Angestoßen durch neue molekularpathologische Erkenntnisse hat sich die morphologische Diagnostik hepatozellulärer Tumoren in den letzten Jahren bedeutend weiterentwickelt. Bildgebende Verfahren filtern insbesondere kleine Tumoren und radiologisch unklare Herde zur bioptischen Abklärung heraus. Das Spektrum dieser Tumoren umfasst im nichtzirrhotischen Lebergewebe hepatozelluläre Karzinome, hepatozelluläre Adenome, fokale noduläre Hyperplasien und makroregeneratorische Knoten. Primär sollte bei der histopathologischen Analyse dieser Läsionen die Dignität festgelegt werden. Im 2. Schritt sind nach Ausschluss von Malignität, einer fokalen nodulären Hyperplasie und makroregeneratorischer Knoten hepatozelluläre Adenome auf der Basis immunhistochemischer/molekularpathologischer Kriterien entsprechend der WHO-Klassifikation der Lebertumoren aus dem Jahr 2010 zu subklassifizieren. Die Subtypisierung liefert wesentliche Zusatzinformationen hinsichtlich der Prognose und der Therapieindikation dieser Läsionen.
Lernziele
Nach der Lektüre dieses Beitrags
– überblicken Sie das differenzialdiagnostische Spektrum hochdifferenzierter hepatozellulärer Raumforderungen im nichtzirrhotischen Lebergewebe;
– sind Sie in der Lage, durch histochemische Standardfärbungen die Dignität dieser Läsionen näher einzugrenzen;
– wissen Sie, wie hepatozelluläre Adenome subtypisiert werden;
– wissen Sie, welche zusätzlichen molekularpathologischen Untersuchungen zur Dignitätsbestimmung einer hepatozellulären Läsion hilfreich sein können.
Hintergrund
Die weit überwiegende Mehrzahl hepatozellulärer Karzinome (HCC) entsteht in Leberzirrhosen bei meist bekannter chronischer Grunderkrankung der Leber. Ihr differenzialdiagnostisches Spektrum und ihre Vorläuferläsionen in Zirrhosen, die dysplastischen Knoten, sind nicht Thema dieser Übersicht. Im Folgenden wird die Differenzialdiagnose hepatozellulärer Knoten im nichtzirrhotischen Lebergewebe dargestellt. Der Begriff „nichtzirrhotisches Lebergewebe“ ist dem klinischen Sprachgebrauch entlehnt und charakterisiert Lebergewebe ohne oder mit chronischer progredienter Fibrosierung, der ein breites Spektrum hepatischer Erkrankungen zugrunde liegt; so repräsentieren auch hepatozelluläre Tumoren, die im nichtzirrhotischen Lebergewebe entstehen, ein sehr facettenreiches Kollektiv. Zu ihnen zählen Läsionen, die nicht in Zirrhosen entstehen, das hepatozelluläre Adenom
(HCA) und die fokale noduläre Hyperplasie
(FNH), wie auch Läsionen, die auch in nichtzirrhotisch fibrosiertem Lebergewebe auftreten können, das hepatozelluläre Karzinom
(HCC) und die makroregenerativen Knoten (MRK).
Aus den klinischen Angaben, den bildgebenden Befunden wie auch aus der Beschaffenheit des nichttumorösen Lebergewebes (Matrixdiagnose nach [1]) lassen sich wesentliche differenzialdiagnostische Hinweise ableiten. Gutartige hepatozelluläre Läsionen der Leber treten in der Regel bei Patientinnen mittleren Alters ohne Zirrhose auf. Hepatozelluläre Tumoren bei Männern sind auch im nichtzirrhotischen Lebergewebe häufiger maligne [2]. HCC entstehen auch im nichtzirrhotischen Lebergewebe häufig auf dem Boden einer chronisch-progredienten Lebererkrankung, die sich im Restlebergewebe widerspiegeln kann.
Gutartige hepatozelluläre Läsionen der Leber treten in der Regel bei Patientinnen mittleren Alters ohne Zirrhose auf
Für die leitliniengerechte Diagnostik
hepatozellulärer Tumoren nehmen die bildgebenden Verfahren eine zentrale Stellung ein [3]. Während die Dignität von Tumoren > 2 cm bei typischem Perfusionsverhalten allein mittels bildgebender Techniken mit einer hinreichenden Treffsicherheit vorhergesagt werden kann, sollten insbesondere kleine Tumoren oder Tumoren mit atypischem Perfusionsverhalten bioptisch abgeklärt werden [3]. Bei Tumoren mit einem Durchmesser ≤ 2 cm ohne charakteristische Kontrastmittelanreicherung erreicht die histologische Diagnostik die höchste Spezifität und sollte zur Abklärung eines Lebertumors eingesetzt werden [3]. Dies bedeutet im Umkehrschluss, dass zunehmend kleine hochdifferenzierte hepatozelluläre Tumoren einer histologischen Abklärung zugeführt werden [4]. Eine Sonderstellung unter den lebereigenen Tumoren nimmt die FNH ein, die bei fehlenden Symptomen keiner Therapie bedarf und somit bei charakteristischen bildgebenden Befunden nicht punktiert werden sollte [5]. Mittels bildgebender Verfahren lässt sich die FNH zuverlässig mit einer Sensitivität von 84 % und einer Spezifität von 100 % identifizieren [6]. Die klassische FNH wird damit zunehmend seltener der histomorphologischen Diagnostik zugeführt.
Insbesondere kleine Tumoren oder Tumoren mit atypischem Perfusionsverhalten sollten bioptisch abgeklärt werden
Die fokale noduläre Hyperplasie bedarf bei fehlenden Symptomen keiner Therapie und sollte somit bei charakteristischen bildgebenden Befunden nicht punktiert werden
Fokale noduläre Hyperplasie
Die FNH ist eine regenerativ-hyperplastische Leberläsion und keine Neoplasie [7]. Ihr liegt ein umschriebenes Ungleichgewicht der Leberperfusion zugrunde, bei der die arteriohepatische Durchblutung
gegenüber der portovenösen überwiegt. Die FNH ist scharf begrenzt, jedoch nicht umkapselt. Histologisch bestimmt der Gefäßbezug der Parenchymproliferate
ihre Architektur. Ausgehend von einer zentralen Narbe durchziehen portalfeldähnliche radiärstrahlige Septen die Läsion. Sie enthalten Arterien mit myointimaler Hyperplasie. Die Septen sind frei von Gallengängen, aber von Neoduktuli gesäumt. Die hieran angrenzenden Hepatozyten sind basophiler und kleiner als die des restlichen Nodulusgewebes. Der Aufbau der Läsion kann in der Biopsie eine Leberzirrhose und bei entsprechenden Sekundärveränderungen eine cholangitische Reaktion, eine Hepatitis oder Steatohepatitis vortäuschen. In Zweifelsfällen kann die Glutaminsynthetase (GS)-Reaktion
sehr hilfreich sein. Während der GS-Antikörper im normalen Lebergewebe nur einen schmalen Parenchymsaum in unmittelbarer Nachbarschaft um Zentralvenen hervorhebt, markiert er in der FNH weitläufige Parenchymareale in einer landkartenartigen Felderung ([8]; Abb. 1). Die früher als teleangiektatische FNH geführten Läsionen werden im Zuge der Reklassifizierung den HCA zugerechnet [7, 9].
Abb. 1
Immunhistochemische Färbung der Glutaminsynthetase. Im normalen Lebergewebe werden wenige Zellbalken in der Zone 3 angefärbt (a). In der fokalen nodulären Hyperplasie entsteht aufgrund der veränderten Hämodynamik ein landkartenartiges Expressionsmuster (b)
Der fokalen nodulären Hyperplasie liegt ein umschriebenes Ungleichgewicht der Leberperfusion zugrunde
Ausgehend von einer zentralen Narbe durchziehen portalfeldähnliche radiärstrahlige Septen die Läsion
×
Differenzialdiagnostisch ist der makroregenerative Knoten (MRK)
von der FNH abzugrenzen. Für diese primär zirkulatorisch induzierte arteriell hyperperfundierte Läsion sind Verschlüsse größerer Portal- oder Zentralvenen verantwortlich (Abb. 2). Im Gegensatz zur FNH entstehen MRK im vorgeschädigten Lebergewebe als Ersatz für untergegangenes Leberparenchym. Somit ist auch die morphologische Analyse des Lebergewebes außerhalb des Herds diagnostisch entscheidend (Matrixdiagnose).
Abb. 2
Große fokale noduläre Hyperplasie mit vielen sternförmigen Narben, zirrhoseartigem Umbau in unauffälligem Restparenchym (a). Multiple makroregenerative Knoten in hochpathologisch atrophem Lebergewebe bei Budd-Chiari-Syndrom (b)
Makroregenerative Koten entstehen im vorgeschädigten Lebergewebe als Ersatz für untergegangenes Leberparenchym
×
Hepatozelluläre Adenome
HCA sind seltene lebereigene Tumoren, die definitionsgemäß in nichtzirrhotischem Lebergewebe auftreten [2]. Sie finden sich weltweit deutlich gehäuft bei Frauen mittleren Alters und sind ätiologisch mit einer langjährigen Einnahme oraler Kontrazeptiva
assoziiert; aber auch Adipositas, Kreislauferkrankungen, die therapeutische/„lifestyleassoziierte“ Einnahme anaboler Präparate, Alkoholmissbrauch sowie syndromale Erkrankungen zählen zu den Risikofaktoren für HCA [7, 10].
Das Manifestationsspektrum reicht vom bildgebenden Zufallsbefund bis hin zu plötzlichen Massenblutungen. Insgesamt liegt das Blutungsrisiko mit 29 % deutlich über dem einer malignen Entartung mit 4,2 % [11, 12].
Beim hepatozellulären Adenom reicht das Manifestationsspektrum vom bildgebenden Zufallsbefund bis hin zu plötzlichen Massenblutungen
Da in einer Leberbiopsie nur ein winziger Ausschnitt aus dem Tumorgewebe zur Beurteilung vorliegt, kann die Differenzialdiagnose zum HCC schwerfallen. Vororientierend sind die Sichtung klinischer Befunde und die histologische Analyse des tumortragenden Lebergewebes (Matrixdiagnose) hilfreich (Tab. 1).
Tab. 1
Vergleich klinischer Befunde und der Beschaffenheit des tumortragenden Lebergewebes bei hepatozellulärem Adenom und hepatozellulärem Karzinom
Hepatozelluläres Adenom
Hepatozelluläres Karzinom
Meist bei Frauen bis zu einem Alter von 50 Jahren
Bei sehr jungen Patientinnen < 15 Jahren und bei Patientinnen über 50 Jahren [13]
Bei Männern generell eine Ausnahme
Männer, insbesondere ab einem Alter von 50 Jahren
(Nahezu) normales Restlebergewebe
Chronisch-progrediente Lebererkrankung
Genetische Faktoren (z. B. MODY3) und Umweltfaktoren (z. B. Einnahme von Kontrazeptiva)
Virale Hepatitis, insbesondere hochreplikative Hepatitis-B-Virusinfektion [14], α1-Antitrypsin-Mangel, Hämochromatose
Histologisch sind die HCA umschriebene, nicht umkapselte Läsionen. In der Biopsie können die Tumoren leicht mit normalem Lebergewebe verwechselt werden, jedoch beweisen ungepaarte Arterien das Vorliegen einer hepatozellulären Neoplasie. Ihre ein- bis zweilagigen Hepatozytenbälkchen sind von einem feinen Retikulinfasergerüst
umschlossen. In Regressionsbereichen ist ein Verlust von Retikulinfasern möglich. Mitosefiguren sind extrem selten [15]. Das mikrovaskuläre Gefäßbett lässt sich meist in CD34-positive kapilläre Zustromareale und CD34-negative sinusoidale Abstrombereiche untergliedern [15].
Ungepaarte Arterien beweisen das Vorliegen einer hepatozellulären Neoplasie
Angeschlossene immunhistochemische Untersuchungen haben eine Subtypisierung der HCA nach den WHO-Kriterien zum Ziel [7]. Die WHO definiert 4 Untergruppen von HCA (Tab. 2; [7]).
Tab. 2
Definition der Untergruppen des hepatozellulären Adenoms (HCA) gemäß WHO [7]
McCune-Albright, Glykogenose Typ 1a (insbesondere Mischtypa)
β-Catenin aktivierte HCAa
CTNNB1c Exon 3, Exon 7/8
Diffus GS positivc
Androgenhaltige Präparate
Glykogenose Typ 1a (insbesondere Mischtypa)
Unspezifizierte HCA (UHCA)
Unbekannt
GS, CRP/SAA negativ, FABP positiv
aMischtypen sind β-Catenin-aktivierte inflammatorische HCA (bIHCA).
bSpezifität 100 %, Sensitivität 100 % für den Ausfall des HNF1α-Gens.
cSpezifität 100 %, Sensitivität 75 % für diffuse GS-Positivität.
CRP C-reaktives Protein, FABP Fettsäurebindeprotein, GS Glutaminsynthetase, SAA Serumamyloid A, CYP1B1 Cytochrom 4501B1; FAP familiäre adenomatöse Polypose, MODY3 Altersdiabetes des juvenilen Typs 3.
Immunhistochemische Untersuchungen haben eine Subtypisierung der hepatozellulären Adenome nach den WHO-Kriterien zum Ziel
Aufbauend auf den bereits genannten klinischen und histomorphologischen Befunden und ergänzt durch den gezielten Einsatz der Immunhistochemie kann ein HCA auch an kleinen Gewebeproben mit hinreichender Sicherheit diagnostiziert werden.
HNF1α-inaktivierte hepatozelluläre Adenome
HNF1α-inaktivierte (H-)HCA machen etwa 35 % der HCA aus und zeigen zumeist biallelische inaktivierende Mutationen des HNF1α-Gens [7]. Der daraus resultierende Verlust von HNF1α führt zu einem Ausfall von Fettsäurebindeprotein (FABP). Die Abschwächung der FABP-Expression im Tumor (im Vergleich zum Normalgewebe) ist wichtiges immunhistochemisches Merkzeichen der H-HCA [7]. Aufgrund einer Spezifität und Sensitivität von jeweils 100 % bei Ausfall von FABP (bei positiver interner Kontrolle) kann bei der Diagnose eines H-HCA auf eine molekularpathologische Zusatzuntersuchung gänzlich verzichtet werden [16]. Histomorphologisch weisen die typischerweise kleinen Tumoren unregelmäßige Konturen und eine plurivesikuläre Steatose
auf, ein Bild, das der überragenden Bedeutung von HNF1α für einen physiologischen Glukose- und Fettsäurestoffwechsel in Hepatozyten geschuldet ist ([16]; Abb. 3).
Abb. 3
HNF1α-inaktiviertes hepatozelluläres Adenom (H-HCA). Der abgebildete Ausschnitt aus einer Biopsie kann leicht mit steatotisch verändertem Lebergewebe verwechselt werden. Diagnostisch ist die zentral im Bild verlaufende ungepaarte Arterie. Der hohe Fettgehalt ist für H-HCA charakteristisch.
Die Abschwächung der Fettsäurebindeproteinexpression im Tumor ist wichtiges immunhistochemisches Merkzeichen der H-HCA
×
Die allermeisten H-HCA entstehen spontan. Eine besondere Prädisposition besteht in der Patientengruppe mit Altersdiabetes des juvenilen Typs 3 (MODY3
; [17]). Interessanter Weise zeigen alle Männer mit H-HCA einen MODY3 als prädisponierende Erkrankung [2].
Bei Frauen mit erblicher Fehlfunktion des steroidmetabolisierenden Cytochrom P4501B1
sind H-HCA eng mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva verknüpft [18]. Insgesamt scheint die genotoxische Aktivität von Östrogenmetaboliten bei der Entwicklung der H-HCA auch bei Frauen ohne Stoffwechselstörungen eine herausragende Rolle zu spielen [17]. H-HCA treten niemals in Verbindung mit einer Glykogenose (GSD) auf; des Weiteren ist ein H-HCA bei CTNNB1-Mutationen wie auch bei einem inflammatorischen Phänotyp ausgeschlossen [16]. Eine maligne Entartung von H-HCA tritt ausgesprochen selten auf und erlaubt bei kleinen Tumoren eine klinische Beobachtung [16].
Die genotoxische Aktivität von Östrogenmetaboliten scheint bei Frauen eine herausragende Rolle bei der Entwicklung der H-HCA zu spielen
Inflammatorische hepatozelluläre Adenome
Einen entzündlich überlagerten Phänotyp zeigen 45 % der HCA; sie werden unter der heterogenen Gruppe der IHCA zusammengefasst [19]. Unter den IHCA sind 60 % durch somatische Gain-of-function-Mutationen im Interleukin-6-signal-transducer (IL6ST)-Genlocus gekennzeichnet, der für das onkogene gp130-Protein
codiert, für seltenere Mutationen siehe Tab. 2; [10, 20, 21].
Unter den IHCA sind 60 % durch somatische Gain-of-function-Mutationen im Interleukin-6-signal-transducer (IL6ST)-Genlocus gekennzeichnet
Alle tabellarisch aufgeführten genomischen Veränderungen aktivieren den JAK-STAT-Signalweg
. Folge ist der markante Phänotyp des IHCA mit entzündlichen Infiltraten, dysplastischen Arterien und sinusoidaler Dilatation, die bereits in der Übersicht das morphologische Bild prägen kann und auf die ein erhöhtes Rupturrisiko zurückzuführen ist ([22]; Abb. 4a). Die ungepaarten Arterien können von einem relativ breiten Fasersaum begleitet werden, die den Eindruck portalfeldartiger Septen erwecken können. Eine neoduktuläre Reaktion periseptaler Tumorzellen wird oft erst in der Keratin-7-Immunhistochemie deutlich.
Abb. 4
Inflammatorisches hepatozelluläres Adenom (IHCA). Der Phänotyp eines IHCA mit ungepaarten Arterien, stummelförmiger Neoduktulusreaktion und entzündlichen Infiltraten ist im oberen Bildausschnitt dargestellt (a). Die CRP-Reaktion (b) bestätigt die Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs in einem Areal mit ausgeprägter Sinusdilatation. Intrasinusoidale Megakaryozyten, wie im oberen Bildausschnitt, werden häufig beobachtet. CRP C-reaktives Protein
Eine neoduktuläre Reaktion periseptaler Tumorzellen wird oft erst in der Keratin-7-Immunhistochemie deutlich
×
Die Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs als molekulare Grundlage der IHCA findet ihr immunhistochemisches Korrelat in einer homogenen, „nicht mosaikartigen“ Überexpression von C-reaktivem Protein (CRP) oder Serumamyloid A (SAA) in den Tumorzellen im Vergleich zum Normalgewebe ([7]; Abb. 4b). Nach Beobachtungen der Autoren zu den immunhistochemischen Färbeergebnissen von IHCA mit IL6ST-Genmutationen ist die Intensität der CRP-Färbung weniger relevant als die gleichförmige CRP-Expression im Tumor. Insbesondere bei kleinen Biopsien ohne umliegendes Lebergewebe kann dies von diagnostischer Bedeutung sein. Histomorphologisch können sich gewisse Ähnlichkeiten zwischen dem IHCA und der jungen FNH mit noch unreifer zentraler Narbe ergeben. In schwierigen Fällen hilft ein rationeller Einsatz der CRP- und GS- Immunhistochemie: FNH: GS landkartenartig, CRP negativ oder fleckig; IHCA: GS entweder negativ oder diffus positiv (Tab. 2, siehe unten), CRP homogen überexprimiert.
Bei IHCA mit IL6ST-Genmutationen ist die Intensität der CRP-Färbung weniger relevant als die gleichförmige CRP-Expression im Tumor
β-Catenin-aktivierte hepatozelluläre Adenome
Das β-Catenin-aktivierte (b)HCA nimmt eine Sonderstellung unter den HCA ein, denn es tritt häufiger als jeder andere Subtyp des HCA bei Männern auf [16]. Es ist durch somatische Mutationen im β-Catenin-codierenden CTNNB1-Gen
charakterisiert und zeichnet sich durch eine besonders hohe Rate an maligner Progression aus [23, 24, 25]. Das in der Folge meist trunkierte β-Catenin kann nicht phosphoryliert werden und entgeht der anschließenden Ubiquitinierung [26]. β-Catenin wird im Zytosol angereichert, transloziert in den Kern und wirkt dort als Kotranskriptionsfaktor, indem es den Wnt/β-Catenin-Signalweg aktiviert [27].
Das bHCA zeichnet sich durch eine besonders hohe Rate an maligner Progression aus
Mutationen in Exon 3 von CTNNB1 sind die klassischen Hotspotmutationen
in HCA und HCC [27]. Jüngste Daten zeigen, dass Substitutionen in Exon 7 und 8 ebenfalls mit Wnt/β-Catenin-Aktivierung einhergehen, wenngleich in geringerer Intensität [21]. Die Relevanz von CTNNB1-Exon-7/8-Mutationen ist unklar: Selten zeigen HCC eine CTNNB1-Exon-7/8-Mutation [28]; funktionelle In-vitro-Daten legen aber nahe, dass CTNNB1-Exon-7/8-Mutationen für die maligne Entartung von Lebertumoren von untergeordneter Bedeutung sind [21]. Der CTNNB1-Mutationsstatus spiegelt sich in der Intensität des immunhistochemischen Färbeergebnisses mit dem GS-Antikörper wider: CTNNB1-Exon-3-Mutationen führen zu einer intensiven und diffusen tumoralen GS-Färbung, während CTNNB1-Exon-7/8-Mutationen nur schwache und lückenhafte Färbeergebisse zeigen [21, 29]. In der gegenwärtigen Praxis wird eine intensive und diffuse Expression von GS wahlweise in Verbindung mit einer nukleären/zytoplasmatischen β-Catenin-Färbung genutzt [30], um bHCA mit hohem Risiko einer malignen Transformation zu identifizieren (Abb. 5). Nur bei diffuser Expression ist die GS als Surrogatmarker
für eine CTNNB1-Mutation anzusehen, da eine heterogen ausgebildete GS-Überexpression auch durch pathologische Leberperfusion oder durch Veränderungen des Gallestoffwechsels induziert sein kann [29]. In Zweifelsfällen sollte auch an der Biopsie ein molekularer Ansatz gewählt werden, um CTNNB1-Mutationen nachzuweisen. Bei aktivierender β-Catenin-Mutation wird grundsätzlich eine chirurgische Resektion empfohlen.
Abb. 5
β-Catenin-aktivierte hepatozelluläre Tumoren. Das durchgängige Retikulinfasergerüst unterstreicht die erhaltene Bälkchenarchitektur eines ß-Catenin-aktivierten hepatozellulären Adenoms (bHCA; a). In der Glutaminsynthetasereaktion (b) kommt es im bHCA zu einer durchgängigen diffusen Positivität im Knotengewebe, das sich deutlich vom normalen Muster und dem für die fokale noduläre Hyperplasie typischen Muster (Abb. 2) unterscheidet. Die unteren Bildausschnitte (c) und (d) zeigen Befunde, die über die Diagnose eines bHCA hinausgehen („hepatozellulärer Tumor mit unklarem malignem Potenzial (HUMP)“?; hepatozelluläres Karzinom?)
Der CTNNB1-Mutationsstatus spiegelt sich in der Intensität des immunhistochemischen Färbeergebnisses mit dem GS-Antikörper wider
Bei aktivierender β-Catenin-Mutation wird grundsätzlich eine chirurgische Resektion empfohlen
×
Histologisch bestehen die Tumoren aus Neohepatozyten
variabler Größe, regelrecht von versilberbaren Fasern umsponnenen Leberzelltrabekeln, weisen gelegentlich eine braune Pigmentierung und regelhaft keine Verfettung auf [31]. Geringradige zelluläre Atypien
, manchmal in Form einer kleinzelligen Veränderung, manchmal einhergehend mit großen Zellleibern und Kernhyperchromasie, sind in umschriebenen Arealen möglich, solange das Ausmaß 5 % des Tumormaterials nicht überschreitet [13]. Das Operationspräparat sollte rigoros hinsichtlich des Ausmaßes struktureller und zellulärer Atypien, stromaler Invasionsherde oder anderer Kennzeichen der malignen Transformation untersucht werden, bevor die Diagnose eines bHCA gestellt wird (Tab. 3). Dabei ist zu beachten, dass die Prävalenz von Malignität bei betroffenen Männern im Vergleich zu Frauen um den Faktor 10 höher ist [2].
Tab. 3
Malignitätskriterien hepatozellulärer Tumoren nach [15, 32]
– Hohe Kern-Zytoplasma-Ratio auch bei nicht atypischen Kernen
– Grobtrabekuläres und pseudoglanduläres Wuchsmuster, Knoten-in-Knoten-Phänomen
– Retikulinfaserverlusta
– Gefäßinvasion
– Höhere Ki-67-Proliferationsindizesb
– CD34-positives mikrovaskuläres Gefäßbett (häufiger in HCC, aber auch möglich in HCA)
aHochdifferenzierte HCC können ohne Retikulinfaserverlust einhergehen, auch in nicht neoplastischer Leber kann es zu einem Retikulinfaserverlust kommen [33].
Abb. 5a zeigt die Stanzbiopsie eines Tumors mit intaktem Gitterfaserwerk. Der Surrogatmarker GS zeigt das für eine CTNNB1-Exon-3-Mutation charakteristische Bild (Abb. 5b). Da in der Biopsie oft nur ein winziger Ausschnitt des Tumorgewebes erfasst ist, kann hieran nur die Diagnose eines hochdifferenzierten hepatozellulären Tumors mit β-Catenin-Aktivierung gestellt werden. Rein bioptisch ist ein HCC auch bei negativen ergänzenden immunhistochemischen Färbungen nicht auszuschließen.
Rein bioptisch ist ein hepatozelluläres Karzinom auch bei negativen ergänzenden immunhistochemischen Färbungen nicht auszusschließen
Etwa die Hälfte aller bHCA zeigt neben einer Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs einen inflammatorischen Phänotyp und wird daher im doppelten Sinne als β-Catenin-aktiviertes inflammatorisches HCA klassifiziert (bIHCA; [21]). Im Gegensatz hierzu sind β-Catenin-aktivierende Mutationen in H-HCA nicht zu finden [16, 34].
Aktuell diskutieren Spezialisten weltweit über die Dignität hochdifferenzierter β-Catenin-aktivierter Lebertumoren mit kleinherdiger Atypie und Gitterfaserverlust (ausgelöst durch [30]). Bedossa et al. haben für genetisch atypische (β-Catenin-aktivierte) und umschrieben mikroskopisch atypische, hochdifferenzierte Neoplasien mit atypischer klinischer Manifestation den Terminus „gut differenziertes hepatozelluläres Neoplasma mit unbestimmtem malignen Potenzial (HUMP)“ vorgeschlagen [13], jedoch scheint die sprachliche Neuschöpfung nicht vollständig akzeptiert zu sein [32].
Die Dignität hochdifferenzierter β-Catenin-aktivierter Lebertumoren mit kleinherdiger Atypie und Gitterfaserverlust wird diskutiert
Abb. 5c und d zeigen Veränderungen, die (wenn ausgedehnt nachweisbar) über das beim HCA beobachtete Maß hinausgehen. Allerdings kann sich die Bewertung der Dignität eines Tumors bei nur geringer Ausprägung innerhalb der Läsion sehr schwierig gestalten oder unmöglich sein.
In Fällen diagnostischer Unklarheit könnte wiederum eine molekulare Analyse hilfreich sein: Jüngste Daten legen nahe, dass CTNNB1-Mutationen ohne begleitende Atypie sehr frühe Ereignisse in der malignen Transformation von Lebertumoren sind. Erst eine zusätzliche Mutation im Telomerase-reverse-transkriptase (TERT)-Promotor
wird von Balabaud et al. als Ausdruck einer molekularen Malignisierung angesehen [32].
Hochdifferenzierte hepatozelluläre Karzinome
Von den HCC entwickeln sich 14 % im nichtzirrhotischen Lebergewebe [12]. Betroffene Patienten zeigen dasselbe Alterspektrum wie Patienten mit Zirrhose bei ausgeglichenerem Geschlechterverhältnis (Ratio Mann/Frau: 2,7:1; [1]). Die syndromalen Prädispositionsfaktoren
decken sich weitgehend mit denen der HCA (Tab. 2), zusätzlich sind die Hämochromatose, der α1-Antitrypsinmangel und die virale Hepatitis B/C, insbesondere die hochreplikative Hepatitis B ohne Zirrhose, zu nennen [5, 14, 35, 36]. Distinkt noduläre HCC sind gegenüber der Umgebung abgekapselt, frei von Portalfeldern und besitzen ein durchgehend CD34-positives kapillarisiertes Gefäßbett. Frühe HCC sind sehr hoch differenzierte Tumoren in frühem Progressionsstadium. Sie besitzen eine vage noduläre Kontur ohne Kapsel, können wenige Portalfelder enthalten wie auch ein partiell CD34-negatives sinusoidales Gefäßbett. Iniltratives Wachstum in intratumorales Stroma ist ein in der Biopsie verwertbares Malignitätskriterium.
Iniltratives Wachstum in intratumorales Stroma ist ein in der Biopsie verwertbares Malignitätskriterium
Zu beachten ist, dass sich die immunhistochemischen Marker und die molekularen Analysen, die bei der Subtypisierung der IHCA und H-HCA genutzt werden, in keiner Weise für die Differenzialdiagnose zwischen einem benignen und einem malignen Leberzelltumor eignen: (CRP exprimierende HCC sind häufig, ein Verlust des FABP wird in 11 % der HCC beobachtet [37, 38]). Die Diagnose eines HCC setzt die histomorphologisch basierten Malignitätskriterien (Tab. 3) voraus, ggf. ergänzt durch im Folgenden aufgeführte immunhistochemische Marker. Angesichts der im HCC häufig anzutreffenden CTNNB1-Mutationen verdient die GS-Färbung eine besondere Erwähnung. Der kombinierte immunhistochemische Nachweis des onkofetalen Proteoglykans Glypican-3
(GPC3) und des Hitzeschockproteins 70 (HSP70) im Tumorgewebe (Abb. 5d) gibt bei der Diagnose eines HCC zusätzliche immunhistochemisch gestützte Sicherheit: Im nichtzirrhotischen Lebergewebe erzielt der immunhistochemische Einsatz von GPC3- und HSP70-Antikörpern eine Sensitivität von 43 % respektive 46 % und eine Spezifität von jeweils 100 % für die Sicherung eines HCC. Im Gegensatz hierzu sind HCA in der Regel gänzlich negativ für GPC3 und HSP70 [39].
Fazit für die Praxis
Alter, Geschlecht und Beschaffenheit des Restlebergewebes (Matrixdiagnose) liefern erste diagnostische Hinweise zur Dignität eines hepatozellulären Tumors. Die für HCC in Zirrhosen bekannten Risikofaktoren gelten auch für das HCC im nichtzirrhotischen Lebergewebe. Die sehr seltenen HCA betreffen insbesondere Frauen jüngeren bis mittleren Lebensalters.
Die histomorphologische Diagnose eines HCC basiert auf rein morphologischen Malignitätskriterien, ggf. ergänzt durch zusätzliche immunhistochemische Färbungen (GPC3, HSP70).
Die Subklassifikation von HCA stützt sich derzeit auf 3 immunhistochemische Färbungen: FABP, GS und CRP oder SAA.
HCA-Subtypen unterscheiden sich in ihrem Entartungsrisiko, wobei insbesondere die Unterscheidung zwischen bHCA und HCC diagnostische Schwierigkeiten bereiten kann.
Es wird empfohlen, jedes HCA mit GS zu färben, um Tumoren mit hohem Entartungsrisiko zu identifizieren, dies sind bHCA und bIHCA.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
H.-P. Fischer und D. Goltz geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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