Exzessrisiken bei Ausschluss präventiver Wirkungen“) auch eine Unteradditivität gelten kann. Ausgedrückt in der obigen (unvollständigen) Notation bedeutet dies, dass auch p_AB<p_A+ p_B gelten kann, selbst wenn eine verstärkende Wechselwirkung existiert und keinerlei abschwächende Wechselwirkung vorliegt. Dies Ergebnis mag verblüffend sein, wurde aber bereits auf dem DGAUM-Workshop zur Synkanzerogenese am 25. und 26.02.2004 in Berlin dargelegt [20]. Wir erläutern dies im Folgenden ausführlich.

Der obige Vorschlag wird manchmal ergänzt oder abgewandelt um eine Ad-hoc-Korrektur eines der Prozentsätze, sodass die Summe p_A+ p_B den maximal möglichen Prozentsatz von 100 % nicht überschreitet. Dies kann z. B. durch Übergang zu einem multiplikativen Modell erreicht werden [4]. Bei kleinen Prozentsätzen hat diese Korrektur kaum eine Auswirkung. Allerdings gilt das oben genannte Problem der Unteradditivität unmodifiziert auch bei niedrigen Prozentsätzen und wird durch eine Ad-hoc-Korrektur zur Vermeidung der Überschreitung von 100 % nicht ausgeräumt! Auch dies werden wir im Folgenden darstellen.

Es gibt weitere Summationskonzepte.

Die TRGS 402 (Ermitteln und Beurteilen der Gefährdungen bei Tätigkeiten mit Gefahrstoffen: Inhalative Exposition) schreibt in Nummer 5.2.1, Absatz 2 bei Mehrfachexposition gegenüber verschiedenen Stoffen mit Arbeitsplatzgrenzwert (AGW) die Berechnung eines Bewertungsindex BI vor, d. h. die Auswertung einer Summenformel [2]. Sind C_A und C_B die Konzentrationen zweier Noxen mit Grenzwerten G_A und G_B, so ist

BI = C_A/G_A + C_B/G_B

und die Zahl 1 gilt als Grenzwert für den BI. Ein einheitlicher Wirkungsmechanismus oder ein einheitliches Zielgewebe wird allerdings nicht vorausgesetzt, sodass die Formel auch anzuwenden ist, wenn die verschiedenen Noxen auf unterschiedliche Bereiche und/oder Zellstrukturen des Atemtraktes oder über unabhängige Mechanismen wirken. Die TRGS 402 nennt keine Rechtfertigung für diese Vorgehensweise, vermutlich liegt dem Ansatz eine intuitive Additionsvorstellung der zugehörigen Risiken oder Exzessrisiken zugrunde, ähnlich wie oben dargestellt und diskutiert (wir gehen weiter unten genauer darauf ein). Nach den Formulierungen unter 5.2 bzw. 5.3 der TRGS 402 wäre diese Summationsformel auch für den Fall anzuwenden, wenn mehrere krebserzeugende Arbeitsstoffe mit AGW an einem Arbeitsplatz einwirken. Nach Nummer 5.2.3, Absatz 5 gilt dann jedoch einschränkend: „Sofern eine Exposition gegenüber mehreren Kanzerogenen vorliegt, werden diese als Einzelstoffe bewertet. Ein Bewertungsindex nach Nummer 5.2.1 Absatz 2 ist nicht zu berechnen.“ Diese Aussage wiederum wird jedoch beschränkt auf Tätigkeiten mit krebserzeugenden Gefahrstoffen der Kategorien 1 oder 2 bzw. 1A oder 1B, für die in der Regel kein AGW in der TRGS 900 bekannt gegeben wird. Dort hat der Arbeitgeber ein geeignetes, risikobezogenes Maßnahmenkonzept anzuwenden. Insofern kommt die Berechnung und Bewertung des BI bei Kanzerogenen bislang (noch) nicht zum Tragen.

Falls die beiden Konzentrationen auf derselben Skala gemessen werden, also z. B. 2 verschiedene Staubkonzentrationen C_A und C_B in [mg/m³], so lässt sich die Konzentrationssumme C_A + C_B bilden. Gilt C_A = p*(C_A + C_B) und C_B= (1-p)*(C_A + C_B), so ergibt sich aus dem Grenzwert 1 für den BI nach TRGS 402 [2] und den einzelnen Grenzwerten G_A und G_B folgender Grenzwert G für die Summe C_A + C_B

G = G_A*G_B/[p*G_B + (1-p)*G_A].

Diese Gleichung beschreibt G als ein gewichtetes harmonisches Mittel aus G_A und G_B und lässt sich – wie folgt – mathematisch als Formel zum Ergebnis einer Mischungsrechnung deuten. Eine Flasche möge bis zum Rand mit einer Flüssigkeit A (z. B. Alkohol) gefüllt werden, ohne dass sie überläuft (= Einhaltung des Volumengrenzwertes). Diese Menge an Flüssigkeit A möge G_A wiegen (d. h. die Flüssigkeit habe die Masse G_A). Wird die Flasche mit einer Flüssigkeit B von anderer Dichte als Alkohol (z. B. Wasser) gefüllt, so möge die entsprechende Flüssigkeitsmenge G_B wiegen. Wie viel wiegt die Flüssigkeit in der Flasche, wenn wir mischen, d. h. einen Massenanteil p durch die Flüssigkeit A und den komplementären (1-p-)Massenanteil durch Flüssigkeit B bereitstellen? Die gesuchte Masse G errechnet sich nach der Formel für das gewichtete harmonische Mittel. Dies gilt aber nur, wenn man von der tatsächlich eintretenden Wechselwirkung der Alkohol- und Wassermoleküle absieht, die zu einer Volumenkontraktion führt (http://​de.​wikipedia.​org/​wiki/​Volumenkontrakti​on).

Dies wirft Fragen auf: Warum sollte sich die gemeinsame Wirkung von Expositionen, die in derselben Maßeinheit gemessen werden können, nach der idealen, wechselwirkungsfreien Mischungsregel richten? Hat dies gewichtete harmonische Mittel G_A*G_B/[p*G_B + (1-p)*G_A] etwas mit der oben beschriebenen Summationsregel von Einzelrisiken p_AB = p_A + p_B zu tun, die angeblich ebenfalls bei fehlender Wechselwirkung gilt?

Überzeugende Antworten auf diese Fragen sind weder offensichtlich diskutiert noch in einem Regelwerk wie der TRGS 402 [2] enthalten. Will man jedoch die Gültigkeit einer Summenformel oder Mischungsregel nachweisen, muss dies für den intendierten Anwendungsbereich auch mathematisch belegt werden. Erst nach genauer Untersuchung der Situation können Folgerungen zur Gültigkeit von Formeln oder zur Additivität von interessierenden Größen abgeleitet werden.

Im Folgenden möchten wir einen Vorschlag unterbreiten, wie sich diese Situation grundsätzlich wirklichkeitsnah darstellen und berechnen lässt. Wir beginnen mit einigen Vorbemerkungen zu kanzerogenen Arbeitsstoffen.

Die TRGS 910 [3] beinhaltet ein risikobezogenes Maßnahmenkonzept für Tätigkeiten mit krebserzeugenden Gefahrstoffen. Die Mechanismen der Krebsentstehung sind vielfältig und komplex und werden zusätzlich modifiziert durch individuelle Disposition und Empfindlichkeit (siehe z. B. die Begründung zur BK 4104: [4]). Hayes [11], Schottenfeld und Fraumeni jr. [26] sowie Hanahan und Weinberg [10] sind Beispiele für beeindruckende Übersichtswerke, in denen die Erkenntnisse zu den Prinzipien der Krebsentstehung detailliert zusammengestellt sind; die Autoren zeigen auch die engen Grenzen unseres Verständnisses für die Vorgänge auf. Da der konkrete Wirkungsmechanismus im Krankheitsgeschehen daher (fast) nie bekannt ist, müssen unsere Überlegungen zur Mehrfachexposition alle denkbaren Mechanismen berücksichtigen. Somit ist der erste, aber sehr wichtige Schritt, einen konzeptionellen Rahmen zu erarbeiten, in dem alle nur denkmöglichen Krankheitsentstehungsmechanismen vollständig und konsistent abgebildet werden können.

Die folgenden Überlegungen sind dahingehend konzeptionell und setzen stets voraus, dass z. B. keine Messfehler und kein Confounding die Befunde verzerren. Die abgeleiteten Limitationen sind deshalb genereller Natur, und abgeleitete Aussagen, dass z. B. bestimmte Rechenformeln nicht gelten, begründen sich nicht dadurch, dass reale Studien Unvollkommenheiten aufweisen. Alle folgenden Überlegungen setzen lediglich die Regeln der 4 Grundrechenarten und der Prozentrechnung voraus und gelten uneingeschränkt sowohl für epidemiologische Studien als auch für Human-, Tier- und Zellexperimente.

Wir möchten ausdrücklich betonen, dass die untersuchten Risikomodelle quantitativ sind, also nicht mit qualitativen „Risikoaussagen“ verwechselt werden sollten, wie sie z. B. im Zusammenhang mit der Wirkung gentoxischer Substanzen zu finden sind. Die Feststellung oder Zählung von „Hits“ an der Erbsubstanz (DNA) einer Zelle, d. h. von Basenfehlpaarungen, Deletionen, Strangbrüchen etc., erlauben keine Schätzung von Krebsrisiken, und deshalb können aus solchen beobachteten „Hits“ auch keine Aussagen zur Additivität oder Multiplikativität dieser Risiken, Exzessrisiken oder zugehöriger Verursachungswahrscheinlichkeiten abgeleitet werden, wie sie z. B. in Tab. 6 und 7 der wissenschaftlichen Begründung der BK 4114 enthalten sind [4]. Überadditive Exzessrisiken wurden in epidemiologischen Studien zu Tabakrauchen und Asbestexposition gezeigt (siehe z. B. auch die Metaanalyse von Erren et al. [5]). In diese Studien gingen jedoch keine Angaben zu „gentoxischen Wirkungen“ oder zu „Hits an der Erbsubstanz“ ein.

Wir möchten des Weiteren betonen, dass wir nicht die Additivität von Expositionen untersuchen, also z. B. nicht der Frage nachgehen, ob PAK- und Asbestexpositionen addiert werden können. Wir untersuchen die Additivität von Exzessrisiken bei verschiedenen Expositionskonstellationen. Exzessrisiken haben unabhängig von der einwirkenden Exposition stets dieselbe Maßeinheit, und man kann daher sinnvoll nach Ordnung und Additivität dieser Exzessrisiken fragen. Eine Addition von Expositionen, die auf verschiedenen Skalen mit unterschiedlichen Maßeinheiten definiert sind, macht keinen Sinn (z. B. PAK-Exposition gemessen in µg/m³-Jahre, aber Asbestexposition in Faserjahren) und ist auch nicht Gegenstand unserer Arbeiten.

Aus den Gleichungen (5), (6) und (7) folgt: R₁₁-R₀₀ ≥ max [R₁₀-R₀₀, R₀₁-R₀₀]. Bei Ausschluss präventiver Wirkungen ist das gemeinsame Exzessrisiko mindestens so groß wie jedes der einzelnen Exzessrisiken.

Aus Gleichung (8) folgt: Falls R₁₁-R₀₀ > (R₁₀-R₀₀) + (R₀₁-R₀₀), so muss p₈ > 0. Falls eine Überadditivität der Exzessrisiken beobachtet wird, so muss Synergie vorliegen.

Auch gilt nach Gleichung (8): Falls p₈ = 0, so muss R₁₁-R₀₀ ≤ (R₁₀-R₀₀) + (R₀₁-R₀₀). Falls keine Synergie vorliegt, so sind die Exzessrisiken höchstens additiv.

Aus Gleichung (8) folgt zudem: Falls p₈ = 0 und p₂ > 0, so muss R₁₁-R₀₀ < (R₁₀-R₀₀) + (R₀₁-R₀₀). Falls keine Synergie vorliegt, aber Personen existieren, die für beide Expositionen empfindlich sind, so liegt eine Unteradditivität der Exzessrisiken vor.

Wie dargelegt werden konnte, kann Synergie mit einer Unteradditivität der Exzessrisiken einhergehen, es kann aber auch eine Situation mit Überadditivität auftreten. Vor allem das Vorliegen von Überadditivität hat eine besondere Bedeutung für die Planung von Maßnahmen zur Risikoreduktion, wie beispielsweise bei einer Grenzwertsetzung für beide Noxen. Allerdings resultieren daraus andere Schlussfolgerungen als üblicherweise angenommen.

In einer aktuellen Arbeit von Turner et al. [30] werden gemeinsame Effekte von Rauchen und Umweltbelastungen, dargestellt anhand der Höhe der PM_2,5-Feinstaubkonzentration, auf das Lungenkrebssterberisiko als die „Summe“ ihrer einzelnen Effekte diskutiert. Die Autoren folgern, dass bei diesen Noxen eine ausgeprägte Überadditivität der Exzessrisiken vorläge, die indiziere, dass beide Einflussgrößen strikt und gleichzeitig zu kontrollieren seien: „This suggests small increases in lung cancer risk among persons with both exposures beyond what would be expected from the sum of the effects of the individual exposures alone. Although reductions in cigarette smoking will achieve the greatest impact on lung cancer rates, these results suggest that attempted reductions in lung cancer risk through both tobacco control and air quality management may exceed expectations based on reducing exposure to either risk factor alone.“ In einem ergänzenden Kommentar zu dieser Analyse konnten Panagiotou und Wacholder [22] algebraisch überzeugend und nachvollziehbar beweisen, dass der Effekt bei gleichzeitiger Reduktion beider überadditiver Komponenten jedoch immer kleiner ist als die Summe einer voneinander unabhängigen Reduktion der Einzeleffekte. Der Effekt wird somit grundsätzlich nicht größer, wie Turner et al. [30] unterstellten. Anschaulich erläutern Panagiotou und Wacholder [22] den Fehlschluss mit einer grafischen Visualisierung.

Der Fehlschluss von Turner et al. [30] ist auch unmittelbar nachvollziehbar, d. h. ohne Rückgriff auf Algebra und Excel-Tabellen, wie Panagiotou und Wacholder [22] am Beispiel einer angeborenen Störung des Aminosäurestoffwechsels, der Phenylketonurie, erläutern. Eine Phenylketonurie tritt nur auf, wenn die entsprechende genetische Mutation mit einem Defekt des Enzyms Phenylalaninhydroxylase vorliegt, welches die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin katalysiert. Wird eine geeignete Diät mit strenger Begrenzung der Phenylalaninaufnahme über die Nahrung eingehalten, kann die Erkrankung trotzdem zuverlässig verhindert werden. Zwischen genetischem Schaden und Diät besteht somit eine starke Synergie mit einer Überadditivität der (Exzess-)Risiken: Die Erkrankung tritt dann und nur dann auf, wenn eine „Doppelexposition“ existiert, d. h. bei Vorliegen der Genmutation und bei Nahrungsaufnahme von Phenylalanin. Im Umkehrschluss folgt, dass die Krankheit stets zu 100 % verhindert wird, wenn man den Genschaden nicht besitzt oder wenn man die Diät einhält. Das Einhalten der Diät ist aber unnötig, wenn kein Genschaden vorliegt. Wird dennoch auch bei Nichtvorliegen des Gendefektes die besondere Diät eingehalten, so beträgt die hier theoretisch erreichte Risikoreduktion ebenfalls „nur“ 100 %. Somit ist die gemeinsame Schutzwirkung in diesem Beispiel nicht höher, sondern genauso hoch wie jede einzelne Schutzwirkung. Die gemeinsame Wirkung ist aber auf 100 % limitiert und liegt deutlich unterhalb einer Summation der Einzelwirkungen (100 % + 100 % = 200 %).

Das Beispiel der Phenylketonurie verdeutlicht den Fehlschluss von Turner et al. [30] in einer krassen Weise: Nach Turner et al. [30] müsste gefolgert werden, dass auch in der Normalpopulation die besondere Diät konsequent einzuhalten ist, obwohl es sich um gesunde Personen ohne die angesprochene Genmutation handelt. Damit wären unnötigerweise beide Einflüsse gleichzeitig streng kontrolliert, wie vorgeschlagen. Die Absurdität der Forderung zeigt sich auch in anderen Beispielen mit einer Überadditivität der Exzessrisiken. Motorradfahrer haben ein erhöhtes Risiko von Kopfverletzungen im Vergleich zu Fußgängern. Motorradfahrer gehen ein noch deutlich höheres Risiko von Kopfverletzungen ein, wenn sie ohne Helm fahren. Letzteres gilt nicht für Fußgänger, also ist das Exzessrisiko für Motorradfahrer, die keinen Helm tragen, überadditiv. Nach Turner et al. [30] sollte also gefordert werden, dass wegen (!) der Überadditivität der Zusatzrisiken bei Motorradfahrern auch Fußgänger einen Helm zu tragen haben.

Der algebraische Beweis bei Panagiotou und Wacholder [22] zeigt, dass dieser Effekt (gemeinsame Wirkung liegt unterhalb der Summe der Einzelwirkungen) immer eintritt und nicht nur auf Einzelschutzwirkungen mit einer Effektivität von 100 % begrenzt ist. Das Beispiel „Phenylketonurie“ wird von Panagiotou und Wacholder [22] also nur zur Verdeutlichung des Arguments angeführt: Die Folgerungen sind typisch und nicht auf Situationen beschränkt, wo eine vollständige Schutzwirkung bereits durch die Kontrolle einer der beiden Einflusskomponenten erreichbar ist. Mittels der von Panagiotou und Wacholder [22] bereitgestellten und im Internet abrufbaren Excel-Tabellen kann der Leser für unterschiedliche und selbst gesetzte Situationen nachrechnen, dass der Effekt auch dann eintritt, wenn die einzelne und/oder die gemeinsame Schutzwirkung deutlich unter 100 % liegen.

Allgemein gilt somit: Bei Vorliegen einer Überadditivität der Exzessrisiken zweier Noxen müssen nicht beide Einzeleinflüsse streng gemeinsam kontrolliert werden, da bereits die Kontrolle eines der beiden Einflüsse zu einer erheblichen Risikoreduktion führt.

Wir haben gezeigt, dass bei dem Zusammenwirken zweier binärer Expositionen auf einen binären Respons i. A. keine Additivität der Exzessrisiken gilt, selbst dann nicht wenn Synergie und präventive Wirkungen ausgeschlossen werden. Jedoch können Schranken für das Exzessrisiko unter Doppelexposition angegeben werden: Es liegt zwischen dem Maximum der einzelnen Exzessrisiken und der Summe der einzelnen Exzessrisiken. Können präventive Effekte oder Synergien nicht ausgeschlossen werden, gelten diese Schranken aber nicht, und das Exzessrisiko unter gemeinsamer Exposition ist deutlich unbestimmter.

Sollen genauere Einschätzungen gegeben werden, so müssen weitere Informationen vorliegen. Für die Situation Asbest, PAK und Lungenkrebs beispielsweise existieren gewisse limitierte epidemiologische Daten zur gemeinsamen Wirkung und wurden ausgewertet [17]. Ein wesentliches Problem stellt die Tatsache dar, dass zur Untersuchung von Wechselwirkungen ca. 4- bis 10-mal so große Studienumfänge notwendig sind wie zur Untersuchung von Einzeleffekten [6]. Das Projekt „Synergy“ versucht derzeit, retrospektiv Daten aus verschiedenen epidemiologischen Studien zu poolen, um diese Schwierigkeit zu überwinden (http://​synergy.​iarc.​fr/​). Das Projekt kann das Problem einer zu geringen Power der statistischen Analysen möglicherweise lösen, allerdings tritt als neues Problem die Heterogenität der gepoolten Studien auf. Zudem besteht die Schwierigkeit, dass Latenzzeiten, Messfehler und Nichtlinearitäten Interaktionseffekte maskieren oder vortäuschen können [6]. Es bleibt abzuwarten, was „Synergy“ leisten kann – bislang wurden in einer längeren Serie von Publikationen lediglich Ergebnisse zu Einzelexpositionen veröffentlicht (zur Liste der zahlreichen Publikationen siehe http://​synergy.​iarc.​fr/​publications/​papers/​index.​php).

Eine weitere konzeptionelle Komplizierung ergibt sich, wenn die gemeinsame Wirkung der Expositionskomponenten von der gewählten Kodierung der binären Variablen unabhängig sein soll (d. h., es soll keine Rolle spielen, ob z. B. „männlich“ oder „asbestexponiert“ mit 0 oder 1 kodiert wird). Die 16 Responstypen nach Tab. 2 werden dadurch in 7 Äquivalenzklassen geordnet [9].

Suzuki et al. [28] stellten dar, wie Zusammenhänge von Expositionen und Exzessrisiken zusätzlich im „sufficient cause model“ abgebildet werden können. Eine entsprechende Erweiterung der hier vorgestellten Überlegungen ist ebenfalls möglich. Allerdings ergeben sich alle relevanten Folgerungen bereits aus dem hier vorgestellten Ansatz, so wie auch bei Suzuki et al. [28].

Die Ausführungen in diesem Artikel beschränkten sich auf binäre Expositionen. Nach Greenland [7] ist es aber wesentlich, eine Analyse der Responsfläche über den oft originär stetigen Variablen durchzuführen, also ohne die Expositionen vorab grob in „ja“ und „nein“ zu rastern, und ohne den Schwerpunkt der Interpretation auf die Frage zu richten, ob eine Interaktion zwischen den binären Variablen wirkt. Durch die grobe Rasterung der originär stetigen Variablen können Powerverluste und Verzerrungen eintreten [6].

Die bisherige Darstellung setzt weiterhin deterministische Reaktionen der Individuen voraus. Miettinen [15] formulierte den Individualrespons auch probabilistisch und führte eine stochastische Variante des mengentheoretischen Kriteriums nach Bliss [1] für die Unabhängigkeit der Wirkung zweier Expositionen ein, das äquivalent zur Multiplikativität der zugehörigen Survivor-Funktionen und Additivität der Hazard-Funktionen ist [9]. Die Einführung eines stochastischen Respons auf der Individualebene führt zu einer zusätzlichen Variation in den Ergebnissen [29].

Überadditive Exzessrisiken in einer Studiengruppe zeigen an, dass zumindest ein Individuum synergistisch reagiert. Nach VanderWeele und Robins [32] sowie VanderWeele [31] kann dies auch mit multiplikativen Modellen (z. B. logistische Regression) getestet werden, solange die „rare disease assumption“ gilt.

Zudem muss sich das Zusammenwirken zweier Expositionen nicht nur in einer geänderten Responsanzahl äußern, sondern kann auch zu einer Verschiebung des Ereigniseintritts führen. Greenland [8] und Morfeld [21] zeigten, dass bei einer Eintrittsvorverlagerung die Raten- und Risikostatistiken den Kausaleffekt nicht korrekt beschreiben, selbst wenn die Rare-disease-Annahme gilt und komplexe Analyseverfahren wie zeitabhängige Cox-Modellierung eingesetzt werden.

Die Ergebnisse sollten grundsätzlich in den Kontext der Lebenserwartung gesetzt werden („years of life lost due to exposure“ [18]). Eine alleinige Bewertung über die Exzessrisiken von spezifischen Krebserkrankungen kann irreführen: Auch ein Medikament, das nebenwirkungsfrei die Mortalität an Herz- und Kreislauferkrankungen reduziert und so zu einer längeren Lebenserwartung führt, kann nicht verhindern, dass alle Menschen schließlich sterben. Wegen des erreichbaren höheren Lebensalters wird sich unter diesen Personen ein Krebsexzessrisko einstellen, was zu einer negativen Bewertung des Medikamentes führen würde, setzte man diesen Befund nicht in Relation zur erhöhten Lebenserwartung [12, 19, 27].

Wir möchten betonen, dass die Beweisführung unserer Aussagen logisch-mathematisch gesichert und deshalb die Ableitung der Aussagen transparent, unverzerrt und vollständig ist, sodass es durch die Anwendung der von uns bewiesenen Aussagen in keinem Fall zu einer Unter- oder Überschätzung der tatsächlichen Gesundheitsgefährdung kommen kann.

Selbst wenn präventive und synergistische Wirkungen bei Mehrfachexposition gegenüber krebserzeugenden Arbeitsstoffen ausgeschlossen werden, folgt aufgrund der dargestellten Überlegungen nicht, dass sich die Exzessrisiken im Sinne der TRGS 910 [3] addieren lassen. Eine einfache Summationsformel, wie vorstehend beispielhaft als p_AB = p_A + p_B dargestellt, kann somit auch bei fehlender Wechselwirkung und Ausschluss präventiver Wirkungen nicht gelten und damit auch nicht angewendet werden. Eine Abschätzung des gemeinsamen Exzessrisikos von unten (Minimalrisiko) kann durch das größte der einzelnen Exzessrisiken nur dann erfolgen, wenn keine präventiven Wirkungen vorliegen. Kann zudem Synergie ausgeschlossen werden, stellt die Summe der Einzelrisiken eine Begrenzung von oben dar (Maximalrisiko). In dieser Situation gilt für Expositionen mit Schwellenwirkung, dass die Einhaltung der einzelnen Grenzwerte bereits hinreichend ist. Werden also präventive Wirkungen und Synergie ausgeschlossen, so hat der Bewertungsindex BI nach TRGS 402 [2] grundsätzlich keine Rechtfertigung. Diese Aussage gilt für alle Noxen, nicht nur für Kanzerogene, wie wir allgemein bewiesen haben. Eine weitere wichtige Folgerung bei nachgewiesener Überadditivität der Exzessrisiken zweier Noxen : Die beiden Einzeleinflüsse müssen nicht streng gemeinsam kontrolliert werden, da bereits die Kontrolle eines der beiden Einflüsse zu einer erheblichen Risikoreduktion führt. Für genauere Abschätzungen konkreter Expositionssituationen sind jedoch Experimente oder epidemiologische Studien notwendig, die das Zusammenwirken der Expositionskomponenten direkt untersuchen.

Die in der geltenden TRGS zur Gefährdungsbeurteilung empfohlene Anwendung von Einzelstoff-ERB zur Bewertung bei Exposition gegenüber mehreren krebserzeugenden Arbeitsstoffen unter Verzicht auf eine Summenwertbetrachtung erscheint angesichts des aktuellen internationalen Kenntnisstandes und Lehrbuchwissens ausreichend wissenschaftlich gestützt und präzise. Sie wird in der Praxis daher auch ohne Nachteil für die Schutzziele der TRGS umsetzbar sein. Anderweitige Risikoabschätzungskonzepte bei krebserzeugenden Arbeitsstoffen sollten per se mindestens gleiche wissenschaftliche Grundlagen bieten sowie die Schutzziele sicher und nachvollziehbar ebenfalls erreichen können. Sie dürfen jedoch nicht zur Komplizierung einer Gefährdungsbeurteilung vor Ort führen oder unter Hinweis auf ein allgemeines „Vorsorgeprinzip“ unnötig große „Abschätzungspotenziale“ enthalten. Wird von der derzeitigen Vorgehensweise in der TRGS abgewichen, so müssen allerdings die mathematischen Aussagen zum Zusammenwirken mehrerer Expositionen auf die Eintrittswahrscheinlichkeit immer respektiert werden. Es bleibt abzuwarten, wie viele Arbeitsplätze mit Mehrfachexposition gegenüber Kanzerogenen außer den in der TRGS 910 [3] gelisteten Schweiß-, Sanierungs-, Instandhaltungs- und Laborarbeitsplätzen tatsächlich existieren und dem Ausschuss für Gefahrstoffe AGS in den nächsten Jahren zur Kenntnis gebracht werden.